苯胺嘧啶衍生物及其在制備抗惡性腫瘤藥物中的用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及苯胺喀晚衍生物及其在制備預(yù)防、治療惡性腫瘤藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] EGFR(epidermalgrowthfactorreceptor,表皮生長(zhǎng)因子受體）是一種跨膜受 體，EGFR結(jié)合于胞外結(jié)構(gòu)域即形成受體二聚體并激活胞內(nèi)酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域，引發(fā)激酶自 身憐酸化和下游分子的憐酸化，激活包括增殖和存活在內(nèi)的多種細(xì)胞功能。近80%~85% 的NSCLC患者可檢測(cè)到EGFR，其表達(dá)水平在一個(gè)連續(xù)的范圍中差異很大。肺腺癌EGFR突變 的發(fā)生率在亞洲人群達(dá)到50%，在不吸煙者、女性W及非粘液性腫瘤中發(fā)生率更高。
[000引最常見(jiàn)的EGFR突變?yōu)橥怙@子19缺失巧19del，見(jiàn)于45%的患者）和外顯子21L858R突變（見(jiàn)于40%的患者），二者都會(huì)導(dǎo)致酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域活化，且都與腫瘤對(duì)小 分子TKIs(tyrosinekinaseinhibitor,酪氨酸激酶抑制劑）的敏感度相關(guān)。運(yùn)些藥物敏 感性突變見(jiàn)于近10%的白種人NSCLC患者及高達(dá)50%的亞洲患者。EGFR基因是亞洲肺腺 癌患者突變概率最大、可使最多患者治療獲益的祀點(diǎn)。其他的藥物敏感性突變類型包括外 顯子2UL861曲和外顯子18佑719訝點(diǎn)突變。T790M突變可導(dǎo)致TKI類藥物耐藥，有關(guān)報(bào)告 顯示該突變類型見(jiàn)于約50%的腫瘤進(jìn)展患者。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題是提供一種新型的苯胺喀晚衍生物，其是理想的非可 逆性EGFR激酶抑制劑，可用于有效預(yù)防或治療肺癌、胃腸癌、乳腺癌、膜腺癌、卵巢癌、食管 癌、頭頸部鱗癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻咽癌等多種惡性腫瘤疾病。
[0005] 為解決W上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明采取如下技術(shù)方案：
[0006] 具有通式（I)的化合物，其可藥用鹽、水合物，或W任何形式代謝形成的代謝產(chǎn) 物，
[0007]
[0008] 其中：
[0009] Ri為CH2尸，CHFz，CFs，OCHzF，OCHFz，OCF3,C2~C3氣代控基，C2~C3氯代控基；或 者，Ri為0C化W，其中k為1~3之間的整數(shù)；
[0010] R2和R3為具有至少一個(gè)雙鍵的直鏈或分支鏈控鏈，且R2和R3的一個(gè)或兩個(gè)其它亞 甲基單元任選且獨(dú)立地經(jīng)-NHC(0)-、-C(0)NH-、-N(Η)S〇2-或-S02N(Η)-置換；或者，Rz和R3 為-NHCH2CH2N化)邸3、-NHCH2CH2N(邸3)2、-N(邸3)CH2CH2N化)邸3、-N(邸3)CH2CH2N(邸3)2、4-甲 基贓嗦-1-基、4-乙基贓嗦-1-基，其中，R2和R3不能夠?yàn)橄嗤幕鶊F(tuán)；
[0011] 而為
[001引其中，Rs為山邸3、邸2邸3;
[001引X為N或CH;
[0014]所述具有通式（I)的化合物、其可藥用鹽、水合物，或W任何形式代謝形成的代 謝產(chǎn)物中，非交換性的氨未被取代，或部分或全部被気取代。
[001引根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，式（I)中，Ri為選自CHzF，CHF2,CFs，，OCHzF，0CHF2,OCF3，W及0C?中的一種；R2、R3、R4、R5W及X的定義同上。
[001引根據(jù)本發(fā)明的又一方面，式（I)中，Rz為-畑C做CH = CH 2、-N肥做CH = CHCH2N(CH3)2、-NHS02CH =邸2、-畑502邸=CHCH2N(CH3)2;R3為-NHCH 2邸2^田 邸3、-畑邸2邸2^邸3)2、-^邸3)邸2邸2^巧邸3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、4-甲基贓嗦-1-基、 4-乙基贓嗦-1-基；Ri、R4、Rs W及X的定義同上。
[0017]根據(jù)本發(fā)明的又一方面，式（I)中，Rs為-NHC(0)CH=CHCH2N(CH3)2、-畑SOzCH= 邸2、-NHSO2CH=CHCH2N(邸3)2;R2為-NHCH2CH2N(Η)邸3、-NHCH2CH2N(邸3)2、-N(邸3)CH2CH2N(Η) C?、-N(C?)CH2CH2N(C?)2、4-甲基贓嗦-l-基、4-乙基贓嗦-l-基；Rl、R4、R5?及X的定義 同上。
[001引根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)具體和優(yōu)選方面，式（I)中，Rs為Η或邸3,Ri、R2、Rs、R4化及X的定義同上。
[0019] 根據(jù)一個(gè)具體方面，X為CH。
[0020] 根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選方面，式（I)中，Ri為選自0CHzF，OCHFz，OCF3, 0邸3 及0邸2邸3 中的一種；R3為-NHC(0)CH=C肥Η2N(CH3)2、-N服〇2邸=邸2、-畑SOzCH= 邸邸2^邸3)2;1?2為_(kāi)畑邸2邸2^。邸3、-畑邸2邸2^邸3)2、-^邸3)邸2邸2^田邸3、-^邸3) CH2CH2N(CH3)2、4-甲基贓嗦-1-基、4-乙基贓嗦-1-基；X為CH，R4、Rs的定義同上。
[0021] 根據(jù)本發(fā)明，代表性的化合物如下：
[0022]
[0023] 根據(jù)本發(fā)明，所述的化合物，其不僅包括單一的某種化合物形式，還包括多種結(jié)構(gòu) 滿足通式（I)要求的化合物的混合物形式，W及同一化合物的不同異構(gòu)體形式例如外消 旋體、對(duì)映異構(gòu)體、非對(duì)映異構(gòu)體等。所述的可藥用鹽包括但不限于鹽酸鹽、憐酸鹽、硫酸 鹽、醋酸鹽、馬來(lái)酸鹽、甲橫酸鹽、苯橫酸鹽、苯酸鹽、甲基苯橫酸鹽、班巧酸鹽、延胡索酸鹽、 富馬酸鹽、酒石酸鹽、沒(méi)食子酸鹽、巧樣酸鹽等。所述的"具有通式（I)的化合物的前藥 "指一種物質(zhì)，當(dāng)采用適當(dāng)?shù)姆椒ㄊ┯煤?，可在受試者體內(nèi)進(jìn)行代謝或化學(xué)反應(yīng)而轉(zhuǎn)變成結(jié) 構(gòu)式（I)的至少一種化合物或其鹽。
[0024] 本發(fā)明化合物的制備可W通過(guò)化學(xué)領(lǐng)域眾所周知的那些類似的方法的合成途徑， 特別是根據(jù)本文包含的描述合成本發(fā)明的化合物。試劑一般從商業(yè)來(lái)源獲得或易于使用本 領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法制備。
[00巧]本發(fā)明還設(shè)及一種制備上述具有通式（I)的化合物的中間體，該中間體如通式 (Π)所示：
[0026]
(Ii> .，
[0027] 通式（Π)中，Ri，R2,R4的定義同上。
[0028] 進(jìn)一步地，上述通式（II)中，Rz為-NHCH2CH2N化)邸3、-畑邸2邸2^邸3)2、-N(CH3) CH2CH2N做邸3、-N(CH3)CH2CH2N(CH3)2、4-甲基贓嗦-1-基或 4-乙基贓嗦-1-基。
[0029] 進(jìn)一步地，上述通式（II)中，Ri為OCHzF，OCHFz，OCFs或 0邸3。
[0030] 代表性的通式（II)中間體有例如：
[0031]
[0032] 利用上述中間體，經(jīng)由一步酷胺化反應(yīng)即可得到相應(yīng)的通式（I)化合物。
[0033] 由于W上技術(shù)方案的實(shí)施，本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0034] 本發(fā)明提供的化合物是新型的苯胺喀晚衍生物，其是理想的高效非可逆性EGFR 酪氨酸激酶抑制劑，通過(guò)作用于EGFR細(xì)胞內(nèi)部分與ATP競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，抑制激酶的活性和憐 酸化，并封閉EGFR酪氨酸激酶ATP結(jié)合位點(diǎn)從而達(dá)到特異性抑制EGFR的目的。因此本發(fā)明 化合物可用于制備治療或預(yù)防各種與EGFR激酶功能有關(guān)的適應(yīng)癥，包括但不限于肺癌、胃 腸癌、乳腺癌、膜腺癌、卵巢癌、食管癌、頭頸部鱗癌、表皮鱗癌、前列腺癌、神經(jīng)膠質(zhì)瘤和鼻 咽癌等多種惡性腫瘤疾病。更為特殊的是本發(fā)明化合物可特異性地作用于帶T790M突變的 EGFR激酶，而對(duì)野生型EGFR激酶只有較弱的抑制作用，運(yùn)一選擇性的抑制作用對(duì)帶T790M 突變的獲得性耐藥腫瘤具有治療意義，并且毒副反應(yīng)較小。
【具體實(shí)施方式】
[0035] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)的說(shuō)明，但本發(fā)明并不限于W下實(shí)施 例。
[0036] 實(shí)施例1
[0037] 式la化合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
[0038]
[0039] 式la化合物可通過(guò)如下合成路線獲得：
[0040]
[0041]
[0042] 式la化合物的制備方法具體包括如下步驟：
[004引 （1)、制備中間體3 :向2, 4-二氯喀晚（4. 83g，32. 4mmol)和二甲氧基乙燒 (50血)60 °C左右攬拌溶液中加入Ξ氯化鐵巧.5g，33. 9mmol)和1-甲基嗎I噪巧.Og， 38mmol)。將所得混合物攬拌60°C左右過(guò)夜。冷卻后，通過(guò)加入甲醇巧0血）和水（100血） 固體沉淀。將所得渺漿攬拌3小時(shí)。將固體通過(guò)過(guò)濾收集，用甲醇（lOOmL)沖洗，50°C干燥 過(guò)夜，得到中間體3化g，77% )，為紫色固體。
[0044] 似、制備中間體5 :將甲苯橫酸水合物（772. 82mg，4.ImmoU加入到中間體3(1邑， 4.Immol)和中間體4(763mg，4.Immol)的2-戊醇（10血）混合物中。將所得混合物l〇5°C 攬拌2. 5小時(shí)。然后冷卻至室溫，所得沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，用2-戊醇（20mL)沖洗，真空 下干燥，得到中間體5 (1. 2g，75% )，為黃色固體。
[0045]做、制備中間體 7:中間體 5 (5〇Omg，1. 27mmol)和中間體 6 (