>[0107] 隨后使式XVI化合物與式νπ化合物反應(yīng)得到式ΧΠ化合物。
[0108] 可使用的溶劑與針對(duì)制備式XVI化合物所述的相同。取決于溶劑的凝固點(diǎn)和沸 點(diǎn)，所使用的溫度范圍為20-140 °C。 陽109] 隨后除去保護(hù)基團(tuán)PG和適當(dāng)時(shí)R3中氮上存在的保護(hù)基團(tuán)，得到式I化合物。保 護(hù)基團(tuán)可如方法a中所述除去。
[0110] 方法a和b中的式νπ化合物還可W它們的鹽形式使用，其實(shí)例為，但不限于鹽酸 鹽或Ξ氣乙酸鹽。如果使用式VII的鹽，則需要另外當(dāng)量的堿，例如叔胺諸如Ξ乙胺、二異 丙基乙基胺或Ξ下胺。 陽111 ] 方法a和b中使用的式VII、XII、XIII、XIV、XV和XVI化合物和化合物L(fēng)G-CH2-R3 中的R1、R2、R3、V和Y如上述針對(duì)式I化合物所定義。如上文所提及，適當(dāng)時(shí)可將R3中的 氮W上文定義的合適氨基保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。
[0112] 式I化合物可W通過方法a)或b)制備的游離形式進(jìn)行分離或在存在酸性或堿性 基團(tuán)的情況下轉(zhuǎn)化成生理學(xué)耐受的鹽。
[0113] 如同通常且適用于在合成式I化合物的過程中進(jìn)行的所有反應(yīng)中，適用于一個(gè)特 定的制備方法的條件的適當(dāng)細(xì)節(jié)，包括溶劑、堿或酸、溫度、加入的順序、摩爾比和其它參 數(shù)，通常由技術(shù)人員在考慮到起始化合物和目標(biāo)化合物和具體情況的其它特殊性的特性來 選擇。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員還已知的是，并非本文所述的所有方法將W相同的方式適合于 制備所有式I化合物及其中間體，并且必須作出調(diào)整。在所有用于制備式I化合物的方法 中，反應(yīng)混合物的后處理和產(chǎn)物的純化根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法進(jìn)行，所述方 法包括，例如，用水澤滅反應(yīng)混合物，調(diào)節(jié)到某一pH，析出，萃取，干燥，濃縮，結(jié)晶，蒸饋和色 譜法（包括高效液相色譜（HPLC))。另外對(duì)于產(chǎn)物的表征，使用常規(guī)方法，諸如NMR、IR和 質(zhì)譜。
[0114] 如上概述的方法中使用的起始物質(zhì)，例如式XI和LG-CH2-R3化合物，為市售的 或可根據(jù)文獻(xiàn)中描述的操作或與文獻(xiàn)描述類似的操作制備。例如，式VII化合物可如 W02009146802中所述或經(jīng)由類似的方法制備。式XIII化合物可例如如U.Aeberhardet al.Helv.Chim.Acta1983，66，2740 中所述制備。 陽11引實(shí)驗(yàn)部分陽116] 縮寫列表：
[0117] DIPEAN，N-二異丙基乙基胺 陽11引 DMF 二甲基甲酯胺
[0119]LiHMDS二（Ξ甲基甲娃烷基）氨基裡 陽120] min分鐘 陽121]Rt保留時(shí)間 陽122] RT室溫 陽123] TFAΞ氣乙酸 陽124] THF四氨巧喃 陽1巧]終產(chǎn)物通常經(jīng)質(zhì)譜方法（FAB-，ESI-M巧和iH-NMR確定；在每種情況中標(biāo)示主峰或 兩個(gè)主峰。溫度W攝氏度表示，RT意指室溫ore至24°C)。對(duì)所使用的縮寫進(jìn)行解釋，或 者其符合常用慣例。
[0126] 除非另有說明，否則LC-MS分析在下列條件下進(jìn)行： 陽127]方法A:柱：YMCJs地ere0DS冊(cè)020x2. 1mm，填料 4μL?，流動(dòng)相：CH3CN+0. 05%Ξ氣乙酸燈FA) :&0+0. 05%TFA,梯度：4:96(0min)至 95:5 化Omin)，流速：lml/min，溫度： 30 °C。 陽12引方法B:柱：Luna C1810X 2mm，填料3μm，流動(dòng)相：CH3CN+0. 05%Ξ氣乙酸 燈FA) :&0+0. 05% TFA，梯度：7:93(0min)至95:5(1. 2min)，流速：1. Iml/min，溫度：30°C。 陽129]方法C :柱：Waters IPLC B邸C1850X 2. 1mm，填料1. 7 μL?，流動(dòng)相：CH3CN+0. 08% 甲酸（FA) :&0+0. 1%FA，梯度：5:95(0min)至95:5(1. Imin)，流速：0. 9ml/min，溫度：55°C。 [0130] 除非另有說明，否則色譜分離在用乙酸乙醋/己燒混合物作為流動(dòng)相的硅膠上進(jìn) 行，而制備型分離在用含Ξ氣乙酸的水/乙臘混合物作為流動(dòng)相的反相（R巧硅膠（HPLC)上進(jìn)行。 陽131] 通常在35°C至45°C減壓蒸除溶劑。 陽132]實(shí)施例1
[0133](巧-3-(6-氨基-R比晚-3-基）-2-[3-(巧S, 12R)-9-異丙基-11-氧代-2, 7-二 氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸 陽134]
[0135]A.(時(shí)-2- (6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基甲基）-2-甲基-丙二酸叔下醋?乙 醋（式XIV化合物） 陽136]
陽137] 60. 0g(297mmol)2-甲基-丙二酸叔下醋?乙醋（式XIII化合物）溶于800mlTHF 中。伴隨水浴冷卻向該溶液中加入297ml(297mmol)LiHMDS(1M在甲基叔下基酸中的溶液）。 30分鐘后分份加入66. 6g(275mmol)巧-氯甲基-化晚-2-基）-氨基甲酸叔下醋并將混合 物在室溫（RT)攬拌90分鐘。將混合物加至800ml水和NH4CI水溶液中。除去溶劑且將所 得固體過濾并風(fēng)干，W定量產(chǎn)率得到粗產(chǎn)物。 陽 138]LC/MS(方法A) :Rt= 1. 74min，m/z:409. 20[MH+]。
[0139]使粗產(chǎn)物經(jīng)受手性制備型HPLC(AD-H-30, 250x30mm，EtOH/MeOH1: 1，24ml/min)， 得到40g(33%產(chǎn)率）手性二醋。
[0140]手性HPLC:(ChiralpakAD-H/39 (250x4.6mm)，EtOH/MeOH1: 1，30°C，Iml/min):Rt =4. 31min〇 陽141]B.佩-2-(6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基甲基）-2-甲基-丙二酸單叔下醋 (式XV化合物） 陽 142]
[0143] 40g(98mmol)(時(shí)-2-(6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基甲基）-2-甲基-丙二酸 叔下醋?乙醋（來自步驟A的化合物）溶于560mlTHF和200mlMeOH中。向該溶液中加 入25g(0. 59mol)Li0HX&0在210ml水中的溶液并將混合物在30°C攬拌14小時(shí)。加入 Na服〇4水溶液將抑調(diào)至3,除去有機(jī)溶劑且將固體過濾并空氣干燥，W定量產(chǎn)率得到酸。
[0144]LC/MS(方法A) :Rt= 1.39min，m/z:381.20[MH+]，325. 10[MH+-tBu]。
[0145] C.(巧-3-(6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基）-2-異氯酸根合-2-甲基-丙酸叔 下醋（式XVI化合物） 陽 146]
陽147] 30. 3g(79. 7mmol)來自步驟B的酸和17.lmU95. 7mmol)N，N-二異丙基乙基胺溶于 300mlMeCN中并加熱至70°C。慢慢加入17. 3ml(79. 7mmol)二苯基憐酷基疊氮化物并將混 合物在70°C攬拌4小時(shí)。所得異氯酸醋溶液直接用于下一步驟中。
[0148]LC/MS(方法A) :Rt= 1.76min，m/z:378. 20[MH+]，322. 10[MH+-tBu]。
[0149]D. (S)-3-(6-叔下氧基幾基氨基-化晚-3-基）-2-巧-(巧S，12R)-9-異丙 基-11-氧代-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1 (17)，14 (18)，15-Ξ 締-12-基）-脈基]-2-甲基-丙酸叔下醋（式ΧΠ化合物） 陽1加]
陽151] 在45°C向異氯酸醋溶液（來自步驟C)中加入25.6g(79. 7mmolH9S，12時(shí)-12-氨 基-9-異丙基-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1 (17)，14 (18)，15-Ξ締-11-酬（式VII化合物）并將混合物在45°C攬拌18小時(shí)。冷卻至室溫后，加入150ml 憐酸鹽緩沖液（pH7)并除去溶劑。將產(chǎn)物用乙酸乙醋萃取兩次。將合并的有機(jī)層相繼用 NaHS〇4水溶液、NaHCO3水溶液和鹽水洗涂，用MgSO4干燥并濃縮。從甲基叔下基酸中結(jié)晶后 得到47. 6g(86%產(chǎn)率）脈。 陽 15引LC/MS(方法A) :Rt= 1. 66min，m/z:698. 40[MH+]。
[0153]E.(巧-3- (6-氨基-化晚-3-基）-2-巧-(巧S，12R) -9-異丙基-11-氧代-2, 7-二 氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2]十八碳-1(17), 14(18), 15-二締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸（式II化合物） 陽 154]
陽155] 47.6g(68.2mmol)(S)-3-(6-叔下氧基幾基氨基-化 晚-3-基）-2-[3-(巧S, 12R) -9-異丙基-11-氧代-2, 7-二氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12. 2. 2] 十八碳-1 (17)，14 (18)，15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲基-丙酸叔下醋（來自步驟D的 化合物）溶于250mlTHF中并用350ml半濃肥1水溶液處理。將混合物在45°C攬拌6小 時(shí)。攬拌后濃縮混合物并將殘余物與400ml水蒸饋兩次。將粗產(chǎn)物溶于丙酬/水中并加入 68. 2ml(136mmol)氨氧化鋼水溶液。除去溶劑并將殘余物在540gS陽-柱（SupelcoDianion HP-20SS，水，水/丙酬）上過濾。將產(chǎn)物濃縮并從丙酬/水中結(jié)晶，得到18.5g(48%產(chǎn) 率）標(biāo)題化合物，其為鋼鹽。 陽 156]LC/MS(方法A) :Rt= 1. 14min，m/z:542. 30[MH+]。
[0157]iH-NMR(DMS0-d6, 400MHz)δ[ppm] = 0. 68 (d, 3H)，0. 73 (d, 3H)，1. 36 (s, 3H)，1. 3 8-1. 71 (m, 5田，2. 62-2. 71 (m, 2田，2. 79 (dd, 1田，2. 86 (d,IH)，3. 01 (dd, 1田，3. 15 (d,IH); 3. 19-3. 35 (m, 3H,被水覆蓋的信號(hào)），4. 14-4. 29 (m, 3H)，5. 52 (bs, 2H)，6. 13 (d,IH)，6. 28 (d, IH)，6. 47 (d,IH)，6. 66 (s, 3H)，6. 81-6. 89 (m, 3H)，7. 13-7. 20 (m, 2H)，7. 65 (d,IH)。 陽158]實(shí)施例2
[0159] (S) -3-反式-(3-氨基-環(huán)下基）-2-[3-(巧S, 12R) -9-異丙基-11-氧代-2, 7-二 氧雜-10-氮雜-二環(huán)[12.2.2]十八碳-1(17)，14(18)，15-Ξ締-12-基）-脈基]-2-甲 基-丙酸
[0160]
陽161]A.做-2-(二苯亞甲基-氨基）-丙酸叔下醋陽 162]
陽163] 13. 81g(76mmol)k丙氨酸叔下醋鹽酸鹽溶于50ml二氯甲燒中。加入 13. 78g(76mmol)二苯甲酬亞胺。將所得混合物在室溫?cái)埌柽^夜。將反應(yīng)混合物用水和二 氯甲燒稀釋。將有機(jī)相用鹽水洗涂，經(jīng)無水Μ拆〇4干燥并真空濃縮，W定量產(chǎn)率得到粗制的 (巧-2-(二苯亞甲基-氨基）-丙酸叔下醋。
[0164]LC/MS(方法B) :Rt=0.75min，m/z:310. 3[MH+]。
[01化]B.反式-3-艦甲基-環(huán)下基-氨基甲酸叔下醋陽 166]
陽167]在0°C向8.0g(39.8mmol)反式-3-徑基甲基-環(huán)下基-氨基甲酸叔下醋在 150ml二氯甲燒中的溶液中加入2. 98g(43. 7mmol)咪挫、11.47g(43. 7mmol)Ξ苯基麟和 11.lg(43