普朗尼克-聚（β-氨基酯）聚合物及其合成和應用方法
【技術(shù)領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物及其合成和應用方法，屬于聚合合成及納米材料技術(shù)領域。
【背景技術(shù)】
[0002]在腫瘤研究中發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織由于增生很快，缺氧導致能量不足，由此產(chǎn)生乳酸以及ATP的水解產(chǎn)物，使腫瘤組織呈偏酸性pH(5.7-7.2)，在細胞內(nèi)吞體中，由于ATP等的消耗使PH值約在5.5 - 6.0。在設計高分子載藥系統(tǒng)時，若能針對pH環(huán)境的差異設計藥物載體，則可利用pH敏感來實現(xiàn)物理革El向給藥。在弱堿性pH = 7.4血液中循環(huán)時，載體結(jié)構(gòu)能繼續(xù)保持其完整性，藥物不會敏感釋放，直至進入腫瘤環(huán)境。待高分子藥物被細胞吞攝入胞內(nèi)，進入溶酶體后，帶胺基、吡啶或者咪唑基等堿性基團的弱堿性聚合物或帶羧基基團的弱酸性聚合物的離子化狀態(tài)發(fā)生改變，導致其在水中的溶解性發(fā)生變化，從而快速釋放藥物。
[0003]聚(β -氨基酯)是一類對pH敏感，分子中含有可降解酯基和可質(zhì)子化胺基的聚合物載體，具有原料廉價、合成簡單、結(jié)構(gòu)多樣、可降解、細胞毒性低等優(yōu)點，已越來越受到人們的關(guān)注。聚氨基酯)在酸性條件下可以通過酯鍵降解成小分子的醇和氨基酸，降低載體的細胞毒性。另外，由于胺基的質(zhì)子化，其在腫瘤PH環(huán)境下(5.5-7.0)有較高的釋藥性而在正常的生理環(huán)境中(PH7.0-7.4)保持穩(wěn)定。通過聚氨基酯這種對pH響應的“開關(guān)”效應可以用來控制疏水性藥物的儲藏與釋放。聚(β_氨基酯)與親水性材料通過邁克爾加成形成聚合物的方式傳遞藥物可以有效提高藥物的溶解性、提高藥效、減少毒性。
[0004]普朗尼克類(泊洛沙姆，商品名為Pluronics)是兩親性的嵌段共聚物表面活性劑，由聚氧乙烯(PEO)-聚氧丙烯(PPO)-聚氧乙烯(PEO)組成。因其在水溶液中能自組裝形成以PPO組成的疏水性內(nèi)核和以PEO組成的親水性外殼，而廣泛地用于防止藥物沉淀及提高難溶性藥物的水溶性。某些普朗尼克作為靶向給藥系統(tǒng)的載體材料，還可以改變細胞膜的結(jié)構(gòu)，抑制P-蛋白將藥物栗出細胞內(nèi)，從而延長藥物耐藥性的產(chǎn)生。由于其高的親水性和末端可修飾的功能團，普朗尼克類與其他功能性材料的聚合物已作為生物材料應用于生物制劑。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明的目的之一是提供一種pH敏感的普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物及其合成和應用方法，該聚合物分子可在水溶液中自組裝為納米膠束，有效包載疏水性藥物。
[0006]本發(fā)明通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn):
[0007]一種普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物，由普朗尼克類單體大分子和聚(β -氨基酯)通過邁克爾加成反應制得。
[0008]所述普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物的合成方法，包括以下步驟:
[0009]首先將普朗尼克的一端羥基修飾上酰化劑，得到普朗尼克丙烯酸鹽，然后加入二丙烯酸酯和二胺利用邁克爾加成反應，即得到普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物。
[0010]所述普朗尼克丙烯酸鹽的合成方法是，將普朗尼克類單體大分子和還原劑溶于有機溶劑中，混合均勻后將?；瘎┘尤氲缴鲜鋈芤褐?，冰水浴中反應2-4h，然后置于室溫下反應24-48h ;然后將反應液經(jīng)過除去有機溶劑、除鹽、沉析、干燥，即得普朗尼克丙烯酸鹽。
[0011 ] 優(yōu)選的，所述混合均勻采用超聲方法混勻。
[0012]優(yōu)選的，所述普朗尼克類單體大分子為P123、F127等，P123的分子式PE020PP070PE020 ；F127的分子式PE0106PP070PE0106 ;其中EO表示乙氧基，PO表示丙氧基。本發(fā)明中的普朗尼克類單體大分子不僅僅只包括P123、F127，還包括能實現(xiàn)本發(fā)明目的的其它普朗尼克類單體大分子。
[0013]所述普朗尼克類單體大分子、還原劑、?；瘎┑耐读夏栙|(zhì)量比為1:1.1-4.9:0.8-2.9 ;所述還原劑為三乙胺，所述的?；瘎楸Ｂ?，有機溶劑為無水二氯甲烷。經(jīng)過大量實驗研究與分析，此條件下合成了具有PH敏感性的普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物產(chǎn)物，反應產(chǎn)率高、效果較好。
[0014]所述邁克爾加成反應方法是，按照設定比例將二丙烯酸酯、二胺和普朗尼克丙烯酸鹽共溶于有機溶劑中，氮氣保護下反應24_48h，然后將反應液經(jīng)過沉析、干燥，即得到普朗尼克_聚(β _氨基酯)。
[0015]所述除去有機溶劑、除鹽、沉析、干燥為:所述的除去有機溶劑、除鹽、沉析、干燥為將反應液減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，待溶劑完全揮發(fā)后，加入四氫呋喃，過濾除鹽；將濾液加入大量乙醚或石油醚中沉析，待聚合物沉淀出后，取出上清液，置于真空干燥箱中干燥。
[0016]所述二丙烯酸酯、二胺和普朗尼克丙烯酸鹽的投料摩爾質(zhì)量比為1:0.6-1.6:0.05-0.15。所述二丙烯酸酯為1，4-丁二醇二丙烯酸酯、1，6-己二醇二丙烯酸、1，9-壬二醇二丙烯酸酯。所述二胺為3-氨基-1-丙醇、4-氨基-1- 丁醇、5-氨基-1-戊醇、N，N—二甲基乙二胺、哌嗪或4，4 一丙基哌啶基哌啶。經(jīng)過大量實驗研究與分析，此條件下合成了具有PH敏感性的普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物產(chǎn)物，反應產(chǎn)率高、效果較好。
[0017]所述邁克爾加成反應方法中，所述有機溶劑為無水氯仿；所述沉析、干燥為將反應溶液置于燒杯中，向燒杯中加入所需乙醚或石油醚，靜置過夜(10?18h)，待聚合物沉淀出來后，除去上層清液，再次加入二氯甲烷使聚合物溶解后重復此步驟兩至三次后，將燒杯置于真空干燥箱中干燥。
[0018]—種普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物，通過以上合成方法制備得到。
[0019]所述普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物在制備疏水性抗癌藥物的應用。
[0020]本發(fā)明的目的之一是提供一種普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物自組裝膠束及其制備方法與應用。
[0021]普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物自組裝膠束的制備方法，包括以下步驟:將普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物溶于有機溶劑中，除去有機溶劑后分散到去水(優(yōu)選去離子水)中，即得普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物自組裝膠束，該膠束為納米粒溶液。
[0022]優(yōu)選的制備方法為:
[0023](I)將普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物溶于有機溶劑中，超聲使其充分溶解；
[0024](2)將步驟(I)中的有機溶劑蒸干，干燥除去殘留溶劑，得干燥透明的藥膜骨架；
[0025](3)加入去離子水水化，超聲均勻后，離心，除去粘連的碎片，得到透明上清液即為普朗尼克P123-聚(β-氨基酯)聚合物自組裝膠束。
[0026]所述有機溶劑與水或去離子水的體積比例為1:5-20，所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮或二氯甲烷等，所述除去有機溶劑的方法為減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑或透析袋透析法等。
[0027]所述普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物自組裝膠束在制備疏水性抗癌藥物的應用，具體是在制備疏水性抗癌藥物的包載和傳輸中的應用。
[0028]本發(fā)明的另一目的是提供一種基于普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物制備的疏水性藥物的納米膠束制劑及其制備方法與應用。
[0029]—種基于普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物制備的疏水性藥物的納米膠束制劑，由疏水性藥物和普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物構(gòu)成，所述疏水性藥物與普朗尼克-聚(β-氨基酯)聚合物的質(zhì)量比例為1:3.3-10。
[0030]所述基于普朗尼克-聚(β -氨基酯)聚合物制備的疏水性藥物的納米膠束制劑的制備方法，包括以下步驟:將普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物和疏水性藥物溶于有機溶劑中，除去有機溶劑后分散到去水(優(yōu)選去離子水)中，即得基于普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物制備的疏水性藥物的納米膠束制劑，所得載藥普朗尼克-聚(β_氨基酯)聚合物膠束以水溶液或冷凍干