本發(fā)明涉及生物、藥學、材料制備領(lǐng)域，尤其是藥物載體領(lǐng)域，具體為一種共軸微流體裝置及利用該裝置制備核殼型微球的方法。

背景技術(shù)：

傳統(tǒng)的給藥方式和藥物制劑，當藥物被服用后，血液里的藥物濃度迅速增加，并且很有可能會超過有效的血藥濃度，對正常器官產(chǎn)生一定的副作用，而且由于大部分藥物在體內(nèi)的半衰期都較短，經(jīng)過一段時間后，血藥濃度迅速下降，低于最小血藥濃度，這樣血液中的藥物濃度忽高忽低，不夠穩(wěn)定，影響了藥物的療效，因此，藥物緩釋的課題成為一個藥劑研究開發(fā)的熱點。

緩釋特性是藥物緩釋載體最重要的性質(zhì)。藥物緩釋載體的微觀結(jié)構(gòu)對緩釋特性有決定性的影響。核殼結(jié)構(gòu)的微球可以靈活地控制緩釋速率，實現(xiàn)多種藥物的復合搭載，因而有極大的優(yōu)勢。然而，如何獲得結(jié)構(gòu)均一，且核位于殼的中心的微球卻是個難題。

中國專利文獻cn104224753a，發(fā)明名稱為“一種包埋小分子親水性藥物緩釋微囊及其制備方法”，公開了利用“內(nèi)水相/油相、/外水相”預復乳液內(nèi)加入增粘劑以提高內(nèi)水相溶液的黏度，但是在該發(fā)明中，“內(nèi)水相/油相、/外水相”并不穩(wěn)定，增粘劑附著于藥物內(nèi)部，難以得到均一的核殼結(jié)構(gòu)。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

為解決以上問題，本發(fā)明設計了一種制備核殼型微球的方法，能夠制備出結(jié)構(gòu)均一，且核位于殼中心的微球，本發(fā)明是采用如下方案實現(xiàn)的：

一種制備核殼型微球的方法，方法包括，制備外相、內(nèi)相和連續(xù)相，將油溶性聚合物溶解于內(nèi)相，水溶性聚合物溶解于外相，光交聯(lián)劑溶解于外相，內(nèi)相與外相同向以不同速度流動匯合，連續(xù)相分別與內(nèi)相、外相反向匯合，并利用紫外光對匯合形成的乳液照射乳液中形成核殼型微球。

優(yōu)選地，油溶性聚合物在內(nèi)相的質(zhì)量體積分數(shù)為0.1-10％w/v。

優(yōu)選地，水溶性聚合物在外相的質(zhì)量體積分數(shù)為1-10％w/v。

一種制備核殼型微球的共軸微流體裝置，包括第一管、第二管、第三管，所述第一管包覆于第二管、第三管的外側(cè)，所述第一管的內(nèi)徑大于所述第二管的內(nèi)徑，所述第一管的內(nèi)徑大于所述第三管的內(nèi)徑，所述第二管的輸出端與伸入到所述第三管的輸入端，所述第二管的輸出端外徑小于所述第三管的輸入端內(nèi)徑。

優(yōu)選地，所述第二管的輸出端內(nèi)徑小于所述第二管的輸入端內(nèi)徑。

優(yōu)選地，所述第二管的輸出端的內(nèi)徑為0.2～1.2mm,所述第二管的輸出端內(nèi)徑為1～5mm。

優(yōu)選地，所述第三管的輸入端內(nèi)徑小于所述第三管的輸出端內(nèi)徑。

優(yōu)選地，所述第三管的輸入端內(nèi)徑為0.3～2.0mm,所述第三管的輸出端內(nèi)徑為2～10mm。

一種以上任一所述的共軸微流體裝置核殼型微球的方法，包括如下步驟，

步驟一，分別制備油相、水相和連續(xù)相，將油溶性聚合物溶解于低沸點油性溶劑成為油相，將水溶性聚合物和光交聯(lián)制劑和親水性表面活性劑溶解于水制備成水相，表面活性劑溶解于高沸點油性溶劑為連續(xù)相；親水性藥物可溶解在水相中，親油性藥物可溶解在油相中。

步驟二，向所述第二管的輸入端以穩(wěn)定流速注入油相，所述第一管與第二管的輸入端相同向的一端以穩(wěn)定流速注入水相，向第一管的另一端以穩(wěn)定流速注入連續(xù)相，調(diào)節(jié)流速，使得油相、水相、連續(xù)相同時在第三管的輸入端匯合，形成核殼型乳液滴；

步驟三，利用紫外光照射核殼型乳液滴，乳液滴的殼由于光交聯(lián)而固 化。再待核中的溶劑完全揮發(fā)，乳液滴成為核殼型微球，收集微球，清洗，干燥。

本發(fā)明結(jié)合微流體復乳法和快速光交聯(lián)法，制備出的核殼型微球大小均勻粒度可控，并且核位于殼的中心，能夠應用于藥物穩(wěn)定的緩釋。

本發(fā)明中，通過連續(xù)相對水相和油相的剪切作用，將含有水溶性聚合物的水溶液和含有油溶性聚合物的油溶液剪切成核殼型乳液滴，然后通過紫外光對光交聯(lián)劑的作用，將核殼型乳液滴表層的水溶性聚合物光交聯(lián)固化形成微球，然后將核中的溶劑完全揮發(fā)，形成可緩釋的核殼型微球。

附圖說明

圖1采用共軸微流體芯片制備的核殼型微球

圖2傳統(tǒng)方法制備的核殼型微球

圖3慢速交聯(lián)導致核偏離殼的中心

圖4微流體復乳結(jié)合快速光交聯(lián)

具體實施方式

為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，以下結(jié)合附圖及實施例，對本發(fā)明進行進一步詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實施例1、共軸微流體芯片

共軸微流體芯片由外管、注入管，接收管組成。外管的內(nèi)徑分別大于注入管和接收管的外徑，接收管的輸入端的內(nèi)徑大于注入管輸出端的外徑，注入管的輸出端伸入到接收管的輸入端。在使用時，利用微流泵向注入管注入油相，向外管注入水相，其中水相和油相的流動方向相同，同時在注入管的另一端注入連續(xù)相，即連續(xù)相的流動方向與水相和油相的流動方向相對。調(diào)節(jié)微流泵，分別調(diào)節(jié)油相、水相、連續(xù)相的流速，使得，連續(xù)相與水相在接收管的輸入端處匯合并穩(wěn)定流入接收管，同時，油相由注入管流入到接收管，由于水相和油相相互剪切的作用，將油相分散成大小均勻的油滴，再加上連 續(xù)相中表面活性劑的作用，油相在水相中能均勻穩(wěn)定的分布。

在具體實施過程中，控制油相和水相的流速時，其中油相中油溶性聚合物的質(zhì)量體積分數(shù)為0.1-10％w/v，水相中水溶性聚合物的質(zhì)量體積分數(shù)在1-10％w/v的時候，微流泵中油相和水相的速度均能均勻可控。

實施例2、制備復乳以及核殼型微球

本實施例所用共軸微流體芯片中，外管內(nèi)徑為15mm，注入管內(nèi)徑為5mm,注入管的輸出端內(nèi)徑為1.2mm,接收管內(nèi)徑10mm,接收管的輸入端的內(nèi)徑為2.0mm。

本實施例所采用的油性溶劑為三氯甲烷和硅油，光交聯(lián)劑為可光交聯(lián)殼聚糖衍生物。

本實施例中，將油溶性聚合物pla溶解于三氯甲形成的溶液作為油相，將可光交聯(lián)殼聚糖衍生物、親水性表面活性劑溶解于水中，形成的溶液作為水相，將親油性表面活性劑溶解于硅油當作連續(xù)相。

實驗時，向注入管的輸入端以注入油相而與注入管輸入端的同向的外管的一端以注入水相，并且油相和水相的流向相同，而外管與注入水相相對的一端，注入親油性表面活性劑作為連續(xù)相；

分別調(diào)節(jié)油相、水相、連續(xù)相的流速，使得連續(xù)相與水相混合并通過接收的輸入端進入，與注入管的輸入接收管的油相混合，在油水不同流速的剪切作用下，形成均相乳液，該微乳中，

收集均相乳液，靜置，形成均勻微乳。

所制成的均勻微乳利用紫外光照射，微乳中的光交聯(lián)劑遇光固化，而光形成微球，收集微球，清洗，揮發(fā)，干燥，形成核殼型微球。

實施例3、

本實施例所用共軸微流體芯片中，外管內(nèi)徑為3mm，注入管內(nèi)徑為1mm,注入管的輸出端內(nèi)徑為0.2mm,接收管內(nèi)徑2mm,接收管的輸入端的內(nèi)徑為 0.3mm。

本實施例中，將油溶性聚合物plga溶解于二氯甲形成的溶液作為油相，將可光交聯(lián)海藻酸鈉衍生物、親水性表面活性劑溶解于水中，形成的溶液作為水相，將親油性表面活性劑溶解于正己烷當作連續(xù)相。

實驗時，向注入管的輸入端以注入油相，而與注入管輸入端的同向的外管的一端以注入水相，并且油相和水相的流向相同，而外管與注入水相相對的一端，注入親油性表面活性劑作為連續(xù)相；

分別調(diào)節(jié)油相、水相、連續(xù)相的流速，使得連續(xù)相與水相混合并通過接收的輸入端進入，與注入管的輸入接收管的油相混合，在油水不同流速的剪切作用下，形成均相乳液，該微乳中，

收集均相乳液，靜置，形成均勻微乳。

所制成的均勻微乳利用紫外光照射，乳液滴殼層中的plga聚合物和光交聯(lián)劑海藻酸鈉衍生物遇光交聯(lián)固化，海藻酸鈉衍生物將plga包覆起來，再將核中的溶劑完全揮發(fā)，得到核殼型微球，然后收集微球，清洗，干燥。

如圖3，如紫外光照射速度慢，光交聯(lián)劑交聯(lián)時，核偏離殼的中心，如圖4，紫外線照射速度快可使核殼同心。在實際應用中，可根據(jù)相關(guān)要求選擇紫外光照射速度快慢。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實施方式，但本發(fā)明的保護范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，可輕易想到的變化或替換，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。因此，本發(fā)明的保護范圍應該以權(quán)利要求的保護范圍為準。