一種taf的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種TAF的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 替諾福韋alafenamide富馬酸（tenofoviralafenamidefumarate，TAF)中文化學(xué) 名，N-[[S(P)]-[2-(腺嘌呤-9-基）-l(R)_甲基乙氧基甲基1](苯氧基）膦?；鵠-L-丙 氨酸異丙基酯。
[0003] 該藥是替諾福韋（tenofovir)的一種實(shí)驗(yàn)性新穎前體藥物，用于治療HIV感染。數(shù) 據(jù)表明，含TAF藥物組取得了與Stribild藥物組相似的病毒學(xué)應(yīng)答，治療24周時(shí)HIV病毒 載量彡50拷貝/ml的患者比例為別為87%和90%。此外，研究數(shù)據(jù)還表明，在治療的24周 時(shí)腰椎和髖部骨密度從基線水平的減少量，與Stribild組相比，含TAF藥物組取得了統(tǒng)計(jì) 學(xué)意義的更小減幅（P〈〇.005)。
[0004] 但是現(xiàn)有制備路線中使用了一些工業(yè)上不用的劇毒物質(zhì)，如DCC，再做DCC縮合的 反應(yīng)中會(huì)產(chǎn)生大量的ECU，污染和后處理比較大，影響其工業(yè)生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的是提供一種工藝路線簡單，經(jīng)過條件優(yōu)化后，反應(yīng)溫和，降低污染的 TAF制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)的不足。
[0006] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取下述技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)： 一種TAF的制備方法，包括以下步驟： 步驟a，在堿性環(huán)境下向腺嘌呤中加入碳酸亞乙酯，得到9-(2-羥基乙基）腺嘌呤； 步驟b，向9-(2_羥基乙基）腺嘌呤中加入異丙醇鎂和對(duì)甲苯磺?；趸谆⑺岫?酯，得到9-【2-(磷?；籽趸┮一肯汆堰剩?步驟c，向9-【2-(磷酰基甲氧基）乙基】腺嘌呤中加入苯酚和巰基丙酸，將如式I所 示的中間體；
式I 步驟d，然后在丙酮為溶劑條件下，加入亞硫酰氯，反應(yīng)2h后加入（L) -丙氨酸異丙酯，得到中間體； 步驟e，采用結(jié)晶法分離步驟d得到的中間體的非對(duì)映異構(gòu)體，得到式III所示化合物，
式III 步驟f，加入富馬酸，以四氫咲喃為溶劑，反應(yīng)制得目標(biāo)廣物N_[[S(P) ]- [2-(腺噪 呤-9-基）-1 (R)-甲基乙氧基甲基1](苯氧基）膦酰基]-L-丙氨酸異丙基酯。
[0007] 進(jìn)一步，步驟a中，反應(yīng)溫度為150°C。
[0008] 進(jìn)一步，步驟a中，反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾后得到固體產(chǎn)品。
[0009] 進(jìn)一步，步驟b中，反應(yīng)溫度為95 °C。
[0010] 進(jìn)一步，步驟b中，反應(yīng)時(shí)間為10h，反應(yīng)結(jié)束后用丙酮萃取分離。
[0011] 進(jìn)一步，步驟c中，反應(yīng)溫度為120 °C，反應(yīng)時(shí)間為20h。
[0012] 進(jìn)一步，步驟c中，反應(yīng)結(jié)束后用乙醚萃取分離。
[0013] 進(jìn)一步，步驟d中，加入亞硫酰氯反應(yīng)溫度為75 °C，反應(yīng)結(jié)束后降至零下10 °C，加 入（L)-丙氨酸異丙酯，反應(yīng)lh。
[0014] 進(jìn)一步，步驟e中，將含式II的丙酮溶液濃縮后，加入式III化合物作為晶種，攪拌 30h〇
[0015] 進(jìn)一步，步驟f中，反應(yīng)溫度為40 °C。
[0016] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)： 本發(fā)明提供了一種TAF的制備方法，用腺嘌呤作為起始原料，先用碳酸亞丙酯在1位上 一個(gè)異丙醇，然后再異丙醇鎂的作用下，和對(duì)甲苯磺氧基甲基磷酸二乙酯作用，再脫掉醚； 再和苯酚進(jìn)行縮合，氯化，縮合，拆分，成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物。本發(fā)明采用巰基丙酸替代DDC，降 低污染，同時(shí)優(yōu)化反應(yīng)條件和反應(yīng)溶劑。
【具體實(shí)施方式】
[0017] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)闡述。
[0018] 實(shí)施例1 將腺嘌呤加入氫氧化鈉溶液中，然后加入碳酸亞乙酯，腺嘌呤與碳酸亞乙酯的摩爾比 為1 :1-1 :1. 5 ;反應(yīng)溫度為150°C，反應(yīng)24h，結(jié)束后加入乙酸乙酯重結(jié)晶，過濾后得到固體 產(chǎn)品9- (2-羥基乙基）腺嘌呤。
[0019] 實(shí)施例2 : 將9- (2-羥基乙基）腺嘌呤懸浮于二甲基甲酰胺中，向其中加入異丙醇鎂，其中異丙 醇鎂的物質(zhì)的量9- (2-羥基乙基）腺嘌呤的二分之一，然后分次加入對(duì)甲苯磺?；趸?基膦酸二乙酯，對(duì)甲苯磺?；趸谆⑺岫阴ヅc9- (2-羥基乙基）腺嘌呤的摩爾比為 1. 5-2 :1。反應(yīng)溫度為95°C，反應(yīng)時(shí)間為10h，反應(yīng)結(jié)束后用丙酮萃取分離得到9-【2-(磷 ?；籽趸┮一肯汆堰?。
[0020] 實(shí)施例3 : 向9-【2-(磷?；籽趸?乙基】腺嘌呤中加入苯酚和巰基丙酸，其中苯酚與9-【2-(磷 ?；籽趸┮一肯汆堰实哪柋葹?-2. 5 :1，巰基丙酸與9-【2-(磷酰基甲氧基）乙基】 腺嘌呤的摩爾比為1. 5-2 :1。反應(yīng)溫度為120°C，反應(yīng)時(shí)間為20h。反應(yīng)結(jié)束后用乙醚萃取 分離，得到如式I所示的中間體。
[0021] 實(shí)施例4 然后在丙酮為溶劑條件下，加入亞硫酰氯，亞硫酰氯與式I的摩爾比為2-2. 5 :1，加入 亞硫酰氯反應(yīng)溫度為75°C，反應(yīng)2h后，反應(yīng)結(jié)束后降至零下10°C，加入（L)-丙氨酸異丙 酯，反應(yīng)lh，得到如式II所示的中間體。
[0022] 實(shí)施例5 將含式II的丙酮溶液濃縮后，加入式III化合物作為晶種，攪拌30h，得到式III所示化合 物。
[0023] 實(shí)施例6 向式III所示化合物中加入富馬酸，富馬酸與式III化合物的摩爾比為1-1.5 :1， 以四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)溫度為40°C，反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物N-[[S(P)]-[2-(腺嘌 呤-9-基）-1 (R)-甲基乙氧基甲基1](苯氧基）膦酰基]-L-丙氨酸異丙基酯，即目標(biāo)產(chǎn)物 TAF〇
[0024] 本發(fā)明雖然已以較佳實(shí)施例公開如上，但其并不是用來限定本發(fā)明，任何本領(lǐng)域 技術(shù)人員在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，都可以利用上述揭示的方法和技術(shù)內(nèi)容對(duì)本發(fā) 明技術(shù)方案做出可能的變動(dòng)和修改，因此，凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明 的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所做的任何簡單修改、等同變化及修飾，均屬于本發(fā)明技術(shù)方案 的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種TAF的制備方法，其特征在于，包括以下步驟： 步驟a，在堿性環(huán)境下向腺嘌呤中加入碳酸亞乙酯，得到9-(2-羥基乙基）腺嘌呤； 步驟b，向9-(2-羥基乙基）腺嘌呤中加入異丙醇鎂和對(duì)甲苯磺?；趸谆⑺岫?酯，得到9-【2-(磷?；籽趸┮一肯汆堰?； 步驟c，向9-【2-(磷?；籽趸┮一肯汆堰手屑尤氡椒雍蛶€基丙酸，將如式I所 示的中間體；步驟d，然后在丙酮為溶劑條件下，加入亞硫酰氯，反應(yīng)2h后加入（L)-丙氨酸異丙酯， 得到中間體； 步驟e，采用結(jié)晶法分離步驟d得到的中間體的非對(duì)映異構(gòu)體，得到式III所示化合物， 式III步驟f，加入富馬酸，以四氫呋喃為溶劑，反應(yīng)制得目標(biāo)產(chǎn)物 N- [[S(P) ] - [2-(腺嘌呤-9-基）-I(R)-甲基乙氧基甲基1](苯氧基）膦?；鵠-L-丙 氨酸異丙基酯。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中反應(yīng)溫度為150°C。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟a中反應(yīng)結(jié)束后加入乙酸乙酯重 結(jié)晶，過濾后得到固體產(chǎn)品。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中反應(yīng)溫度為95°C。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟b中，反應(yīng)時(shí)間為10h，反應(yīng)結(jié)束 后用丙酮萃取分離。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟c中，反應(yīng)溫度為120°C，反應(yīng)時(shí) 間為20h。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟c中，反應(yīng)結(jié)束后用乙醚萃取分 離。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟d中，加入亞硫酰氯反應(yīng)溫度為 75°C，反應(yīng)結(jié)束后降至零下KTC，加入（L)-丙氨酸異丙酯，反應(yīng)lh。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟e中，將含式II的丙酮溶液濃縮 后，加入式III化合物作為晶種，攪拌30h。10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟f?中，反應(yīng)溫度為40°C。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種TAF的制備方法，用腺嘌呤作為起始原料，先用碳酸亞丙酯在1位上一個(gè)異丙醇，然后再異丙醇鎂的作用下，和對(duì)甲苯磺氧基甲基磷酸二乙酯作用，再脫掉醚；再和苯酚進(jìn)行縮合，氯化，縮合，拆分，成鹽得到目標(biāo)產(chǎn)物；本發(fā)明的工藝路線優(yōu)化改進(jìn)，減少污染排放。
【IPC分類】C07F9/6561
【公開號(hào)】CN105131038
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510384417
【發(fā)明人】張勝
【申請(qǐng)人】浙江天順生物科技有限公司
【公開日】2015年12月9日
【申請(qǐng)日】2015年6月30日