)。在30°C下將所得混合物攪拌約11小時。將反應混合物 冷卻到室溫并添加乙酸乙酯（2.3L)和水（1.7L)，且將所得混合物攪拌5min。使混合物靜 置60min且分離出下層（水層）并棄除。添加碳酸氫鈉水溶液（IOwt. %，600mL)并將所得 混合物攪拌5min。使混合物靜置60min且分離出下層（水層）并棄除。添加氯化鈉水溶液 (IOwt. %，600mL)并將所得混合物攪拌5min。使混合物靜置60min且分離出下層（水層） 并棄除。將有機層濃縮到約600mL體積。將己烷（250mL)逐滴添加到濃縮液中并在0°C下 輕微攪拌1小時以形成沉淀物。通過真空過濾收集沉淀物，得到呈灰白色結晶固體形式的 標題化合物（232g，產率 96 %)。1HNMR(400MHz,DMS0-d6)S7. 25 (s, 2H)，6. 89 (s, 1H)，6. 82 (brs, 1H), 4. 26 (q,J= 8Hz, 2H), 4. 08 (t,J= 6. 4Hz, 2H), 2. 97 (q,J= 6. 4Hz, 2H),I. 72 (m,J =6. 4Hz, 2H),I. 37 (s, 9H)，I. 26 (t,J= 8Hz, 3H)。
[0053] 視需要，可將產物重結晶。在60°C下將若干批次粗材料（I.Okg，純度91. 2% )溶 解于乙酸乙酯（2L)中并緩慢添加庚烷（IL)。在攪拌的同時將所得溶液加熱到60°C并保持 1小時，在此時間期間形成沉淀物。然后使混合物緩慢冷卻到室溫。在干燥氮氣下通過真空 過濾收集沉淀物，用庚烷與EtOAc的混合物（1L，3:1)洗滌并在真空下干燥過夜，得到標題 化合物（770g，純度98. 3% )。
[0054]實例 3
[0055] (2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亞氨基）乙酸的 制備
[0056] 向（2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亞氨 基）乙酸乙酯（232.0g，622.9mm〇l)于無水乙醇（1.63L)中的溶液中逐滴添加氫氧化鈉 (29. 9g，747. 4mmol)于水（748mL)中的溶液。在35°C下將所得混合物加熱約8小時。然后 將混合物冷卻到約_5°C并逐滴添加三氟乙酸（約IOmL)直到混合物的pH為約6. 0。然后 在真空下濃縮混合物以去除大部分揮發(fā)性組份并添加無水乙醇（500mL)。再次濃縮所得混 合物以通過共沸去除水。通過添加無水乙醇（500mL)隨后濃縮再次重復此程序，得到標題 化合物，其未經任何進一步分離或純化即用于下一反應中。
[0057]實例 4
[0058] (2Z) -2- (2-氨基-5-氯噻唑-4-基）-2- (3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亞氨基） 乙酸三乙胺鹽的制備
[0059] 將乙酸乙酯（2. 0L)添加到（2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-(3-N-叔丁氧基羰基 氨基丙氧基亞氨基）乙酸（約213g，627mmol)于甲醇（200mL)中的混合物中以形成漿液。 添加N-氯琥珀酰亞胺（108. 0g，815mmol)并在室溫下將所得混合物攪拌3小時。添加水 (2. 5L)、氯化鈉（514g)和三氟乙酸（93mL，1254mmol)并將所得混合物攪拌15min。使混合 物靜置1小時且然后分離出下方水層并棄除。在真空下將有機層濃縮到約500mL體積。添 加乙腈（LOL)并在真空下濃縮混合物。此通過再次添加乙腈（LOL)并在真空下將混合 物濃縮到約600mL體積來重復。然后通過硅藻土（西萊特（Celite))過濾混合物。添加三 乙胺（350mL，2508mmol)并將混合物冷卻到0°C，此時形成沉淀物。通過真空過濾收集沉淀 物，用乙腈（165mL)沖洗，并在室溫和真空下干燥，得到呈淺棕色結晶固體形式的標題化合 物（224g，產率79%)。4匪1?(4001抱，]^011-(14)8 4.15(^ = 6.4抱，211)，3.18(111，811)，1. 86 (m，2H)，L43 (s，9H)，L30 (t，J= 7. 9Hz，9H)。
[0060] 使用乙醇代替甲醇的類似程序得到不可過濾的膠狀產物。
[0061]實例 5
[0062] (2Z) -2- (2-氨基-5-氯噻唑-4-基）-2- (3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亞氨基） 乙酸三乙胺鹽的重結晶
[0063] 將（2Z) -2- (2-氨基-5-氯噻唑-4-基）-2- (3-N-叔丁氧基羰基氨基-丙氧基亞 氨基）乙酸三乙胺鹽（100.Og)溶解于甲醇（300mL)中，并逐滴添加乙酸異丙酯（3. 0L)。在 〇°C下將所得混合物冷卻過夜，且然后在干燥氮氣氛下通過真空過濾來收集沉淀物。用乙酸 異丙酯（600mL;冷卻到(TC)沖洗沉淀物且然后在真空中干燥過夜，得到呈結晶固體形式的 標題化合物。
[0064]實例6
[0065] 粉末X射線衍射
[0066] 粉末X射線衍射分析是使用ThermoARLX'TRAX射線衍射儀來執(zhí)行。X射線源 是Cu-Ka輻射f= 1.54051A)，其中輸出電壓為40kV且電流為45mA。所述儀器是以布拉 格-布倫塔（Bragg-Brentano)幾何結構操作，且入射狹縫、發(fā)散狹縫和散射狹縫經設定以 最大化在樣品處的強度。對于測量來說，將少量粉末（5mg到25mg)輕壓到樣品固定器上以 形成光滑表面并使其經歷X射線暴露。以2 0 -2 0模式從2° 2 0到40° 2 0以0. 02° 的步長和對應于每一步1秒暴露的掃描速度掃描樣品。通過ThermoARL測量軟件（版本 1. 2. 0. 0)來控制數(shù)據(jù)獲取并通過Jade軟件（版本7. 5. 1)進行分析。
[0067] 代表性原始未經加工的PXRD圖案顯示于圖1中。所觀察到的PXRD2-0峰位置 和d-間距顯示于表1中（僅列示相對峰高度（H% )為約10%或更大的峰）。就數(shù)據(jù)來說， 所屬領域技術人員將認識到，布拉格-布倫塔幾何結構傾向于優(yōu)選取向，且衍射峰的相對 密度可能可不代表將從球形微粒的理想化分布或從單晶數(shù)據(jù)模擬的衍射圖案獲得的真實 相對密度。一些峰也可能因廣泛優(yōu)選取向而在一些衍射圖案中未看到。
[0068]表I-PXRD數(shù)據(jù)
[0069]
[0071] 1距基線的峰高度。
[0072] 2與最高峰相比的峰高度％。
[0073]實例 7
[0074] 差示掃描量熱
[0075] 差示掃描量熱（DSC)是使用具有熱分析儀（ThermalAnalyst)控制器的TA儀 器Q-100型模組來執(zhí)行。收集數(shù)據(jù)并使用TA儀器熱問題解決（TAInstrumentsThermal Solutions)軟件來分析。將結晶（2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基）-2-(3-N-叔丁氧基羰 基氨基丙氧基亞氨基）乙酸三乙胺鹽樣品（約2mg)精確地稱量到帶蓋鋁盤中。使用10°C/min的線性加熱斜坡從環(huán)境溫度到約250°C來評價樣品。在使用期間用干燥氮吹掃DSC單 元。代表性DSC跡線顯示于圖2中。
[0076]DSC跡線顯示，所述結晶型在約139°C開始熔融；然而，因分解放熱與熔融吸熱重 疊而無法測定峰熔融溫度。在約l〇°C到約60°C范圍內存在淺吸熱，其可能對應于表面所吸 附溶劑或水的損失。另外，熔融后為明顯的分解吸熱。
[0077]實例 8
[0078] 熱重分析
[0079] 熱重分析（TGA)是使用配備有高分辨能力的TA儀器Q-500型模組來執(zhí)行。 收集數(shù)據(jù)并使用TA儀器熱問題解決軟件來分析。將結晶（2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻 唑-4-基）-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亞氨基）乙酸三乙胺鹽樣品（約IOmg)放置 到鉑盤上，并以高分辨-加熱速率從環(huán)