，即得[1SF]-氟甲基三 苯基勝鹽。
[0036] 本發(fā)明產(chǎn)品原料豐富，方法易操作，效率高，產(chǎn)品質(zhì)量好，實驗證明，本發(fā)明作為顯 像劑有高的放化純度，其放化純度>99 %，有很好的親脂性和體外穩(wěn)定性，有高的心臟攝取 效果，在昆明小鼠尾靜脈注射lOmin到60min后達(dá)到7%ID/g以上，在其它主器官中清除速 率較快以及有較高的心血比、心肺比和心肝比，通過SD大鼠Micro-PET靜息掃描獲得了清 晰的心臟Micro-PET圖像，在心肌梗死模型中顯示出灌注缺損區(qū)的攝取遠(yuǎn)低于其正常組織 的攝取量，有關(guān)試驗資料如下：
[0037] 本發(fā)明所用試劑與儀器主要有：
[0038] 1、試劑
[0039] 硅膠：柱層析用200-300目硅膠，薄層板層析用硅膠GF254。
[0040] 溶劑：分析純，未經(jīng)進(jìn)一步純化。
[0041] 2、儀器
[0042] 紅外光譜：AVATAR-360FT-IR紅外光譜儀
[0043]核磁共振：BrukerARX-400MHz〇HNMR)或BrukerARX-100MHz(13CNMR)共振儀 (TMS作內(nèi)標(biāo)，化學(xué)位移以ppm表)
[0044]質(zhì)譜：BruckerApexIVFTM
[0045] TLC放射性色譜掃描：Bioscan System 200 (Washington, DC, USA) :25〇-u m，
[0046]硅膠ALSILG/UVplates(WhatmanLimited,Kent,UK) ?
[0047]HPLC:G0LDHPLC色譜柱，檢測波長：254nm，放射性探頭檢測器
[0048]活度檢測：CRC-15R放射性活度計（CAPINTEC.INC,USA)
[0049] Y -計數(shù)儀（Bioscan 2D-6000)
[0050] 3、試驗動物：Sprague-Dawley(200 - 220g)鼠和正常昆明鼠（20_22g)購自上海 斯萊克實驗動物有限責(zé)任公司，動物實驗均通過實驗動物倫理委員會審查。
[0051] 4、[1SF]-FTPMP和參考化合物根據(jù)圖1的路線合成并對參考化合物[19F]-FTPMP進(jìn) 行結(jié)構(gòu)表征CH-NMR，13C-NMRandESI-MS)。參考化合物的產(chǎn)率為85 - 90% (n彡3)并且 亞甲基的特征峰JhF:4. 0Hz。選用反相分析色譜柱C-18,流動相乙腈/PBS= 50/50,v/v;流 速lmL/min;紫外254nm，最終確定紫外吸收在Rt= 10. 5±0. 2min，化學(xué)純>99%。
[0052] 本發(fā)明經(jīng)反復(fù)多次實驗，有較高的放化純度，適宜的親脂性和較好的體外穩(wěn)定性， 在昆明小鼠尾靜脈注射后各時間點顯示出較高的心臟攝取、在其它主器官中清除速率較快 以及有較高的心血比、心肺比和心肝比，相關(guān)實驗資料如下：
[0053] 一、實驗操作
[0054] (一）[18F] -FTPMP的以下性能測試
[0055] 結(jié)構(gòu)表征：
[0056] 由于使用放射性元素標(biāo)記后的化合物不能通過核磁共振及質(zhì)譜實驗判斷化合物 的結(jié)構(gòu)，因此，在表征使用放射性元素標(biāo)記的化合物的結(jié)構(gòu)時，通常選擇該放射性元素的非 放射性同位素，通過合成化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的產(chǎn)物作為參考化合物，進(jìn)行核磁共振及質(zhì)譜 實驗，通過得到的譜圖判斷產(chǎn)物結(jié)構(gòu)，即可以判斷使用放射性元素標(biāo)記的化合物的結(jié)構(gòu)。 [0057] 如合成化學(xué)結(jié)構(gòu)完全相同的氟甲基三苯基溴化膦作為參考化合物：
[0058] 三苯基膦（5g, 19mmol)和溴氟甲燒（2. 26g, 20mmol)溶解在80mL乙腈中，反應(yīng)物 加熱到11(TC反應(yīng)16h，后冷卻到室溫，真空旋去溶劑，殘留物用硅膠柱層析純化（乙腈： 0. 01MH3P(VK溶液=1 :1)得到目標(biāo)產(chǎn)物6. 08g，產(chǎn)率85 - 90% (見圖1)。
[0059]'HNMR(500MHz,CC13D) 8 5. 89, 5. 91 (d, 2H,J= 4. 0Hz,CH2), 7. 70-7. 81 (m, 6H,o -Ar)，7. 82-7. 85 (m, 3H,p-Ar)，7. 96-8. 00 (m, 6H,m-Ar) ; 13C-匪R(CC13D, 100MHz)S18. 20 ,18. 63, 116. 54, 117. 25, 130. 32, 130. 43, 134. 27, 134. 35, 135. 43, 135. 45 ；MS(ESI) :m/ z374. 03, 376. 02 (M+).
[0060](二）脂水分配系數(shù)和體外穩(wěn)定性實驗：
[0061]脂水分配系數(shù)的測定：在試管中混合0.lmL放射示蹤器的正辛醇（5mL)和磷酸緩 沖液（PBS, 4. 9mL)(pH7. 4)，試管中混勻3min，隨后離心分離5min，3500rpm。正辛醇（5mL) 和磷酸緩沖液層中的已稱重樣品由計數(shù)器計數(shù)。脂水分配系數(shù)為l〇g(每克計數(shù)正辛 醇相/PBS相），正辛醇層的樣品被再次分配直到脂水分配系數(shù)為定值。測試重復(fù)三次。
[0062] 將[18F]-FTPMP(0. 1毫居，lOOiiL)到900iiL新鮮的昆明鼠血漿中，37°C孵育2h， 用0. 22-ym的濾膜過濾，放射純度用TLC檢測，展開劑為二氯甲烷/甲醇=9:2,自動色譜 儀進(jìn)行掃描。所有實驗重復(fù)3次。
[0063](三）生物分布研究：
[0064]將[11C]-TPMP和[18F]-FTPMP(0. 1ml，10iiCi)經(jīng)尾靜脈注射到雌性Kunming鼠 (20_22g，n= 5)體內(nèi)。分別在10min、30min、60min和120min四個不同的時間點斷頸處 死，分別取小鼠的血、腦、心、肝、脾、肺、腎、肉、骨等各臟器并測量濕重，用阱型Y自動探測 器測其放射性計數(shù)。每個臟器內(nèi)的放射性百分劑量通過比較適度稀釋的注射劑量計算，數(shù) 據(jù)表示為各臟器的每克組織百分注射劑量％ID/g。
[0065](四）MicroPET/CT顯像：
[0066] 取正常的SD雄性大鼠（上海斯萊克實驗動物有限責(zé)任公司提供），尾靜脈注射
[lsF]-FTPMP(18.5MBq0.5毫居），異氟烷麻醉后置于MicroPET上。注射后30min在Micro PET/CT顯像靜態(tài)掃描。
[0067] 二、實驗結(jié)論
[0068] (一）[18F] -FTPMP的以下性能測試
[0069] 二對甲基苯磺酰甲烷合成產(chǎn)率為80 - 89%yield(n彡3)，與[1SF]_的乙腈溶液 在Kryptofix2. 2. 2?和K2C03作用下得86 - 95%(n= 6,衰減校正）放化產(chǎn)率。然后與 三苯基膦發(fā)生親核取代反應(yīng)獲得[1SF]-FTPMP。經(jīng)0. 22iim濾器過濾后直接上HPLC半制 備柱C-18,流動相乙腈/0. 01MH3P04溶液=50/50,v/v;流速6mL/min;紫外254nm，確定 [18F]-FTPMP放射峰保留時間Rt= 7. 5±0. 8min。經(jīng)反相分析色譜柱C-18與參考化合物 共注射分析得到基本一致的保留時間10. 4-10. 8min(圖2)，放化產(chǎn)率為30-34%(n= 6， 衰減校正），放化純>99%和活度大約為 760GBq/ilmOl，總的放射合成與純化時間在65min 內(nèi)。
[0070](二）脂水分配系數(shù)和體外穩(wěn)定性實驗：
[0071]測得[1SF]_FTPMP的脂水分配系數(shù)（logP)為 0? 91±0. 03,與MmTc-sestamibi(log P= 1. 1)的值很接近，也符合親脂性陽離子進(jìn)心肌的合適logP值（logP= 〇. 5 - 1. 5)。 [nC]-TPMP與[1SF]-FTPMP的化學(xué)結(jié)構(gòu)相似，所以其脂水分配系數(shù)也接近于[nC]-TPMP的 logP(0. 43±0. 01)。[1SF]-FTPMP的脂水分配系數(shù)稍微高于[nC]-TPMP，這是由于TPMP甲 基上的一個氫原子被氟原子取代后增強(qiáng)了 [1SF]-FTPMP的疏水性。體外穩(wěn)定性實驗表明 [1SF]-FTPMP在Kunming鼠血清的穩(wěn)定性為>97%。
[0072](三）生物分布研究：
[0073] [1SF]-FTPMP的Kunming小鼠生物分布結(jié)果見表 1。[1SF]-FTPMP和[nC]-TPMP的 結(jié)構(gòu)比較接近，在注射后l〇min，脂溶性更高的[1SF]-FTPMP初始心肌攝取為>7%ID/g比后 者5. 92±0. 77%ID/g略高。[1SF]-FTPMP在60min時的心肌攝取達(dá)到最高值8. 6%ID/g， 接著心肌逐漸清除，然而在其它主要器官（除肝和腎臟外）的攝取非常的低。[1SF]-FTPMP 的心/血比從注射后lOmin的16. 04到注射后120min的82,這比[nC]-TPMP的心/血比 值（從7. 22到20. 94)高出很多。心/肺比和心/肝比分別從注射后lOmin的4. 25到注 射后60min的27. 9和從注射后lOmin的1. 68到注射后120min的4. 87?？傊诵?肝 t匕外，[1SF]-FTPMP在心/血比和心/肺比方面優(yōu)于[nC]-TPMP，同時擁有較長半衰期和高 心肌攝取性質(zhì)的[1SF]-FTPMP更適合于發(fā)展