低約15%或約5%。
[0108] 聯(lián)合療法
[0109] 本文所述的對(duì)乙酷氨基酪前藥可W與本文所述的并且是本領(lǐng)域已知的一種或多 種另外的藥物一起配制和/或給藥，包括一種或多種用來(lái)進(jìn)一步減輕癥狀和/或其臨床表 現(xiàn)的發(fā)生和/或嚴(yán)重程度的另外的藥物、治療或預(yù)防根本病癥的另外的藥物，或與其它療 法聯(lián)合（例如先于、同時(shí)或在其之后）。本文所述的對(duì)乙酷氨基酪前藥可W在施用一種或多 種另外的藥物之前、與其同時(shí)或在其之后給藥。本文所述的對(duì)乙酷氨基酪前藥還可W與用 來(lái)緩解與病癥或治療方案有關(guān)的癥狀的藥物聯(lián)合（例如先于、同時(shí)或在其之后）給藥。
[0110] 在本發(fā)明的制劑和方法的某些實(shí)施方案中，將對(duì)乙酷氨基酪前藥與一種或多種另 外的藥物聯(lián)合使用。代表性的另外的藥物包括阿片類（天然的、半合成的或合成的）、非醬 體抗炎藥（NSAID)、苯二氮卓類、己比妥類和其它化合物，例如咖啡因?？膳c本發(fā)明的前藥聯(lián) 用的化合物的例子包括但不限于，可待因、嗎啡、氨可酬、氨嗎啡酬、左啡諾、阿司匹林、酬咯 酸、布洛芬、糞普生、咖啡因、曲馬多、右丙氧芬、甲己烘己比妥鋼、地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)挫 侖、丙氧芬、酬洛芬、氣比洛芬、依托度酸、雙氯芬酸、米索前列醇、美洛昔康、化羅昔康、多西 拉敏、帕馬漠、卡立普多和布他比妥。
[0111] 聯(lián)合制劑的一個(gè)潛在的優(yōu)勢(shì)在于該制劑可W引起超過(guò)對(duì)乙酷氨基酪的最大效應(yīng) 的鎮(zhèn)痛作用而不接近對(duì)乙酷氨基酪的毒性或近乎毒性的劑量水平。除了鎮(zhèn)痛外，對(duì)乙酷氨 基酪前藥與苯二氮卓類例如地西泮、勞拉西泮、咪達(dá)挫侖或任何其它苯二氮卓類的聯(lián)合制 劑還可用來(lái)治療手術(shù)前和手術(shù)后的焦慮。該聯(lián)合制劑尤其可用于牙外科（例如取捷）。
[0112]W上用于和本發(fā)明的對(duì)乙酷氨基酪前藥聯(lián)用的另外的藥物可治療量使用，例 如在PHYSICIANS'DESKRE陽(yáng)RENCE(PDR)第53版（1999)中所示的劑量，或者所述的治療量 是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的。
[0113] 與一種或多種本發(fā)明的對(duì)乙酷氨基酪前藥一起給藥的另外的藥物（例如鎮(zhèn)痛藥） 可ww推薦的最大臨床劑量或w較低的劑量給藥。在本發(fā)明的制劑中，另外的藥物的劑量 水平可W根據(jù)給藥途徑、疾病的嚴(yán)重程度W及患者的特點(diǎn)和響應(yīng)而變化W獲得所需的治療 響應(yīng)。聯(lián)合制劑可獨(dú)立的制劑給藥，或者化含有兩種藥物的單一劑型給藥。當(dāng)W聯(lián)合 制劑的形式給藥時(shí)，對(duì)乙酷氨基酪前藥可W配制成獨(dú)立的制劑在相同或不同的時(shí)間給藥， 或者可將對(duì)乙酷氨基酪前藥W單一制劑進(jìn)行給藥。
[0114] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可W理解，對(duì)于具體病癥，可W采用不同的另外的藥物和/或其 它治療形式。
[0115] 在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的對(duì)乙酷氨基酪前藥可W與對(duì)乙酷氨基酪本身一起配 制和/或給藥。該聯(lián)合療法可W提供起始治療劑量的母體藥物，然后再由前藥提供延遲的 和/或延長(zhǎng)的母體藥物活性。例如，（4-乙酷氨基苯氧基）甲基二氨憐酸醋與對(duì)乙酷氨基 酪聯(lián)合可W先由對(duì)乙酷氨基酪提供對(duì)疼痛的治療，然后再由對(duì)乙酷氨基酪前藥提供延長(zhǎng)的 疼痛治療。該制劑可W降低給藥的頻率。或者，在施用對(duì)乙酷氨基酪治療疼痛和/或發(fā)燒 后（例如在出院或離開手術(shù)臺(tái)后）可W給予初始劑量的前藥I或11(例如W低體積、高濃 度給藥來(lái)治療手術(shù)后疼痛和/或發(fā)燒）。
[0116] 本文所述的制劑和方法可W單獨(dú)使用或與其它治療方式（例如采用本文中關(guān)于 所要求保護(hù)的化合物的藥物制劑所述的或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的用來(lái)治療或預(yù)防所治療/ 預(yù)防的病癥的另外的藥物的輔助療法和/或其它治療形式，或前述的組合）聯(lián)合（例如先 于、同時(shí)或在其之后）。例如，與一種或多種本文所述的和本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的另外的藥 物和/或目前可W采用的治療形式（包括例如，手術(shù)或放療）聯(lián)合。本文所用的術(shù)語(yǔ)"另外 的治療形式"是指不用藥物治療/預(yù)防本文所述的病癥（例如手術(shù)、放療等）。當(dāng)采用藥物 和/或另外的治療形式的組合時(shí)，可將它們獨(dú)立的在施用本文所述的一種或多種對(duì)乙酷氨 基酪前藥（或其制劑）之前、同時(shí)或之后施用。
[0117] 一種或多種另外的治療形式和/或另外的藥物與施用本文所述的制劑的最佳組 合可W由主治醫(yī)師或獸醫(yī)根據(jù)個(gè)體情況并考慮影響特定個(gè)體的各種因素、包括本文所述的 因素來(lái)確定。
[0118] 劑量和給藥方法
[0119] 本文所述的對(duì)乙酷氨基酪前藥和制劑通常W能夠有效獲得預(yù)期結(jié)果的量，例如治 療或預(yù)防所治療或預(yù)防的具體病癥（例如疼痛和/或發(fā)燒）的有效量施用。為了施用有效 量而施用的對(duì)乙酷氨基酪前藥或制劑的量取決于各種因素，包括例如，所治療的具體病癥、 給藥頻率、所施用的具體制劑、所治療的病癥的嚴(yán)重程度W及個(gè)體的年齡、體重和一般健康 狀況、所治療的個(gè)體所經(jīng)歷的副反應(yīng)等。有效劑量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之 內(nèi)，特別是在本文所提供的教導(dǎo)下。劑量也可W利用體內(nèi)動(dòng)物模型來(lái)評(píng)估。
[0120] 可W與載體物質(zhì)混合來(lái)生產(chǎn)單個(gè)劑型的對(duì)乙酷氨基酪前藥的量可W根據(jù)服用對(duì) 乙酷氨基酪前藥的宿主和具體的給藥方式W及一種或多種W上所述的各種因素而變化?？?W確定并施用選擇的藥物單位劑量W在血液、組織、器官或身體的其它祀?yún)^(qū)域提供確定的 最終藥物濃度。對(duì)于指定的情況，有效量可W通過(guò)常規(guī)的實(shí)驗(yàn)來(lái)確定并且在普通醫(yī)師的技 能和判斷范圍內(nèi)。
[0121] 在某些實(shí)施方案中，由于前藥的溶解度增加，為了獲得與對(duì)乙酷氨基酪相同的血 液濃度水平所需的對(duì)乙酷氨基酪前藥的劑量要低。在某些實(shí)施方案中，為了獲得與對(duì)乙酷 氨基酪相同的血液濃度水平所需的前藥的劑量比對(duì)乙酷氨基酪低1. 2、2、5、7. 5、10、15、20、 50或100倍。
[0122] 可W采用的對(duì)乙酷氨基酪前藥的劑量（單獨(dú)或組合）的例子是在如下劑量范圍內(nèi) 的有效量：約0.1μg/kg至約300mg/kg、或約1.0μg/kg至約40mg/kg體重、或約1.0μg/ kg至約20mg/kg體重、或約1. 0μg/kg至約lOmg/kg體重、或約10. 0μg/kg至約lOmg/kg 體重、或約100μg/kg至約lOmg/kg體重、或約1.Omg/kg至約lOmg/kg體重、或約lOmg/kg 至約lOOmg/kg體重、或約50mg/kg至約150mg/kg體重、或約lOOmg/kg至約200mg/kg體重、 或約150mg/kg至約250mg/kg體重、或約200mg/kg至約300mg/kg體重、或約250mg/kg至 約300mg/kg體重。可W采用的其它劑量是約0.Olmg/kg體重、約0.Img/kg體重、約Img/kg 體重、約lOmg/kg體重、約20mg/kg體重、約30mg/kg體重、約40mg/kg體重、約50mg/kg體 重、約 75mg/kg體重、約lOOmg/kg體重、約 125mg/kg體重、約 150mg/kg體重、約 175mg/kg 體重、約200mg/kg體重、約225mg/kg體重、約250mg/kg體重、約275mg/kg體重或約300mg/ kg體重。本發(fā)明的化合物可WW單一的每日劑量單獨(dú)或聯(lián)合給藥，或者可將總每日劑量W 每天兩次、Ξ次、四次、五次或六次的分劑量給藥。
[0123] 對(duì)乙酷氨基酪前藥的給藥頻率和持續(xù)時(shí)間取決于所治療的病癥、個(gè)體的情況等。 可將制劑向個(gè)體給藥一次或多次，例如，2、3、4、5、10、15、20次或更多次。可將制劑向個(gè)體給 藥例如大于、等于或小于每天一次、每天兩次、每天Ξ次或每天Ξ次W上；或每天1-6次、每 天2-6次或每天4-6次。還可將制劑向個(gè)體施用例如每天不到一次，例如每?jī)商煲淮巍⒚喀?天一次、每周一次或更低的頻率?？蓪⒅苿┙o藥數(shù)天、數(shù)周或數(shù)月。
[0124] 可將本發(fā)明的對(duì)乙酷氨基酪前藥W含有所需的常規(guī)無(wú)毒可藥用載體、輔料和賦形 劑的劑量單位制劑腸道給藥（例如口服或直腸給藥）、胃腸外給藥（例如通過(guò)注射（例如靜 脈內(nèi)或肌肉內(nèi)）、通過(guò)吸入給藥（例如W霧或噴霧的形式）或局部給藥。例如，適宜的給藥 方式包括口服、皮下、透皮、經(jīng)粘膜、離子電滲、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)（例如 經(jīng)鼻粘膜）、硬膜下、直腸、胃腸給藥等，并且可直接施用于特定或感染的器官或組織。為了 向中樞神經(jīng)系統(tǒng)給藥，可采用脊柱和硬膜外給藥或向腦室給藥。局部給藥還可采用透皮給 藥，例如透皮貼劑或離子電滲裝置。本文所用的術(shù)語(yǔ)胃腸外包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、 胸骨內(nèi)注射或輸液技術(shù)?？蓪?duì)乙酷氨基酪前藥與適于所需給藥途徑的可藥用的載體、輔 料和賦形劑混合。給藥途徑可根據(jù)所治療的病癥而改變。其它給藥方法是本領(lǐng)域已知的。
[0125] 在方法的某些實(shí)施方案中，給藥途徑是口服。在某些實(shí)施方案中，制劑適于口服給 藥。本文所述的對(duì)乙酷氨基酪前藥可固體形式、液體形式、氣霧劑形式給藥，或W片劑、 丸劑、粉末混合物、膠囊、顆粒劑、可注射制劑、霜?jiǎng)?、溶液劑、栓劑、灌腸劑、結(jié)腸灌洗劑、乳 液、分散液、食品預(yù)混合物和其它適宜的形式給藥。
[0126] 用于口服給藥的固體劑型可W包括膠囊、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在所述固體 劑型中，活性化合物可W與至少一種惰性稀釋劑例如薦糖、乳糖或淀粉混合。所述劑型還可 包含除惰性稀釋劑外的其它物質(zhì)，例如潤(rùn)滑劑如硬脂酸儀。在膠囊、片劑和丸劑的情況下， 所述劑型還可包含緩沖劑。片劑和丸劑還可具有腸溶包衣。
[0127] 用于口服給藥的液體劑型可包括含有本領(lǐng)域常用的惰性稀釋劑例如水的可藥用 的乳液、溶液、混懸液、糖漿和馳劑。所述制劑還可包含輔料，例如潤(rùn)濕劑、乳化劑和助懸劑、 環(huán)糊精和甜味劑、矯味劑和芳香劑。
[0128] 在某些實(shí)施方案中，對(duì)乙酷氨基酪前藥通過(guò)胃腸外（例如靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)）給藥。 可W按照已知的技術(shù)用適宜的分散劑或潤(rùn)濕劑和助懸劑制備可注射制劑，例如無(wú)菌可注射 的水或油混懸液。無(wú)菌的可注射制劑還可W是在無(wú)毒的胃腸外可接受的稀釋劑或溶劑中 的無(wú)菌的可注射溶液或混懸液，例如丙二醇溶液。無(wú)菌的可注射制劑還可W是用于在給藥 前用可接受的載體復(fù)溶的無(wú)菌粉末?？蒞使用的可接受的載體和溶劑是水、林格液和等滲 氯化鋼溶液。此外，無(wú)菌的不揮發(fā)油也經(jīng)常用作溶劑或混懸介質(zhì)。就此而言，可W使用任何 品牌的不揮發(fā)油，包括合成的單或二甘油醋。此外，脂肪酸例如油酸也可用于制備可注射制 劑。
[0129] 在某些實(shí)施方案中，W低的體積（例如在低體積的鹽水中）提供高劑量的對(duì)乙酷 氨基酪前藥。有效量（例如，用于胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)給藥）的非限制性的例 子包括劑量范圍如下的對(duì)乙酷氨基酪前藥：約20mg/天至約8g/天、或從約60mg/天至約 6邑、或從約200mg/天至約4g、或從約300mg至約2. 6g/天、或從約500mg至約2g/天。在某 些實(shí)施方案中，胃腸外（例如靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)）給藥的有效量為在約ImL至約30mL、或約 1血至約25血、或約5血至約20血、或約5血至約15血或約10血至約15血、或約5血至約 10血?jiǎng)┝矿w積中的約200mg至約5g、或約500mg至約4g、或約750mg至約3g、或約Ig至約 2. 5g、或約1. 3g至約1. 9g。在運(yùn)些實(shí)施方案的某些實(shí)施方案中，對(duì)乙酷氨基酪前藥在溶液 中給藥，溶液的濃度為約lOmg/mL至約lOOOmg/mL、或約25mg/mL至約75