專利名稱：一種貝諾酯的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物有機化學領(lǐng)域，涉及一種臨床通用藥品貝諾酯的制備方法，尤其涉及一種以甲苯或四氫呋喃為溶劑，以二(三氯甲基)碳酸酯為氯化試劑，N，N-二甲基甲酰胺和聚乙二醇-6000作催化劑，制備貝諾酯的方法。

背景技術(shù)：
貝諾酯，又名撲炎痛、苯樂萊、解熱安，是非甾體類解熱鎮(zhèn)痛藥，環(huán)氧酶抑制劑，臨床上主要用于治療風濕及類風濕性關(guān)節(jié)炎骨關(guān)節(jié)炎、神經(jīng)痛、頭痛、感冒引起的中度鈍痛等，使用安全方便，特別適用于兒童及老年患者服用。
目前，貝諾酯的制備是利用阿司匹林(乙酰水楊酸)和撲熱息痛(對乙酰氨基苯酚)經(jīng)化學法拼合制備而成，產(chǎn)率比較低，在70％左右。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種工藝簡單、成本低、產(chǎn)率高、環(huán)境污染少的制備貝諾酯的方法。
本發(fā)明貝諾酯的制備方法，先以甲苯或四氫呋喃作溶劑，以N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，使乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制得乙酰水楊酰氯，然后再由乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基苯酚鈉在相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇-6000作用下，于常溫下反應(yīng)制得貝諾酯。
其具體制備工藝如下 (1)先將乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯以1.0∶1.0～1.0∶2.5的摩爾比溶于甲苯或四氫呋喃中，加入二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量0.67％～5.35％的N，N-二甲基甲酰胺，在30℃～80℃反應(yīng)0.5h～2.5h，蒸出溶劑，得乙酰水楊酰氯粗品，待用。
(2)將乙酰水楊酸摩爾量0.8～1.0倍的對乙酰氨基苯酚與氫氧化鈉以1.0∶1.2～1.0∶1.6的摩爾比溶于水中，于0℃～5℃反應(yīng)5～10分鐘，得對乙酰氨基苯酚鈉溶液。
(3)向上述對乙酰氨基苯酚鈉溶液中加入乙酰水楊酸質(zhì)量10％～40％的聚乙二醇-6000，再加入(1)中制備得到的乙酰水楊酰氯粗品，在滴加的后期及以后反應(yīng)過程中，不斷調(diào)PH值，使它保持在9。在常溫下反應(yīng)0.5h～2.5h，抽濾出固體，水洗，烘干得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得貝諾酯的白色晶體。
其合成路線如下
下面通過具體實驗對本發(fā)明的反應(yīng)溫度、時間、催化劑加入量、反應(yīng)原料的投入量等因素對貝諾酯產(chǎn)率的影響做進一步的說明。
1、第一步反應(yīng)溫度T1對貝諾酯產(chǎn)率的影響 實驗1將乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯以等摩爾比溶于甲苯中，加入二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量2.67％的N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，然后在30℃～80℃反應(yīng)1h，蒸出甲苯，得乙酰水楊酰氯粗品。
取與乙酰水楊酸等摩爾量的對乙酰氨基苯酚于燒瓶中，加入含氫氧化鈉摩爾量是對乙酰氨基苯酚摩爾量1.4倍的4.5mol/L的氫氧化鈉溶液，生成對乙酰氨基苯酚鈉。再取乙酰水楊酸質(zhì)量30％的聚乙二醇-6000，配成20％水溶液之后，滴加到對乙酰氨基苯酚鈉溶液里面，最后將乙酰水楊酰氯粗品滴加到對乙酰氨基苯酚鈉溶液里面。在滴加的后期及以后反應(yīng)過程中，不斷調(diào)PH值，使它保持在9，在常溫下反應(yīng)1h。反應(yīng)完后，抽濾出固體，水洗，烘干得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得貝諾酯的白色晶體。
在其它條件相同的情況下，改變第一步反應(yīng)溫度T1，結(jié)果見表1。
表1第一段反應(yīng)溫度T1對產(chǎn)率的影響 由表1可知，在其它條件相同的情況下，第一段反應(yīng)溫度T1是60℃時產(chǎn)率最高。溫度較高時副反應(yīng)增加；溫度較低時反應(yīng)速度較慢，反應(yīng)不完全。
2、第一步反應(yīng)時間t1對貝諾酯產(chǎn)率的影響 實驗2當?shù)谝徊椒磻?yīng)溫度T1為60℃，改變第一步反應(yīng)時間t1，其它條件與實驗1相同，結(jié)果見表2。
表2第一段反應(yīng)時間t1對產(chǎn)率的影響 由表2可知，在其它條件相同的情況下，第一步反應(yīng)時間t1為1.75h時產(chǎn)率達到最大值76.82％。
3、二(三氯甲基)碳酸酯與乙酰水楊酸摩爾比n1∶n2對產(chǎn)率的影響 實驗3當?shù)谝欢畏磻?yīng)時間t1為1.75h，改變二(三氯甲基)碳酸酯與乙酰水楊酸的摩爾比(n1∶n2)，其它條件與實驗2相同，結(jié)果見表3。
表3二(三氯甲基)碳酸酯與乙酰水楊酸的摩爾比n1∶n2對產(chǎn)率的影響 由表3可知，在其它條件相同的情況下，當二(三氯甲基)碳酸酯和乙酰水楊酸的摩爾比n1∶n2是1.5時產(chǎn)率最高。
4、第一步反應(yīng)催化劑N，N-二甲基甲酰胺用量對貝諾酯產(chǎn)率的影響 實驗4當二(三氯甲基)碳酸酯和乙酰水楊酸的摩爾比是1.5，改變第一步反應(yīng)催化劑N，N-二甲基甲酰胺的用量(以占二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量的百分數(shù)計算)，其它條件與實驗3相同，結(jié)果見表4。
表4催化劑N，N-二甲基甲酰胺的用量對產(chǎn)率的影響 由表4可知，在其它條件相同的情況下，當N，N-二甲基甲酰胺的用量是二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量的1.34％時產(chǎn)率最高。當用量較小時，二(三氯甲基)碳酸酯分解速度慢，反應(yīng)不充分；當用量較大時，二(三氯甲基)碳酸酯分解速度太快，損耗較大，產(chǎn)率較低。
5、第一步反應(yīng)所選溶劑對貝諾酯產(chǎn)率的影響 實驗5當N，N-二甲基甲酰胺的用量是二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量的1.34％，改變第一步反應(yīng)的溶劑，其它條件與實驗4相同，結(jié)果見表5。
表5第一步反應(yīng)溶劑對產(chǎn)率的影響 由表5可知，在其它條件相同的情況下，第一步反應(yīng)中所選的溶劑是四氫呋喃和甲苯時產(chǎn)率都較高，四氫呋喃作溶劑時是75.04％，甲苯作溶劑時是74.25％，略低于四氫呋喃，但從性價比考慮，選甲苯作溶劑。
6、對乙酰氨基苯酚的加入量對貝諾酯產(chǎn)率的影響 實驗6改變對乙酰氨基苯酚和乙酰水楊酸的摩爾比n3∶n2，其它條件與實驗5相同，結(jié)果見表6。
表6對乙酰氨基苯酚和乙酰水楊酸的摩爾比n3∶n2對產(chǎn)率的影響 由表6可知，在其它條件相同的情況下，當加入對乙酰氨基苯酚摩爾量是乙酰水楊酸摩爾量的0.86倍時產(chǎn)率最高，達到89.84％。
7、第二步反應(yīng)催化劑聚乙二醇-6000用量對貝諾酯產(chǎn)率的影響 實驗7當加入對乙酰氨基苯酚摩爾量是乙酰水楊酸摩爾量的0.86倍，改變第二步反應(yīng)中催化劑聚乙二醇-6000用量(按占乙酰水楊酸質(zhì)量的百分數(shù)計算)，其它條件與實驗6相同，結(jié)果見表7。
表7催化劑聚乙二醇-6000用量對產(chǎn)率的影響 由表7可知，在其它條件相同的情況下，當加入相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇-6000質(zhì)量是乙酰水楊酸質(zhì)量的20％時產(chǎn)率最高。相轉(zhuǎn)移催化劑用量少時，酰氯水解較多，導(dǎo)致產(chǎn)率下降；用量較大時，產(chǎn)品貝諾酯溶解在催化劑里面，導(dǎo)致產(chǎn)率下降。
8、第二步反應(yīng)時間t2對貝諾酯產(chǎn)率的影響 實驗8當加入乙酰水楊酸質(zhì)量20％的聚乙二醇-6000作相轉(zhuǎn)移催化劑，改變第二步反應(yīng)時間t2，其它條件與實驗7相同，結(jié)果見表8。
表8反應(yīng)時間t2對產(chǎn)率的影響 由表8可知，在其它條件相同的情況下，第二步反應(yīng)時間t2在1.5h時產(chǎn)率達到最大值92.58％。第二段反應(yīng)時間較長時副反應(yīng)增加，第二段反應(yīng)時間較短時反應(yīng)不完全。
9、優(yōu)化條件下的重復(fù)試驗 根據(jù)單因素分析結(jié)果進一步進行的優(yōu)化試驗結(jié)果表明，在制備乙酰水楊酰氯的第一步反應(yīng)中，溫度T1為60℃，反應(yīng)時間t1為1.75h，二(三氯甲基)碳酸酯與乙酰水楊酸的摩爾比n1∶n2為1.5∶1.0，催化劑N，N-二甲基甲酰胺用量是二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量的1.34％，甲苯或四氫呋喃作溶劑；在第二步反應(yīng)中，按對乙酰氨基苯酚和乙酰水楊酸的摩爾比n3∶n2為0.86∶1.0的比例取對乙酰氨基苯酚，按對乙酰氨基苯酚與氫氧化鈉摩爾比為0.71∶1.0的比例加入適量4.5mol/L的NaOH溶液，使對乙酰氨基苯酚變?yōu)閷σ阴０被椒逾c。取乙酰水楊酸質(zhì)量20％的聚乙二醇-6000，配成20％的水溶液之后，滴加到對乙酰氨基苯酚鈉溶液里面作相轉(zhuǎn)移催化劑。最后將第一步反應(yīng)制得的粗乙酰水楊酰氯在保溫條件下緩慢滴加到對乙酰氨基苯酚鈉溶液里面，劇烈攪拌成為乳化液。在滴加的后期及以后反應(yīng)過程中，不斷調(diào)PH值，使它保持在9，常溫反應(yīng)1.5h。在這些條件下，實驗有很好的重復(fù)性，產(chǎn)品收率為91％左右，結(jié)果見表9。
表9優(yōu)化實驗 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點 1、本發(fā)明先由乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制得乙酰水楊酰氯，然后再由乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基苯酚鈉反應(yīng)制得貝諾酯，只需兩步反應(yīng)就能制得貝諾酯，工藝路線短，有效縮短了貝諾酯的制備周期，降低了合成成本。
2、本發(fā)明采用二(三氯甲基)碳酸酯作為酰氯化試劑制備乙酰水楊酰氯，選擇性強，反應(yīng)條件比較溫和，收率高，對環(huán)境污染小，副產(chǎn)物少，生成的HCl和CO2氣體可以回收利用，避免了廢氣廢液的排放，使用安全。
3、本發(fā)明在第二步反應(yīng)以聚乙二醇-6000水溶液作為催化劑，反應(yīng)條件溫和，操作簡便，后處理簡單，極大地提高了貝諾酯的產(chǎn)率。
4、本發(fā)明所使用的溶劑甲苯或四氫呋喃和水經(jīng)簡單蒸餾和冷凝后可以完全回收，重復(fù)使用。

具體實施例方式 在50ml茄型瓶中，將1.0g乙酰水楊酸和2.47g二(三氯甲基)碳酸酯溶于5ml甲苯或四氫呋喃中，加入0.039g的N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，常溫攪拌反應(yīng)10min后，在60℃，常壓、恒溫回流反應(yīng)1.75h，反應(yīng)完之后在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸出溶劑。
取對乙酰氨基苯酚0.72g于100ml燒瓶中，加入水5ml，將燒瓶置冰水浴中。往100ml燒瓶里滴加4.5mol/L的NaOH溶液1.5ml，使對乙酰氨基苯酚全部溶解，變?yōu)閷σ阴０被椒逾c。再取0.2g的聚乙二醇-6000，配成20％的水溶液之后，滴加到對乙酰氨基苯酚鈉溶液里面作相轉(zhuǎn)移催化劑。將前面制得的粗乙酰水楊酰氯在保溫條件下，緩慢地滴加到對乙酰氨基苯酚鈉溶液里面，劇烈攪拌。在滴加的后期及以后的反應(yīng)過程中，不斷調(diào)PH值到9。滴加完之后撤去冰水浴，常溫反應(yīng)1.5h。反應(yīng)完之后抽濾出固體，水洗2～3次，干燥得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得貝諾酯的白色晶體，以對乙酰氨基苯酚計算的總產(chǎn)率為91.31％。
產(chǎn)品熔點為174℃-175℃(文獻值為175℃-176℃)。IR(KBr，cm-1)v3306.23，3208.14(NH)；1766.79，1739.90，1666.26(C＝O)。Anal.Calcd forC17H15NO5C 65.17，H 4.83，N 4.47；FoundC 65.11，H 4.88，N 4.40。
權(quán)利要求
1、一種貝諾酯的制備方法，其特征在于以甲苯或四氫呋喃作溶劑，以N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，先使乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制成乙酰水楊酰氯，然后再由乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基苯酚鈉在相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇-6000作用下，于常溫下反應(yīng)制得貝諾酯。
2、如權(quán)利要求1所述貝諾酯的制備方法，其特征在于包括以下工藝步驟
(1)先將乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯以1.0∶1.0～1.0∶2.5的摩爾比溶于甲苯或四氫呋喃中，加入二(三氯甲基)碳酸酯質(zhì)量0.67％～5.35％的N，N-二甲基甲酰胺，在30℃～80℃反應(yīng)0.5h～2.5h，蒸出溶劑，得乙酰水楊酰氯粗品，待用。
(2)將乙酰水楊酸摩爾量0.8～1.0倍的對乙酰氨基苯酚與氫氧化鈉以1.0∶1.2～1.0∶1.6的摩爾比溶于水中，于0℃～5℃反應(yīng)5～10分鐘，得對乙酰氨基苯酚鈉溶液。
(3)向上述對乙酰氨基苯酚鈉溶液中加入乙酰水楊酸質(zhì)量10％～40％的聚乙二醇-6000，再加入前面制備得到的乙酰水楊酸氯粗品，在常溫下反應(yīng)0.5h～2.5h，抽濾出固體，水洗，烘干得粗品，用95％乙醇重結(jié)晶得貝諾酯的白色晶體。
全文摘要
本發(fā)明提供一種工藝簡單、成本低、產(chǎn)率高、環(huán)境污染少的制備貝諾酯的方法。該方法以甲苯或四氫呋喃作溶劑，以N，N-二甲基甲酰胺作催化劑，先使乙酰水楊酸與二(三氯甲基)碳酸酯反應(yīng)制成乙酰水楊酰氯，然后再由乙酰水楊酰氯與對乙酰氨基苯酚鈉在相轉(zhuǎn)移催化劑聚乙二醇-6000作用下，于室溫下反應(yīng)制得貝諾酯。本發(fā)明以二(三氯甲基)碳酸酯作為氯化試劑，并采用相轉(zhuǎn)移催化法，工藝簡單，反應(yīng)條件溫和，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)率高，綠色環(huán)保。
文檔編號B01J31/06GK101560168SQ200910117289
公開日2009年10月21日 申請日期2009年5月22日 優(yōu)先權(quán)日2009年5月22日
發(fā)明者魏太保, 琳 熊, 李景鋒, 陳小春, 張有明 申請人:西北師范大學