成為一個(gè)新的心肌顯像劑。
[0074] 表1. [1SF]_FTPMP和[nC]_TPMP在昆明小鼠體內(nèi)的生物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0075]
[0076](四）MicroPET/CT顯像：
[0077]SD大鼠經(jīng)尾靜脈注射[1SF]-FTPM后在lOmin到120min，分別進(jìn)行小動(dòng)物PET顯像 研究表明在每個(gè)時(shí)段大鼠心臟都有較高的放射性攝?。▓D3)。心/肝和心/肺標(biāo)準(zhǔn)攝取比 率在尾靜脈注射[ 1SF]-FTPM后30min后分別為3. 42和15. 04,60min后達(dá)到最大值分別為 4. 63和23. 12,因此在尾靜脈注射[1SF]-FTPM后30 - 60min是PET掃描獲得高質(zhì)量影像的 最佳時(shí)間段。以上顯像結(jié)果表明[1SF]-FTPM優(yōu)異的心臟顯像質(zhì)量和高的心/背景比，以及 在血、肝、肺等臟器中快速清除的性質(zhì)，這與Kinming鼠生物分布實(shí)驗(yàn)結(jié)果是基本一致。
[0078] 綜上所述，本發(fā)明提供的[1SF]_氟甲基三苯基膦鹽的放化純度高（>99% )，有適宜 的親脂性和較好的體外穩(wěn)定性，在注射后各時(shí)間點(diǎn)表現(xiàn)出較高的心臟攝取（注射lOmin到 60min后達(dá)到7%ID/g以上）、在主器官中清除速率較快和有較高的心血比、心肺比和心肝t匕。本發(fā)明獲得了清晰的心臟Micro-PET圖像，表明灌注缺損區(qū)的攝取遠(yuǎn)低于心肌梗死模 型中正常組織的攝取量。本發(fā)明所述的[1SF]-FTPMP有望成為一種PET心肌灌注顯像劑。
[0079] 顯然，上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說(shuō)明所作的舉例，而并非對(duì)實(shí)施方式的限定。對(duì) 于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或 變動(dòng)。這里無(wú)需也無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予以窮舉。而由此所引伸出的顯而易見(jiàn)的變化或 變動(dòng)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍之中。.
[0080] 本發(fā)明心臟、心肌攝取較高，在主器官中清除速率較快，心血比、心肺比和心肝比 都較高，能夠獲得清晰的心臟Micro-PET圖像，成本低，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)價(jià)值顯著，是心肌灌注 顯像劑上的創(chuàng)新。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種[18F]-氟甲基三苯基膦鹽，其特征在于，由18F對(duì)膦鹽陽(yáng)離子進(jìn)行標(biāo)記，其結(jié)構(gòu) 式為：2. 權(quán)利要求1所述的[18F]-氟甲基三苯基膦鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： 第一步：將對(duì)甲苯磺酸銀0. 8-1. 2g，溶解在乙腈8-12mL中，攪拌下逐滴加入二碘甲烷 0. 1-0. 2mL，將上述混合物加熱回流10-14h，冷卻至室溫，濾去淺黃色固體，旋去溶劑，殘留 物用硅膠柱層析進(jìn)行洗脫純化，得到白色晶體，即二_(對(duì)-甲苯磺酰）_甲烷； 所述的洗脫劑為乙酸乙酯：環(huán)己烷按照體積比1 : 2-10混合制的混合劑； 第二步：在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，〇. 5mL 5毫居[18F]氟化物溶液中加入濃度為20mmol/L 的K2. 2. 2(氨基聚醚）溶液0. 2-0. 5mL和濃度為33mmol/L的1(20)3溶液0. 2-0. 5mL，在 100-120°C下干燥4-6min，加入乙腈0. 4-0. 6mL，再在100-120°C下干燥4-6min，重復(fù)2-4次 得干燥物，干燥物中依次加入二_(對(duì)-甲苯磺酰）甲烷〇. 5-lmg、無(wú)水乙腈溶液0. 8-1. 2mL， 然后在110-13(TC密封反應(yīng)8-12min，冷卻至室溫，再通過(guò)C-18柱進(jìn)行柱層析，得初步純化 的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯； 第三步：在上述初步純化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 4-0. 6mL含有l(wèi)-3mg三 苯基磷的乙腈溶液，在130-140°C下反應(yīng)8-12min，冷卻至室溫，過(guò)濾，用HPLC半制備柱純 化，除去溶劑，用4-6mL無(wú)菌生理鹽水溶解，過(guò)濾，即得[18F]-氟甲基三苯基膦鹽。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的[18F]-氟甲基三苯基膦鹽的制備方法，其特征在于，包括以 下步驟： 第一步：將對(duì)甲苯磺酸銀lg，溶解在乙腈IOmL中，攪拌下逐滴加入二碘甲烷0. HmLdf 上述混合物加熱回流12h，冷卻至室溫，濾去淺黃色固體，旋去溶劑，殘留物用硅膠柱層析進(jìn) 行洗脫純化，得到白色晶體，即二_(對(duì)-甲苯磺酰）_甲烷； 所述的洗脫劑為乙酸乙酯：環(huán)己烷按照體積比1 : 3混合制的混合劑； 第二步：在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，〇. 5mL 5毫居[18F]氟化物溶液中加入濃度為20mmol/L的 K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 3mL和濃度為33mmol/L的K2CO3溶液0. 3mL，在IKTC下干 燥5min，加入乙腈0. 5mL，再在IKTC下干燥5min，重復(fù)3次得干燥物，干燥物中依次加入 二對(duì)-甲苯磺酰）甲燒〇. 7mg、無(wú)水乙腈溶液ImL,然后在120°C密封反應(yīng)10min,冷卻至 室溫，再通過(guò)C-18柱進(jìn)行柱層析，得初步純化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯； 第三步：在上述初步純化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 5mL含有2mg三苯基磷 的乙腈溶液，在135°C下反應(yīng)lOmin，冷卻至室溫，0. 22 μ m的過(guò)濾器過(guò)濾，用HPLC半制備柱 純化，除去溶劑，用5mL無(wú)菌生理鹽水溶解，0. 22 μ m的過(guò)濾器過(guò)濾，即得[18F]-氟甲基三苯 基勝鹽。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的[18F]-氟甲基三苯基膦鹽的制備方法，其特征在于，包括以 下步驟： 第一步：將對(duì)甲苯磺酸銀0.8g，溶解在乙腈8mL中，攪拌下逐滴加入二碘甲烷0.1 mLdf 上述混合物加熱回流l〇h，冷卻至室溫，濾去淺黃色固體，旋去溶劑，殘留物用硅膠柱層析進(jìn) 行洗脫純化，得到白色晶體，即二_(對(duì)-甲苯磺酰）_甲烷； 所述的洗脫劑為乙酸乙酯：環(huán)己烷按照體積比1 : 2混合制的混合劑； 第二步：在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，〇. 5mL 5毫居[18F]氟化物溶液中加入濃度為20mmol/L的 K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 2mL和濃度為33mmol/L的K2CO3溶液0. 2mL，在100°C下干 燥6min，加入乙腈0. 4mL，再在KKTC下干燥6min，重復(fù)4次得干燥物，干燥物中依次加入 二-(對(duì)-甲苯磺酰）甲燒〇. 5mg、無(wú)水乙腈溶液0. 8mL，然后在110°C密封反應(yīng)12min，冷卻 至室溫，再通過(guò)C-18柱進(jìn)行柱層析，得初步純化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯； 第三步：在上述初步純化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 4mL含有Img三苯基磷 的乙腈溶液，在130°C下反應(yīng)12min，冷卻至室溫，0. 22 μ m的過(guò)濾器過(guò)濾，用HPLC半制備柱 純化，除去溶劑，用4mL無(wú)菌生理鹽水溶解，0. 22 μ m的過(guò)濾器過(guò)濾，即得[18F]-氟甲基三苯 基勝鹽。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的[18F]-氟甲基三苯基膦鹽的制備方法，其特征在于，包括以 下步驟： 第一步：將對(duì)甲苯磺酸銀I. 2g，溶解在乙腈12mL中，攪拌下逐滴加入二碘甲烷0. 2mL， 將上述混合物加熱回流14h，冷卻至室溫，濾去淺黃色固體，旋去溶劑，殘留物用硅膠柱層析 進(jìn)行洗脫純化，得到白色晶體，即二_(對(duì)-甲苯磺酰）_甲烷； 所述的洗脫劑為乙酸乙酯：環(huán)己烷按照體積比1 : 5混合制的混合劑； 第二步：在氮?dú)饬鞅Ｗo(hù)下，〇. 5mL 5毫居[18F]氟化物溶液中加入濃度為20mmol/L的 K2. 2. 2 (氨基聚醚）溶液0. 5mL和濃度為33mmol/L的K2CO3溶液0. 5mL，在120°C下干 燥4min，加入乙腈0. 6mL，再在120°C下干燥4min，重復(fù)2次得干燥物，干燥物中依次加入 二對(duì)-甲苯磺酰）甲燒lmg、無(wú)水乙腈溶液I. 2mL，然后在130°C密封反應(yīng)8min，冷卻至 室溫，再通過(guò)C-18柱進(jìn)行柱層析，得初步純化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯； 第三步：在上述初步純化的[18F]-4-甲苯磺酸氟甲酯中加入0. 6mL含有3mg三苯基磷 的乙腈溶液，在140°C下反應(yīng)8min，冷卻至室溫，0. 22 μ m的過(guò)濾器過(guò)濾，用HPLC半制備柱純 化，除去溶劑，用6mL無(wú)菌生理鹽水溶解，0. 22 μ m的過(guò)濾器過(guò)濾，即得[18F]-氟甲基三苯基 膦鹽。6. 權(quán)利要求2或3-5任一項(xiàng)所述方法制備的[18F]-氟甲基三苯基膦鹽在制備心肌灌 注顯像劑中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及[18F]-氟甲基三苯基膦鹽及其制備方法與應(yīng)用，有效解決現(xiàn)有心肌灌注顯像劑心肌攝取與非靶器官的比率低的問(wèn)題，方法是，將對(duì)甲苯磺酸銀溶解在乙腈中，攪拌下加入二碘甲烷，加熱回流，冷卻至室溫，濾去淺黃色固體，旋去溶劑，殘留物洗脫純化，得二-(對(duì)-甲苯磺酰)-甲烷；氮?dú)獗Ｗo(hù)下，[18F]氟化物溶液中加入K2.2.2溶液和K2CO3溶液，干燥，加入乙腈，再干燥，干燥物中加入二-(對(duì)-甲苯磺酰)甲烷、無(wú)水乙腈，反應(yīng)，冷卻至室溫，柱層析，加入含有三苯基磷的乙腈溶液反應(yīng)，冷卻，過(guò)濾，柱純化，除去溶劑，生理鹽水溶解，過(guò)濾，即得，本發(fā)明心臟、心肌攝取高，在主器官中清除速率快，心血比、心肺比和心肝比高，能夠獲得清晰的心臟Micro-PET圖像，成本低。
【IPC分類】A61K101/02, A61K51/04, C07F9/54, C07B59/00
【公開(kāi)號(hào)】CN105153227
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510386889
【發(fā)明人】曾華輝, 武香香, 侯益民, 褚意新, 朱鑫
【申請(qǐng)人】河南中醫(yī)學(xué)院
【公開(kāi)日】2015年12月16日
【申請(qǐng)日】2015年7月4日