對1-氟-2-取代的-3-氯苯選擇性脫質子化和官能化的方法
【專利說明】對1-氣-2-取代的-3-氯苯選擇性脫質子化和官能化的 方法
[0001] 本申請是中國申請?zhí)枮?00980108773. 9、發(fā)明名稱為"對1-氣-2-取代的-3-氯 苯選擇性脫質子化和官能化的方法"且申請日為2009年1月8日的專利申請（PCT申請?zhí)?為PCT/US2009/030372)的分案申請。
[0002] 本申請要求2008年1月11日提交的美國臨時專利申請61/010, 918的權益。
技術領域
[0003] 本發(fā)明設及用于在與一些^氣-2-取代的-3-氯苯的氣取代基相鄰的位置進行 選擇性脫質子化和官能化的方法。
【背景技術】
[0004] 美國專利7, 314, 849和7, 300, 907各自描述了一些6-(多取代的芳基）-4-氨基 化晚甲酸醋和2-(多取代的芳基）-6-氨基-4-化晚甲酸化合物，W及它們用作除草劑的用 途。2-氣-3-取代的-4-氯苯基棚酸衍生物是制備運些除草劑的有用中間體。
[0005] 例如，在美國專利7, 314, 849和7, 300, 907中，2-氣-3-取代的-4-氯苯基-棚酸 衍生物如下制備：用正下基裡對^漠-2-氣-3-取代的-4-氯苯進行面素-金屬置換，然 后用棚酸醋巧滅。
[0006] 有利的是通過直接質子化而不是面素-金屬置換來制備運些材料。例如，運容許 可W使用較不復雜的起始物質，并且避免形成漠化的廢氣（wastestream)。

【發(fā)明內容】

[0007] 本發(fā)明設及用烷基裡化合物在與1-氣-2-取代的-3-氯苯的氣取代基相鄰的位 置進行高度選擇性脫質子化。所生成的苯基裡（lithiobenzene)通過與親電子試劑反應可 被進一步衍生化或官能化。更具體地，本發(fā)明設及制備式I的苯基裡的方法，
[000引式I的苯基裡：
[0009]
[0010] 其中
[0011] X表示F、0R1 或NR2R3;
[001引Y表示Η或F;和
[001引Ri、R2和R3獨立地表示C1-C4烷基；
[0014] 所述方法包括在惰性有機溶劑中使式II的取代的氣苯與烷基裡接觸，
[0015] 式II的取代的氣苯為：
[0016]
[0017]其中X、Y、Ri、R2和R3如上所定義。在本發(fā)明的另一方面，使所述苯基裡進一步與 親電子試劑接觸。優(yōu)選的親電子試劑包括棚酸醋、二氧化碳、N，N-二烷基甲酯胺和甲酸燒 基醋。
[0018] 本申請所使用的術語"烷基"和諸如烷氧基等衍生術語包括直鏈基團、支鏈基團和 環(huán)狀基團。因此，常見的烷基為甲基、乙基、1-甲基乙基、丙基、環(huán)丙基、下基、1，1-二甲基乙 基、環(huán)下基和1-甲基丙基。甲基和乙基通常是優(yōu)選的。烷基有時是指正（η)烷基、異（i) 烷基、仲（S)烷基或叔（t)烷基。
[0019] 起始物質^氣-2-取代的-3-氯苯是已知的化合物并且能夠由本領域技術人員 公知的操作制備。
[0020] 在與氣取代基相鄰的位置進行選擇性脫質子化如下實現：在惰性有機溶劑中使起 始物質^氣-2-取代的-3-氯苯與烷基裡接觸。
[0021] 所述烷基裡化合物起到強堿的作用?？墒褂萌魏瓮榛e化合物；優(yōu)選的是商購的 烷基裡化合物如甲基裡、正下基裡和叔下基裡等。盡管完全轉化要求一當量的烷基裡堿，但 通常更有利的是利用稍微過量的烷基裡進行所述反應。通常，優(yōu)選的是1-10摩爾％過量的 烷基裡，更優(yōu)選的是2-5摩爾％過量的烷基裡。
[0022] 反應是在無水條件下在惰性有機溶劑中進行的，所述惰性有機溶劑即是對反應物 至少部分可溶（partiallysoluble)并且對反應物化學惰性的有機物質。"對反應物化學 惰性的"是指溶劑對烷基裡強堿的反應性至少要低于^氣-2-取代的-3-氯苯對烷基裡強 堿的反應性。合適的惰性有機溶劑包括Ce-Cs直鏈、支鏈或環(huán)狀控，例如戊燒、己燒、環(huán)己燒 和異辛燒；酸，例如乙酸、四氨巧喃、二嗯燒和乙二醇酸。通常優(yōu)選的是酸。通常優(yōu)選的是控 和酸的混合物，最優(yōu)選的是四氨巧喃或1，2-二甲氧基乙燒與商購辛燒混合物的混合物。脫 質子化在-l〇〇°C至0°C的溫度進行，運取決于取代基X、所使用的溶劑和烷基裡的性質。最 佳的溫度可容易地通過常規(guī)優(yōu)化方法來確定。例如，當X為F或C1時，脫質子化的溫度優(yōu) 選是-100°C至-50°C。當X為ORi或NR2R3時，脫質子化的溫度優(yōu)選是-70°C至-50°C。
[0023] 所述方法對壓力并不靈敏，但是通常在大氣壓力或略高于大氣壓力的壓力下進 行。所述方法優(yōu)選在干燥的惰性氣氛中進行，例如在由氮氣層（nitrogenblanket)提供的 氣氛中進行。
[0024] 通常不分離出式I的苯基裡，而是與親電子試劑反應。將親電子試劑定義為尋求 電子對的試劑。合適的親電子試劑包括但不限于漠、艦、硫、二硫化物、二氧化硫、棚酸醋、二 氧化碳、硫酷面、憐酷面、醒、酷胺、烷基面化物或酷面。棚酸醋、二氧化碳、N，N-二烷基-甲 酷胺和甲酸烷基醋是特別優(yōu)選的親電子試劑?？蒞對苯基裡反應混合物進行冷卻，然后將 親電子試劑添加至所述反應混合物中?？晒┻x擇地，當X表示ORi或NR2R3時，可在-70°C 至-50°C將苯基裡加至所述親電子試劑中，W及當X表示F或Cl時，可在-100°C至-60°C將 苯基裡加至所述親電子試劑中。最終產物的性質將取決于親電子試劑的特性，并且可通過 本領域技術人員公知的常規(guī)操作分離和回收最終產物。
[0025] 在常見的反應中，在氮氣氣氛下，將^氣-2-取代的-3-氯苯起始物質溶于無水 酸溶劑中。對反應混合物進行冷卻并加入烷基裡化合物；然后對反應混合物進行攬拌，直到 脫質子化完成。將反應混合物再次冷卻，然后用親電子試劑處理。在將苯基裡完全巧滅之 后，對反應混合物進行后處理W回收產物。
[0026] 本發(fā)明還設及W下項：
[0027] 1.制備式I的苯基裡的方法，
[0028]
[0029] 其中
[0030] X表示F、ORi或NR2r3;
[0031] Y表示Η或F;和
[00礎 Ri、R2和R3獨立地表示C1-C4烷基；
[0033] 所述方法包括：在惰性有機溶劑中使式II的取代的氣苯與烷基裡接觸，
[0034] 式II的取代的氣苯為：
[0035]
[003引其中X、Y、R1、R2和R3如上所定義。
[0037] 2.項1的方法，其中所述烷基裡是正下基裡。
[003引 3.項1的方法，其中所述惰性有機溶劑是控、酸或它們的混合物。
[00測 4.項1的方法，其中X表示ORi。
[0040] 5.項1的方法，其中使反應混合物進一步與親電子試劑接觸。
[0041] 6.項5的方法，其中所述親電子試劑是棚酸醋、二氧化碳、N，N-二烷基甲酯胺或甲 酸烷基醋。
[0042] 7.下式化合物
[0043]
[0044] 其中
[0045]X表示ORi或NR2r3;
[0046]Υ表不Η或F;
[0047]Z表示-CO2H或-C冊；和
[0048]Ri、R2和R3獨立地表示C1-C4烷基。
[004引 8.項7的化合物，其中X表示0邸3,W及Y表示H。
[0050]為了說明本發(fā)明，給出了W下實施例。
【具體實施方式】
[00川 實施例
[00W] 1.2-(4-氯-2-氣I-3-甲氣基-龍基2?-二氣雜刷雜R環(huán)的制備
[0053]
[0054] 歷時12分鐘和在充分磁力攬拌下，向冷卻至-70°C的2-氯-6-氣苯甲酸（lOOg) 于1升（L)無水1，2-二甲氧基乙燒（DME)的溶液中加入274毫升（mL)濃度為2. 5M的正 下基裡于己燒中的溶液。在添加過程中，將反應混合物溫熱至-58°C。移除干冰浴，并使反 應混合物溫熱至-50°C，保持20分鐘，W使少量白色固體溶解。將少量樣品直接吸取到含有 0. 15血MeSSMe的1血注射器中。樣品用乙酸稀釋，用水萃取。用GC檢測有機相。掃描中 僅存在4%的起始物質。
[00巧]將溶液冷卻至-70°C，然后滴加74.4克（g)棚酸Ξ甲醋。加入過程進行15分鐘，將 溫度保持低于-45°C。將無色溶液用溫水浴溫熱至0°C，然后幾乎一次性地添加140g37% HC1水溶液。所述幾乎無色的溶液釋放出氣體并達到27Γ，將其攬拌20分鐘，然后將該兩 相混合物轉移到分液漏斗中。分離下層的粘稠水層（285mL)并保存。將有機相置于化旋 轉蒸發(fā)燒瓶中，并向該渾濁的無色溶液中加入62gl，3-丙二醇。將保存的水層用300mL乙 酸（ether)萃取一次，分離相，得到195mL的含水饋