專利名稱：一種恩替卡韋一水合物的工業(yè)化生產(chǎn)工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于有機合成藥物領(lǐng)域，特別涉及一種恩替卡韋一水合物的合成工藝。
技術(shù)背景 恩替卡韋一水合物為抗乙肝病毒藥物，由美國Bristol Myers Squibb公司研發(fā)，2005年首次在美國上市，臨床用于治療成年患者的病毒復(fù)制活躍，以及血清轉(zhuǎn)氨酶(ALT或AST)持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動性病變的慢性乙肝。本品為2’-脫氧鳥嘌呤碳環(huán)類似物，可通過抑制乙肝病毒DNA聚合酶而抑制病毒DNA復(fù)制過程中的啟動和延長步驟。
它的分子式C12H15N5O3·H2O其化學(xué)名稱為2一氨基一9一[(1S，3R，4S)4一羥基一3一羥甲基一2一亞甲基環(huán)戊基]一1，9一二氫一6H一嘌呤一6一酮一水合物.英文名稱 2-Amino-1，9-dihydro-9-[(1S，3R，4S)-4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohydrate別名Entecavir hydrate 結(jié)構(gòu)式如下
美國專利US5206244，US20040192912，US20050272932公開了該合物的臨床用途和制備方法，國際專利WO9809964和WO2004052310也公開了該化合物的制備方法。
合成該化合物一般以環(huán)戊二烯鈉為起始原料，一條路線是先用苯基二甲基氯硅烷在-78℃進行硅烷化保護，再進行?；?，脫氯，水解，拆分，環(huán)氧化，得環(huán)氧化物，再與2-氨基-6-芐氧基嘌呤進行縮合，然后進行烯化，最后經(jīng)堿性過氧化氫氧化，精制得產(chǎn)品。
其合成路線如下
國際專利WO9809964公布的路線是以環(huán)戊二烯鈉和氯甲基芐甲醚，(+)-a-蒎烯為起始原料，直接得到手性中間體，再經(jīng)環(huán)氧化，與6-芐氧基-2-氨基嘌呤縮合，與Dess-Martin試劑反應(yīng)，再與Nysted試劑進行亞甲基化，最后在三氯化硼作用下脫去保護基得產(chǎn)品。該方法的優(yōu)點直接合成手性中間體，不要拆分，收率高，其缺點是幾乎每步產(chǎn)品都要過柱分離，很難工業(yè)化生產(chǎn)。
另外，CN101050216A也公開了一種抗乙肝藥恩替卡韋的合成方法，該方法的第一步也是以甲基二苯基氯硅烷為保護劑，但需在-78℃下得到硅烷化保護物，第四步以環(huán)己基甲醇為酯化試劑合成了酯化物，其第六步是用環(huán)氧物與2-氨基-6-芐氧基嘌呤縮合得芐氧嘌呤縮合物，該方法創(chuàng)意新，但方法不夠簡便； CN101182322A公布了一種抗乙肝病毒藥恩替卡韋的制備方法，該方法是以WO9809964為基礎(chǔ)，制備了一種氧雜二環(huán)[3，1，0]己烷的衍生物，因采用了一種新的保護基而使產(chǎn)品制備更經(jīng)濟，產(chǎn)品質(zhì)量更好。
此外，CN1964972A，CN101235034A也公布了恩替卡韋的制備方法，大都是以上述兩個專利路線為基礎(chǔ)，并對原工藝作了一些改進。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明為了克服現(xiàn)有恩替卡韋——水合物工業(yè)化生產(chǎn)工藝中存在的在生產(chǎn)工藝中產(chǎn)品都要過程分離，不適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)，方法不夠簡單等存在的技術(shù)問題，本發(fā)明公開一種生產(chǎn)工藝簡單，不需在每個生產(chǎn)工藝產(chǎn)品都要過程分離的工業(yè)化生產(chǎn)工藝。
本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的 1、一種恩替卡韋——水合物的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征是，本發(fā)明所采用的合成路線是


在上述合成工藝中Ph為苯基，Ph2CH3SiCl為自己合成， CA為R，R-(-)-氯霉素堿，結(jié)構(gòu)式為
其中ent-1A的制備方法是在特別催化劑作用下，在氮氣保護下用甲基二苯基氯硅烷與環(huán)戊二烯鈉在-40℃反應(yīng)得到，反應(yīng)溶劑為THF，MTBE或正己烷，所用的催化劑為DMSO，DMF，DMAC；反應(yīng)式如下
其中Ph2CH3SiCl的制備方法是氯苯與鎂屑先制成格氏試劑，此格氏試劑再與甲基苯基二氯硅烷在THF或MTBE中等摩爾反應(yīng)，使用的催化劑為CuCl或CuCN，得到的混合液體經(jīng)精餾得到產(chǎn)品，反應(yīng)式如下
其中ent-4的制備方法是將ent-3用無水甲醇溶解，滴加濃硫酸，回流，加乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，蒸干得到，反應(yīng)式如下
其中，ent-6的制備方法是將ent-5，2-氨基-6-氯嘌呤，DMF一水氫氧化鋰投入反應(yīng)瓶中，氮氣保護下回流24小時，降溫后加乙酸乙酯，水洗，干燥，脫溶，正己烷重結(jié)晶得產(chǎn)品，反應(yīng)式如下
本發(fā)明的技術(shù)效果是 1、由于使用自己制備的甲基二苯基氯硅烷作硅烷化保護劑，因其原料價廉易得，因而使目的物的合成成本大大降低，適應(yīng)工業(yè)化生產(chǎn)； 2、發(fā)明了一套甲基二苯基氯硅烷的生產(chǎn)工藝簡單且生產(chǎn)成本較低的制備方法，這種方法不僅可以直接合成中間體，且收率高，而每步產(chǎn)品不需要過程分離，因此適應(yīng)于工業(yè)化生產(chǎn)。
3、因使用特別催化劑，使ent-1A更易制備，使反應(yīng)溫度由原工藝的-78℃提高到-40℃，使反應(yīng)條件更適應(yīng)工業(yè)大量制備，因而降低了生產(chǎn)成本； 4、ent-4使用無水甲醇作酯化劑，不僅產(chǎn)物易純化，而且成本也低廉； 5、用ent-5與2-氨基-6-氯嘌呤直接縮合，可得到氯代縮合物，簡化了工藝。
本產(chǎn)品質(zhì)量狀況是 外觀白色和類白色粉末 含量99.51％(HPLC) 熔點235℃-236℃ 比旋度+34°(c＝0.3water)
具體實施例方式 下面結(jié)合實施例對本發(fā)明技術(shù)方案做進一步的說明 實施例1、甲基二苯基氯硅烷的制備 于500ml四口瓶中加入預(yù)先用鈉干燥的THF 50ml，鎂屑16.7g(0.687mol)，氯苯5ml，加碘一粒引發(fā)，溫升至70℃，繼續(xù)滴加65ml氯苯的200ml THF溶液，保持微沸，加畢，回流反應(yīng)6小時，反應(yīng)畢，密封保存?zhèn)溆谩?br> 于另一1000ml四口瓶中加入THF 400ml，氰化亞銅3g，甲基苯基二氯硅烷133g(0.695mol)，升溫至50℃，在此溫度下滴加上述格氏液，加畢，保溫反應(yīng)3小時，加正己烷200ml，攪拌30分鐘，過濾，減壓濃縮濾液，收集128-133℃/670pa餾分約112g，收率約70％。
實施例2、ent-1A的制備 于500ml四口瓶中加入預(yù)先用鈉干燥的THF 100ml，20.5g(0.088mol)甲基二苯基氯硅烷，通氮氣，降溫至-40℃，將44ml(0.088mol)環(huán)戊二烯鈉溶液(2M inTHF)用60mlTHF充分溶解，并加催化劑1ml，攪拌均勻。
氮氣保護下滴加環(huán)戊二烯鈉溶液，約二小時加完，保溫2小時，停止制冷，讓反應(yīng)液逐漸升溫至0℃，小心加水80ml，攪拌30分鐘，分層，有機層用50ml×2水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥2小時，過濾，50℃下減壓濃縮至干得暗紅色油狀物ent-1A約22.5g 實施例3、ent-1B的制備 于500ml干燥的四口瓶中，加ent-1A 22.5g(0.0857mol)，正己烷200ml，氮氣保護下降溫至-10℃，滴加二氯乙酰氯25.3g(0.171mol)，加畢，攪拌30分鐘，滴加三乙胺17.3g(0.171mol)，90分鐘加完，反應(yīng)液緩慢升至室溫，室溫攪拌12小時，反應(yīng)畢，加水50ml，攪拌30分鐘，分層，有機層用飽和碳酸鈉溶液50ml洗一次，50ml×2水洗二次，無水硫酸鈉干燥2小時，過濾，50℃下濃縮至干，得深紅色油狀物ent-1B約32g 實施例4、ent-2的制備 在氮氣保護下于500ml干燥的四口瓶中，加ent-1B 32g(0.0857mol)，叔丁醇50g，去離子水150ml，開攪拌，滴加三乙胺48g，攪拌30分鐘，升溫回流4小時，降溫至10℃，分批加入碳酸鉀48g，攪拌30分鐘，加硼氫化鈉2.6g，攪拌反應(yīng)2小時，加鹽酸調(diào)反應(yīng)液PH＝2-3，加乙酸乙酯160ml，攪拌2小時，分層，有機層用無水硫酸鈉干燥2小時，過濾，減壓濃縮至干得褐色油狀物ent-2約25.6g。
實施例5、ent-3的制備 在氮氣保護下于250ml干燥的三口瓶中，加ent-2 24g(0.071mol)，絕對乙醇240ml，R，R-(-)-氯霉素堿12.7g(0.06mol)，攪拌，升溫至60℃，保溫攪拌5小時，降溫至20-25℃，加晶種1g，攪拌結(jié)晶5小時，過濾，濾餅用少量絕對乙醇洗兩次，50℃下烘10小時，得白色結(jié)晶性粉末ent-3約16.2g。
實施例6、ent-4的制備 在氮氣保護下于250ml干燥的三口瓶中，加ent-3 16g(0.029mol)，加甲醇50g，降溫至-5℃，在此溫度下滴加濃硫酸6g，攪拌30分鐘，升溫至室溫，室溫下攪拌反應(yīng)24小時，50℃下減壓蒸甲醇，加乙酸乙酯40ml，去離子水60ml，攪拌30分鐘，分層，有機層用飽和碳酸鈉溶液20ml洗一次，去離子水20ml洗一次，用無水硫酸鈉干燥2小時，過濾，減壓濃縮至干，得褐色油狀液體ent-4約9.9g。
實施例7、ent-5的制備 在氮氣保護下，于250ml干燥的三口瓶中投入4A分子篩6g，二氯甲烷40ml，降溫至-30℃，加D-(-)-酒石酸二異丙酯0.7g，攪拌30分鐘，加鈦酸異丙酯0.7g，攪拌30分鐘，慢慢滴加9g(0.0255mol)ent-4在25ml二氯甲烷的溶液，加畢，保溫30分鐘，滴加11ml叔丁基過氧化氫，加畢，保溫反應(yīng)2小時，保溫畢，滴加10g亞硫酸氫鈉在24ml去離子水中的溶液，加畢，攪拌30分鐘，過濾，分層，有機層用飽和碳酸鈉溶液洗兩次，再用去離子水洗兩次，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓濃縮至干，得黃色液體約9.1g(0.0245mol)，將其投入250ml四口瓶中，氮氣保護下加40ml異丙醇，攪拌溶解，降溫至0℃，加硼氫化鈉2.5g，加畢，攪拌24小時，滴加氯化銨溶液50ml，攪拌一小時，加乙酸乙酯40ml，攪拌30分鐘，分層，有機層用飽和碳酸鈉溶液洗一次，水洗一次，無水硫酸鈉干燥2小時，過濾，減壓濃縮至干得亮黃色液體ent-5約8.1g。
實施例8、ent-6的制備 將17.7g(0.052mol)ent-5.11.4g(0.0668mol)2-氨基-6-氯嘌呤，投入250ml反應(yīng)瓶中，加DMF80ml，一水氫氧化鋰2g，攪拌升溫至80℃，80-85℃下保溫反應(yīng)24小時，降溫至室溫，加90ml乙酸乙酯，30ml水，攪拌30分鐘，分層，有機層用檸檬酸溶液洗一次，用水洗2次，無水硫酸鈉干燥2小時，過濾，減壓濃縮濾液至干，得黃色液體ent-6約15g。
實施例9、ent-7的制備 在氮氣保護下，于250ml干燥的三口瓶中投入ent-6 11.4g(0.0223mol)，二氯甲烷60ml，對甲苯磺酸吡啶嗡鹽0.24g，充分攪拌下降溫至0-5℃，緩慢滴加乙酸二乙氧基甲酯18ml，加畢，升溫至25℃，攪拌反應(yīng)90分鐘，加飽和碳酸鈉溶液80ml，攪拌一小時，將料液轉(zhuǎn)入500ml三口瓶中，加乙酸乙酯150ml，攪拌30分鐘，分層，有機層用水洗滌2次，無水硫酸鈉干燥1小時，過濾，減壓濃縮至干，得黃色油狀物約12g。
將黃色液體投入250ml三口瓶中，加醋酐40ml，升溫至120℃，在此溫度下保溫反應(yīng)24小時，降溫至60℃，加甲醇100ml，65℃下回流一小時，加23ml濃鹽酸，繼續(xù)反應(yīng)5小時，降溫至25℃，分層，有機層減壓濃縮至干，得褐色油狀液體約9.2g。
將褐色液體投入250ml三口瓶中，升溫至60℃，用NaOH調(diào)PH＝12-13，升溫至70℃，保溫反應(yīng)5小時，降溫至室溫，用鹽酸調(diào)PH＝6-7，攪拌結(jié)晶5小時，過濾，用冷水洗滌，烘干，得白色結(jié)晶性粉末固體ent-7約5.8g。
10、恩替卡韋一水合物的制備 將5.8g ent-7投入250ml四口瓶中，加冰乙酸10ml，氮氣保護下加乙酸三氟化硼7ml，攪拌，升溫至95-98℃，保溫反應(yīng)5小時，冷卻至室溫，加甲醇40ml，用10N KOH溶液調(diào)反應(yīng)液PH＝9.5-10，緩慢滴加30％過氧化氫5.8g，加畢，升溫至70℃，保溫反應(yīng)12小時，降溫至5℃，加亞硫酸氫鈉10ml，攪拌一小時，50℃減壓濃縮至干，所得物降溫至0-5℃，緩慢加濃鹽酸8ml，升溫至室溫，加80ml乙酸乙酯，水層用10N KOH溶液調(diào)反應(yīng)液PH＝10-11，充分攪拌2小時，再用濃鹽酸調(diào)PH＝6.5-7.0，0-5℃下攪拌12小時，過濾，濾餅用冷純化水洗滌，得白色濕品。
將濕品投入250ml三口瓶中，加80ml純化水，升溫至90-95℃，加活性炭1g，攪拌30分鐘，趁熱過濾，濾液攪拌冷卻至室溫，攪拌5小時，過濾，55℃真空干燥20小時得成品約1.8g。
權(quán)利要求
1、一種恩替卡韋——水合物的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征是，本發(fā)明所采用的合成路線是
在上述合成工藝中Ph為苯基，Ph2CH3SiCl為自己合成，
CA為R，R-(-)-氯霉素堿，結(jié)構(gòu)式為
2、根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種恩替卡韋——水合成物的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征是其中ent-1A的制備方法是在特別催化劑作用下，在氮氣保護下用甲基二苯基氯硅烷與環(huán)戊二烯鈉在-40℃反應(yīng)得到，反應(yīng)溶劑為THF，MTBE或正己烷，所用的催化劑為DMSO，DMF，DMAC；反應(yīng)式如下
3、根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種恩替卡韋——水合成物的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征是其中Ph2CH3SiCl的制備方法是氯苯與鎂屑先制成格氏試劑，此格氏試劑再與甲基苯基二氯硅烷在THF或MTBE中等摩爾反應(yīng)，使用的催化劑為CuCl或CuCN，得到的混合液體經(jīng)精餾得到產(chǎn)品，反應(yīng)式如下
4、根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種恩替卡韋——水合成物的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征是，其中ent-4的制備方法是將ent-3用無水甲醇溶解，滴加濃硫酸，回流，加乙酸乙酯萃取，水洗，干燥，蒸干得到，反應(yīng)式如下
5、根據(jù)權(quán)力要求1所述的一種恩替卡韋——水合成物的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，其特征是其中，ent-6的制備方法是將ent-5，2-氨基-6-氯嘌呤，DMF一水氫氧化鋰投入反應(yīng)瓶中，氮氣保護下回流24小時，降溫后加乙酸乙酯，水洗，干燥，脫溶，正己烷重結(jié)晶得產(chǎn)品，反應(yīng)式如下
全文摘要
一種恩替卡韋一水合物的工業(yè)化生產(chǎn)工藝，本發(fā)明有別于其他發(fā)明工藝的是采用甲基二苯基氯硅烷作硅烷化保護劑和特別催化劑，使反應(yīng)溫度在-40℃下反應(yīng)，順利得到目標物(原工藝在-78℃反應(yīng))，更適合工業(yè)生產(chǎn)，由于硅烷化劑更廉價易得，所以大大降低了生產(chǎn)成本。本發(fā)明內(nèi)容包括硅烷化劑甲基二苯基氯硅烷的制備方法，該方法是采用價廉易得的甲基苯基二氯硅烷與氯苯的格氏試劑在特別催化劑作用下直接合成得到。
文檔編號B01J27/24GK101531660SQ20091011653
公開日2009年9月16日 申請日期2009年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月14日
發(fā)明者曾運才, 王志邦, 高達孫, 徐志全 申請人:安徽貝克聯(lián)合制藥有限公司