于約2. 5mL/g 到約3.5mL/g甲醇（例如約3mL/g)中。然后通過將甲醇溶液添加到乙酸異丙酯中或通過 將乙酸異丙酯添加到甲醇溶液中使甲醇溶液與乙酸異丙酯接觸。通常，所用乙酸異丙酯的 量介于每克三乙胺鹽約5mL到約15mL范圍內，例如約10mL/g。此方法通常是在約-KTC到 約25°C(例如約0°C)的溫度下實施約1小時到約24小時，或直到結晶三乙胺鹽已實質上 從稀釋劑沉淀。結晶三乙胺鹽通常是通過常規(guī)方式（例如過濾）來收集。令人驚奇的是， 當使用乙醇代替甲醇時，形成不可過濾的膠狀材料。
[0032] 用于本發(fā)明中的三乙胺是從例如密蘇里州圣路易斯市西格瑪奧德里奇 (Sigma-Aldrich,St.Louis,MO)購得。
[0033] 用于本發(fā)明中的（2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基）-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨 基-丙氧基亞氨基）乙酸可容易地使用實例中所述的程序從市售起始材料和試劑制備。
[0034] 例如，（2Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基）-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亞 氨基）乙酸可如反應圖A中所顯示來制備：
[0035]反應圖A
[0037]如反應圖A中所顯示，將3-溴丙基胺氫溴酸鹽（1)?；孕纬?-溴丙基氨基甲 酸叔丁基酯（幻。此反應通常是通過在堿（例如堿金屬氫氧化物，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀 等）存在下使1與約0.9摩爾當量到約I. 1摩爾當量二碳酸二-叔丁基酯反應來實施。所 述反應通常是在稀釋劑中在介于約〇°C到約20°C范圍內的溫度下實施約1小時到約6小 時，或直到所述反應實質上完成。在一實施例中，反應是在兩相稀釋劑（例如庚烷與水的混 合物）中實施。反應產物2可通過常規(guī)方法（例如萃取、過濾、結晶或色譜）分離。
[0038] 然后使化合物2與2-氨基-a-(羥基亞氨基）-4-噻唑乙酸乙酯Q)反應以形成 (2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-(3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亞氨基）乙酸乙酯（4)。 此反應通常是通過在堿（例如堿金屬碳酸鹽，例如碳酸鉀、碳酸鈉等）存在下使2與約I. 1 摩爾當量到約1. 5摩爾當量的2反應來實施。所述反應通常是在稀釋劑中在介于約10°C到 約40°C范圍內、例如30°C的溫度下實施約6小時到約24小時，或直到反應實質上完成。在 一實施例中，稀釋劑是任選地含有水的N，N-二甲基甲酰胺（DMF)。反應產物座可通過常規(guī) 方法（例如萃取、過濾、結晶或色譜）分離。
[0039] 在一實施例中，通過例如重結晶來純化化合物（公以在實施下一反應之前實質上 從產物去除所有殘余溴陰離子。如果殘余溴陰離子未從（公去除，那么在后續(xù)氯化反應期 間可能出現(xiàn)不需要的溴化產物。
[0040]用于此反應中的2-氨基-a-(羥基亞氨基）-4_噻唑乙酸乙酯⑶是從例如西 格瑪奧德里奇（密蘇里州圣路易斯市，63103)購得。視需要，在此反應中還可使用2-氨 基-a-(羥基亞氨基）-4_噻唑乙酸的其它酯，例如甲基酯、正丙基酯、異丙基酯、正丁基酯 或芐基酯等。
[0041] 然后對化合物4實施皂化以形成（2Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基）-2-(3-N-叔丁氧 基羰基氨基丙氧基亞氨基）乙酸仿)。此反應通常是通過使4與約I. 1摩爾當量到約1. 3 摩爾當量堿金屬氫氧化物（例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等）反應來實施。所述反應通常是在 稀釋劑中在介于約l〇°C到約40°C范圍內的溫度下實施約2小時到約24小時，或直到反應 實質上完成。在一實施例中，稀釋劑是乙醇與水的混合物。反應產物3或其鹽可通過常規(guī) 方法（例如萃取、過濾、結晶或色譜）分離。
[0042] 然后將化合物3或其鹽氯化以形成（2Z)-2_(2-氨基-5-氯噻 唑-4-基）-2- (3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亞氨基）乙酸（式I化合物）。此反應通常 是通過使豆與約I. 1摩爾當量到約1. 4摩爾當量的氯化劑（例如N-氯琥珀酰亞胺、N-氯 苯鄰二甲酰亞胺、N-氯苯甲?；酋啺返龋┓磻獊韺嵤?。所述反應通常是在稀釋劑中在介 于約KTC到約30°C范圍內的溫度下實施約1小時到約6小時，或直到反應實質上完成。在 一實施例中，稀釋劑是任選地含有甲醇的乙酸乙酯，例如乙酸乙酯與甲醇的90:lOv/v混合 物。如果氯化劑不溶于反應混合物中，那么通常將反應混合物劇烈地攪拌以接觸反應物。 在一實施例中，為促進氯化劑與豆反應，將一半所需量的乙酸乙酯添加到豆于甲醇中的溶液 中，隨后添加氯化劑（例如N-氯琥珀酰亞胺）且然后添加剩余量的乙酸乙酯。式I化合物 可通過常規(guī)方法（例如萃取、過濾、結晶或色譜）分離。
[0043] 實例
[0044] 除非明確指明，否則以下實例是為說明本發(fā)明的各代表性實施例和方面而提供且 并不打算限制本發(fā)明的范圍。
[0045] 除非另外指明，否則用于以下實例中的所有試劑、起始材料和溶劑均購從市售供 應商（例如密蘇里州圣路易斯市西格瑪奧德里奇化學公司），且其未經進一步純化即使用。 對稀釋劑使用以下縮寫：DCM=二氯甲烷；DMF=N，N-二甲基甲酰胺；DMSO=二甲基亞砜； EtOAc=乙酸乙酯；MeOH=甲醇；和THF=四氫呋喃。
[0046] 除非另外指明，否則1HNMR光譜是在400MHz瓦里安（Varian)AS400光譜儀上記 錄。化學位移是作為S值以相對于作為內標的四甲基硅烷（TMS)的ppm報告。偶合常數(shù) (J值）是以赫茲（Hz)給出且多重性是使用以下縮寫報告：s=單峰，d=雙重峰，t=三重 峰，q=四重峰，m=多重峰，br=寬峰，nd=未測定。
[0047]實例1
[0048] 3-溴丙基氨基甲酸叔丁基酯的制備
[0049] 向維持在10°C或略微低于10°C的溫度下的氫氧化鈉（105g，2.625mol)于水 (I. 15L)中的溶液中添加二碳酸二-叔丁基酯（229g，1.05mol)于庚烷（1.03L)中的溶液。 用庚烷（125mL)沖洗含有二碳酸二-叔丁基酯溶液的燒瓶，并將沖洗液添加到反應混合物 中。將所得混合物冷卻到l〇°C或略微低于KTC的溫度下，并以使內部反應溫度維持在約 20°C以下的速率逐滴添加3-溴丙基胺氫溴酸鹽（251g，I. 15mol)于水（250mL)中的溶液。 用水（20mL)沖洗含有3-溴丙基胺氫溴酸鹽溶液的燒瓶并將沖洗液添加到反應混合物中。 完成添加后，使反應混合物緩慢升溫到室溫（約22°C)，并在室溫下繼續(xù)攪拌約2小時。中 斷攪拌并使混合物靜置30分鐘。將下方水層與有機層分離并棄除。向有機層中添加飽和 氯化鈉水溶液（250mL)并將所得混合物攪拌5min。使混合物攪拌30分鐘且分離下方水層 并棄除。將有機層濃縮到約350mL體積，并將此濃縮溶液冷卻到5 °C且在5°C下攪拌4小 時。通過真空過濾收集所得沉淀物以提供呈白色結晶固體形式的標題化合物（211g，產率 84% )。濃縮濾液且將濃縮溶液冷卻到5°C并在5°C下攪拌4小時。通過真空過濾收集所 得額外沉淀物以提供額外量的標題化合物（17g，產率6. 8%)。1HNMR(400MHz，DMS0-d6) 81HNMR(400MHz,DMS〇-d6) 8 3. 50 (t,J= 6. 8Hz, 2H), 3. 03 (q,J= 6. 8Hz, 2H),I. 91 (m,J= 6. 8Hz, 2H),I. 38(s, 9H)。
[0050]實例2
[0051] (2Z) -2- (2-氨基噻唑-4-基）-2- (3-N-叔丁氧基羰基氨基丙氧基亞氨基）乙酸乙 酯的制備
[0052] 向2-氨基-a-(羥基亞氨基）-4_噻唑乙酸乙酯（139.98,650臟〇1)、3-溴丙基氨 基甲酸叔丁基酯（209. 0g，877. 5mmol)和粉末狀碳酸鉀（157. 2g，1137. 5mmol)的混合物中 添加DMF(550mL)和水（24. 4mL