03引發(fā)明詳述
[0034] 本發(fā)明提供了對乙酷氨基酪前藥，與現(xiàn)有的療法相比，它們具有一種或多種改善 的性質(zhì)（例如增加的水溶性和/或起效時間），從而使得它們有可能用于低體積/高濃度 的胃腸外給藥，例如靜脈內(nèi)注射。運些化合物可能特別適用于對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾 病或病癥的迅速治療，例如疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷（例如屯、肌和/或腦）或神經(jīng)元損 傷。
[0035] 因此，本發(fā)明一方面提供了對乙酷氨基酪前藥（4-乙酷氨基苯氧基）甲基憐酸醋 或其可藥用鹽或它們的溶劑化物。
[0036] 另一方面，本發(fā)明提供了使用本文所述的對乙酷氨基酪前藥治療對對乙酷氨基酪 有響應(yīng)的疾病或病癥（例如疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷（例如屯、肌和/或腦）或神經(jīng)元 損傷等）的方法。
[0037] 本發(fā)明還提供了所述前藥的藥盒、制劑和單位劑型。
[00測縮寫和定義
[0039] 本文所述的某些化合物的命名可用化e血raw叫traVersion10. 0(獲自 CambridgeSoft")確定。
[0040] 術(shù)語"前藥"是指在向個體給藥后，可在使用者的體內(nèi)通過體內(nèi)的化學(xué)和/或生物 學(xué)過程（例如通過水解和/或酶轉(zhuǎn)化）來提供活性化合物的化合物。前藥本身可W是有活 性的，或者也可W是相對無活性的，然后轉(zhuǎn)化成活性更強的化合物。本發(fā)明包括本文所述的 對乙酷氨基酪的前藥。
[0041] 本文所用的"延遲起效"或"延遲的起效"是指與在相同時間內(nèi)通過相同的給藥途 徑給藥等摩爾量的對乙酷氨基酪相比，由乙酷氨基酪前藥提供的起效時間增加。例如，從前 藥（4-乙酷氨基苯氧基）甲基二氨憐酸醋釋放對乙酷氨基酪的延遲可導(dǎo)致與施用等摩爾量 的對乙酷氨基酪相比延遲的與對乙酷氨基酪的全身接觸。
[0042] 本文所用的"延長活性"或"延長的活性"是指由于從前藥釋放或生成對乙酷氨基 酪所需的時間，對乙酷氨基酪前藥所提供的持續(xù)的作用。例如，與在相同的時間內(nèi)通過相同 的給藥途徑施用等摩爾量的對乙酷氨基酪相比，施用對乙酷氨基酪前藥（4-乙酷氨基苯氧 基）甲基二氨憐酸醋可持續(xù)釋放對乙酷氨基酪。"持續(xù)釋放"是指對乙酷氨基酪的釋放速度 能夠在延長的持續(xù)時間內(nèi)使對乙酷氨基酪（或其代謝物）的濃度在個體內(nèi)維持在治療范圍 上或治療范圍內(nèi)（例如高于最低有效鎮(zhèn)痛濃度但低于毒性水平）。其中，延長的持續(xù)時間是 指與通過相同給藥途徑施用的等摩爾量相應(yīng)的對乙酷氨基酪所引起的對乙酷氨基酪（或 其代謝物）血液濃度在治療范圍內(nèi)的時間相比更長的時間。
[0043]"保護(hù)基"是指具有如下特征的化學(xué)基團(tuán)：1)對于需要保護(hù)的目標(biāo)反應(yīng)而言是穩(wěn) 定的；2)可從被保護(hù)的底物上除去W生成所需的功能基；和3)可通過與所述目標(biāo)反應(yīng)中所 存在的或生成的一種或多種其它功能基相容的試劑除去。用于本文所述方法的適宜保護(hù) 基的選擇是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的。適宜保護(hù)基的例子可W參見Greene等人（2006) PROTECTIVEGROUPSINORGANICSYNT肥SIS,第 4版（JohnWiley&Sons,Inc.，化WYork)， 其內(nèi)容引入本文作為參考。本文所用的"徑基保護(hù)基"是指能夠保護(hù)游離的徑基從而生成 "被保護(hù)的徑基"的基團(tuán)，該基團(tuán)在采取保護(hù)的反應(yīng)之后可W被除去而不會干擾化合物的其 余部分。示例性的徑基保護(hù)基包括但不限于酸類（例如締丙基、Ξ苯基甲基（Ξ苯甲基或 Tr)、芐基、對甲氧基芐基（PMB)、對氧基苯基（PMP))、縮醒（例如甲氧基甲基（MOM)、3-甲 氧基乙氧基甲基（MEM)、四氨化喃基燈冊）、乙氧基乙基巧巧、甲硫基甲基（MTM)、2-甲氧 基-2-丙基（Μ0Ρ)、2-Ξ甲基娃烷基乙氧基甲基（SEM))、醋類（例如苯甲酸醋度Z)、締丙基 碳酸醋、2, 2,2-Ξ氯乙基碳酸醋燈roc)、2-Ξ甲基娃烷基乙基碳酸醋）、娃烷基酸類（例如 Ξ甲基娃烷基燈Μ巧、Ξ乙基娃烷基（TES)、S異丙基娃烷基（TIP巧、Ξ苯基娃烷基（TPS)、 叔下基二甲基娃烷基燈BDMS)、叔下基二苯基娃烷基燈抓P巧等。
[0044] 本文所用的"治療"是一種獲得有益的或所需的結(jié)果、包括臨床結(jié)果的方法。對 于本發(fā)明的目的而言，有益的或所需的結(jié)果包括但不限于一種或多種如下結(jié)果：減少對對 乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾病或病癥的一種或多種癥狀、減輕疾病或病癥的程度、穩(wěn)定疾病或 病癥（例如阻止或延遲疾病或病癥的惡化）、延遲或減緩疾病或病癥的發(fā)展、緩解疾病或病 癥、降低治療疾病或病癥所需的一種或多種其它藥物的劑量，W及增加患有或推測患有對 對乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾病或病癥的個體的生命質(zhì)量。疾病或病癥可W是對或被認(rèn)為對對 乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾病或病癥（例如伴有發(fā)燒和/或疼痛的疾病或病癥）。疾病或病癥 可W伴有炎癥。疾病或病癥可W是缺血性損傷。疾病或病癥可W是神經(jīng)元損傷。在一種情 況中，所述病癥是手術(shù)后的疼痛和/或發(fā)燒。在某些實施方案中，與治療前在同一個體中的 相應(yīng)癥狀相比或與在未接受對乙酷氨基酪前藥和/或制劑的其他個體中的相應(yīng)癥狀相比， 對乙酷氨基酪前藥和/或包含對乙酷氨基酪前藥的制劑可W使對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的 疾病或病癥所伴隨的一種或多種癥狀的嚴(yán)重程度降低至少約10 %、20 %、30 %、40 %、50 %、 60%、70%、80%、90%、95%或100%。本文所用的"對對乙酷氨基酪有響應(yīng)"是指可^用對 乙酷氨基酪治療的疾病或病癥和/或疾病或病癥的癥狀。
[0045] 本文所用的"延遲"是指推遲、阻礙、減緩、延遲、穩(wěn)定和/或推后對對乙酷氨基酪 有響應(yīng)的疾病或病癥和/或?qū)σ铱岚被矣许憫?yīng)的疾病或病癥的一種或多種癥狀的發(fā) 展。該延遲可W具有不同的時間長度，運取決于病史和/或所治療的個體。對本領(lǐng)域技術(shù) 人員顯而易見的是，足夠或明顯的延遲事實上包括在未出現(xiàn)疾病或病癥的個體中阻止疾病 或病癥的出現(xiàn)。"延遲"對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾病或病癥出現(xiàn)的方法是指，與不使用該 方法相比，能夠在給定的時間范圍內(nèi)降低疾病或病癥出現(xiàn)的可能性和/或在給定的時間范 圍內(nèi)減輕疾病或病癥的程度的方法。該比較通常基于臨床研究并采用具有統(tǒng)計學(xué)意義數(shù)量 的個體。
[0046] 本文所用的"有風(fēng)險"的個體是指有出現(xiàn)對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾病或病癥 (例如疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷（例如屯、肌和/或腦）或神經(jīng)元損傷）的風(fēng)險的個體。 "有風(fēng)險"的個體可W有也可W沒有可檢測到的疾病或病癥，并且在用本文所述的治療方法 治療前可W表現(xiàn)也可W不表現(xiàn)出與可檢測到的疾病或病癥有關(guān)的癥狀。"有風(fēng)險"是指個體 具有一種或多種所謂的風(fēng)險因子，運些風(fēng)險因子是可衡量的與疾病或病癥的出現(xiàn)相關(guān)的參 數(shù)。具有一種或多種風(fēng)險因子的個體出現(xiàn)疾病或病癥的可能性要高于沒有運些風(fēng)險因子的 個體。
[0047] 本文所用的"可藥用的"是指沒有生物學(xué)或其它方面的不利影響的物質(zhì)，例如可 W在生產(chǎn)或給藥時滲入到藥物組合物中的物質(zhì)，其可W對個體給藥而不引起任何明顯的不 利生物學(xué)影響或W有害的方式與組合物中的任何其它成分相互作用。本文所用的術(shù)語"可 藥用的載體"是指例如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適于對個體（例如人）給藥的溶劑、穩(wěn)定劑、 pH-調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑、輔料、粘合劑、稀釋劑等。本發(fā)明也設(shè)及兩種或多種載體的組合。 對用于預(yù)期的給藥途徑（例如口服、胃腸外）的特定劑型而言，可藥用載體W及本文所述的 其它成分應(yīng)當(dāng)是相容的。運種適用性是本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易理解的，特別是在參考本文 所提供的教導(dǎo)的情況下?？伤幱玫妮d體或賦形劑優(yōu)選應(yīng)滿足毒理學(xué)和生產(chǎn)測試所要求的標(biāo) 準(zhǔn)和/或包括在美國食品和藥品管理局所列的活性成分指南中。
[004引本文所用的術(shù)語"有效量"是指能夠在患有或懷疑患有（例如根據(jù)癥狀和/或個 體的感知/感覺來判斷）疾病或病癥或顯示所述疾病或病癥的一種或多種癥狀的個體中引 起所需的藥理學(xué)和/或生理學(xué)作用的量。有效量可W完全或部分阻止疾病或病癥或其癥狀 的出現(xiàn)或復(fù)發(fā)和/或就治療而言可W部分或完全治愈疾病或病癥和/或由疾病或病癥引起 的不利作用（例如疼痛）。對于本文所述的疾病或病癥（例如疼痛），有效量可W包括足W 減輕與對對乙酷氨基酪有響應(yīng)的疾病或病癥（例如疼痛、發(fā)燒、炎癥、缺血性損傷（例如屯、 肌和/或腦）或神經(jīng)元損傷）有關(guān)的一種或多種癥狀和/或?qū)⑵渚徑庵烈欢ǔ潭鹊牧?。?某些實施方案中，當(dāng)對個體預(yù)防性給藥時，有效量足W防止病癥。有效量包括根除或改善所 治療的根本病癥和/或根除或改善與根本病癥有關(guān)的一種或多種癥狀，從而個體報告感覺 或病癥的改善（例如疼痛強度和/或持續(xù)時間的減輕或縮短），雖然該個體可能仍然患有根 本的疾病或病癥。有效量還包括停止或減慢疾病或病癥的進(jìn)展，無論是否感覺到了疾病或 病癥的改善。
[0049]"有效量"可隨著施用的組合物、所治療/預(yù)防的病癥（例如疼痛的類型）、所治療 或預(yù)防的病癥的嚴(yán)重程度、個體的年齡、體格、體重和相對健康狀況、給藥的途徑和形式、主 治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷（如果適用的話）W及本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本文所提供的教導(dǎo)所能考 慮到的其它因素而變化。有效量可W利用例如一種或多種臨床的、生理學(xué)的、生物化學(xué)的、 組織學(xué)的、電生理學(xué)和/或行為學(xué)的評估數(shù)據(jù)來估計。
[0050] 正如本領(lǐng)域所理解的那樣，"有效量"可W在一個或多個劑量中，即，可能需要單一 劑量或多個劑量來達(dá)到所需的治療目的。有效量可能需要考慮所施用的一種或多種另外的 藥物，如果與一種或多種另外的藥物聯(lián)用的話，可W考慮將對乙酷氨基酪前藥W可W獲得 一種或多種所需的或有益效果的有效量來施用。
[0051] 關(guān)于本文所述的治療和/或預(yù)防方法W及對乙酷氨基酪前藥的用途所述的"有需 要的"個體可W是已經(jīng)被診斷為患有、之前接受過相關(guān)治療和/或懷疑患有所治療的疾病或 病癥的個體。就預(yù)防而言，有需要的個體還可w是有患疾病或病癥風(fēng)險（例如疾病家族史、 導(dǎo)致患病風(fēng)險的生活方式因素等）的個體。
[0052] 在一些實施方式中，個體被確定為患有本文所述的一種或多種疾病或病癥和/或 其癥狀。熟練醫(yī)生對疾病或病癥和/或其癥狀的確定是本領(lǐng)域常規(guī)的（例如檢測變態(tài)反應(yīng)、 感冒、咳嗽、流感、疼痛等）并且也可W由個體或其它人來推斷，例如根據(jù)疼痛、發(fā)燒等來推 斷。
[0053] 在某些實施方案中，個體被確定為易患一種或多種本文所述的疾病或病癥。個體 的易感性可W根據(jù)技術(shù)人員已知的多種風(fēng)險因素和/或診斷方法中的任何一種或多種來 確定，包括但不限于遺傳圖譜繪制、家族史、醫(yī)療史（例如相關(guān)病癥的出現(xiàn)）、生活方式或習(xí) 慣。
[0054] 在某些實施方案中，所述個體是哺乳動物，包括但不限于牛、馬、貓、兔、犬、曬齒動 物或靈長類動物。在某些實施方案中，哺乳動物是靈長類動物。在某些實施方案中，靈長類 動物是人。在某些實施方案中，所述的個體是人，包括成人、兒童、嬰兒和早產(chǎn)兒。在某些實 施方案中，所述個體是非哺乳動物。在某些實施方式中，所述靈長類動物是非人靈長類動物 例如大猩猩和其它猿和猴類。在某些實施方案中，所述哺乳動物是家畜，例如牛、馬、綿羊、 山羊和豬；寵物，例如兔子、狗和貓；實驗室動物，包括曬齒動物，例如大鼠、小鼠和豚鼠等。 在某些實施方案中，所述個體是非哺乳動物，包括但不限于鳥類等。術(shù)語"個體"并不指特 定的年齡或性別。<