一種莫昔克丁的提純方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明提供了一種莫昔克丁的提純方法，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 莫昔克丁是一種鏈霉菌發(fā)酵產(chǎn)生的半合成單一成分的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，是尼莫 克汀的衍生物。大環(huán)內(nèi)酯類抗寄生蟲藥由兩大類組成，即阿維菌素類和米爾貝霉素類。莫 昔克丁相對(duì)于伊維菌素和阿維菌素有著更廣的驅(qū)蟲活性、長效性和安全等特性。20世紀(jì)80 年代中期，莫昔克丁開始作為獸用驅(qū)蟲藥使用。作為新一代驅(qū)蟲藥物，莫昔克丁能夠高效的 殺滅線蟲和體表寄生蟲，同時(shí)對(duì)動(dòng)物有很好的安全性。它在用藥劑量、劑型開發(fā)、耐藥性和 體內(nèi)藥物分布等方面優(yōu)于伊維菌素。目前，莫昔克丁是被廣泛用于獸醫(yī)臨床的廣譜、高效、 新型大環(huán)內(nèi)酯類驅(qū)蟲抗生素。關(guān)于莫昔克丁的合成和分離純化在美國專利US4916154A和 US5106994、中國專利CN101372492A和CN103601735A中有相關(guān)說明。
[0003] 目前已知的莫昔克丁提純方法有：①向莫昔克丁與甲基環(huán)己烷溶液中加入水，劇 烈攪拌數(shù)天，可以得到白色莫昔克丁沉淀。這種方法耗時(shí)長，產(chǎn)率低，并且產(chǎn)物純度提高不 明顯；②中國專利CN101372492A中提到的柱層析提純方法，這種方法可以得到90%以上 純度的莫昔克丁，但是耗費(fèi)大量有機(jī)溶劑，生產(chǎn)周期長，導(dǎo)致成本偏高、產(chǎn)能低；③美國專 利US7348417、US7645863和它們的中國同族專利CN1626536A中公開的方法：使用甲基 環(huán)己烷和正庚烷重結(jié)晶提純莫昔克丁，這種方法可以制得94%以上純度的莫昔克丁，但是 甲基環(huán)己烷和正庚烷的沸點(diǎn)非常接近，導(dǎo)致溶劑無法回收使用，成本偏高；④中國專利CN 103601735A中提到使用正庚烷在加入晶種的條件下對(duì)莫昔克丁進(jìn)行結(jié)晶提純，但產(chǎn)品純 度無明顯提高。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明提供一種莫昔克丁的提純方法，旨在降低提純成本，同時(shí)產(chǎn)品純度明顯提 尚。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為： 一種莫昔克丁的提純方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將莫昔克丁粗品加入溶劑中，并同時(shí)加入抗氧劑，在60-80°C條件下，攪拌得到透明 的莫昔克丁溶液；所述溶劑與莫昔克丁粗品的重量比為（〇. 6-1) : 1，抗氧劑加入量為莫昔 克丁粗品重量的〇. 1%_2% ; (2) 在攪拌的條件下，向莫昔克丁溶液中加入溶析劑，溶析劑與莫昔克丁粗品的重量比 為（3-6) :1 ; (3) 在攪拌的條件下，降溫至0-20°C，過濾得到莫昔克丁晶體； (4) 真空條件下干燥獲得純度96%以上的莫昔克丁。
[0006] 本發(fā)明進(jìn)一步技術(shù)方案還具有以下特征： 所述溶劑是甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇。
[0007] 所述抗氧劑是2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚。
[0008] 所述溶析劑是正庚烷或正己烷。
[0009] 所述加入溶析劑時(shí)攪拌速率為20-40r/min。
[0010] 所述降溫時(shí)攪拌速率為60-80r/min。
[0011] 所述降溫速率為4-10 °C/h。
[0012] 優(yōu)選地，一種莫昔克丁的提純方法，包括以下步驟： (1) 將莫昔克丁粗品加入乙醇溶劑中，并同時(shí)加入抗氧劑2, 6- 二叔丁基-4-甲基苯酚，在60-80°C條件下，攪拌得到透明的莫昔克丁溶液；所述乙醇 溶劑與莫昔克丁粗品的重量比為〇. 6:1，抗氧劑2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚加入量為莫昔 克丁粗品重量的1% ; (2) 在攪拌的條件下，向莫昔克丁溶液中加入莫昔克丁粗品4. 5倍重量的溶析劑正庚 燒； (3) 在攪拌的條件下，降溫至KTC，過濾得到莫昔克丁晶體； (4) 真空條件下干燥獲得純度97. 8%以上莫昔克丁，收率為86. 3%。
[0013] 有益效果：本發(fā)明采用莫昔克丁粗品與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑混合，制成溶劑，加入適當(dāng) 的溶析劑，降溫冷卻后獲得純度96%以上的高純莫昔克丁，具有成本低，結(jié)晶時(shí)間短，溶劑 可以回收使用，收率高的優(yōu)點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0014] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說明。
[0015] 實(shí)施例1: 10〇11^圓底燒瓶內(nèi)投入莫昔克丁粗品（1(^，純度92%)、甲醇1〇1^、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚0.lg，升溫至60°C，攪拌至溶清；隨即加入30g正庚烷， 然后每小時(shí)降溫6-8°C，降溫至KTC，過濾，濾餅用KTC正庚烷淋洗。濾餅80°C真空 干燥20小時(shí)，獲得高純度莫昔克丁，莫昔克丁產(chǎn)率為81. 0%，純度為97. 5%。
[0016] 實(shí)施例2-4:其他工藝條件及實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)施例1，但使用不同重量的溶析劑正庚 烷，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。證明正庚烷是莫昔克丁粗品重量的3倍，純度最高。溶析劑同樣可以 選擇正己烷，作用結(jié)果相近，不再舉例贅述。
實(shí)施例5-7:其他工藝條件及實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)施例1，但使用不同溶劑，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。 證明乙醇作為溶劑，產(chǎn)品純度最高。
實(shí)施例8-10:其他工藝條件及實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)施例1，但乙醇用量不同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。 證明乙醇用量為10mL，產(chǎn)品純度最高。
實(shí)施例11-13 :其他工藝條件及實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)施例1，但結(jié)晶溫度不同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表 4。證明結(jié)晶溫度為20°C，產(chǎn)品純度最高。但KTC時(shí)，純度與20°C非常接近且收率高5. 3%。
實(shí)施例14-16 :其他工藝條件及實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)施例1，但抗氧劑2, 6-二叔丁基-4-甲基 苯酚用量不同，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。證明抗氧劑用量為0.Ig時(shí)(莫昔克丁粗品重量1%)，產(chǎn)品 純度最好。
實(shí)施例17 :綜合考慮廣品質(zhì)量和收率，實(shí)驗(yàn)步驟同實(shí)施例1，旲昔克丁粗品l〇g，純度 92%，乙醇用量6mL，正庚烷用量45mL，抗氧劑2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚O.lg，結(jié)晶溫度 10°C時(shí)，產(chǎn)品純度97. 8%，收率86. 3%。
[0022] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制；任 何熟悉本領(lǐng)域的技術(shù)人員，在不脫離本發(fā)明技術(shù)方案范圍情況下，都可利用上述揭示的方 法和技術(shù)內(nèi)容對(duì)本發(fā)明技術(shù)方案做出許多可能的變動(dòng)和修飾，或修改為等同變化的等效實(shí) 施例。因此，凡是未脫離本發(fā)明技術(shù)方案的內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)以上實(shí)施例所做 的任何簡單修改、等同替換、等效變化及修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案保護(hù)的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種莫昔克丁的提純方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將莫昔克丁粗品加入溶劑中，并同時(shí)加入抗氧劑，在60-80°C條件下，攪拌得到透明 的莫昔克丁溶液；所述溶劑與莫昔克丁粗品的重量比為（〇. 6-1) : 1，抗氧劑加入量為莫昔 克丁粗品重量的0. 1%-2% ; (2) 在攪拌的條件下，向莫昔克丁溶液中加入溶析劑，溶析劑與莫昔克丁粗品的重量比 為（3-6) :1 ; (3) 在攪拌的條件下，降溫至0-20°C，過濾得到莫昔克丁晶體； (4) 真空條件下干燥獲得純度96%以上的莫昔克丁。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種莫昔克丁的提純方法，其特征在于，所述溶劑為甲醇、乙 醇、正丙醇或異丙醇。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種莫昔克丁的提純方法，其特征在于，所述抗氧劑為2, 6-二 叔丁基-4-甲基苯酚。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種莫昔克丁的提純方法，其特征在于，所述溶析劑為正庚烷 或正己燒。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種莫昔克丁的提純方法，其特征在于，加入溶析劑時(shí)攪拌速 率為 20-40 r/min。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種莫昔克丁的提純方法，其特征在于，降溫時(shí)攪拌速率為 60-80 r/min〇7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種莫昔克丁的提純方法，其特征在于，降溫速率為4-10 °C / h〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述一種莫昔克丁的提純方法，其特征在于，包括以下步驟： (1) 將莫昔克丁粗品加入乙醇溶劑中，并同時(shí)加入抗氧劑2, 6- 二叔丁基-4-甲基苯酚，在60-80°C條件下，攪拌得到透明的莫昔克丁溶液；所述乙醇 溶劑與莫昔克丁粗品的重量比為〇. 6:1，抗氧劑2, 6-二叔丁基-4-甲基苯酚加入量為莫昔 克丁粗品重量的1% ; (2) 在攪拌的條件下，向莫昔克丁溶液中加入莫昔克丁粗品4. 5倍重量的溶析劑正庚 燒； (3) 在攪拌的條件下，降溫至KTC，過濾得到莫昔克丁晶體； (4) 真空條件下干燥獲得純度97. 8%以上莫昔克丁，收率為86. 3%。
【專利摘要】本發(fā)明提供一種莫昔克丁的提純方法，將莫昔克丁粗品與溶劑混合并加入抗氧劑，在60-80℃條件下攪拌制得溶液，然后加入溶析劑通過降溫結(jié)晶，最后在真空條件下干燥獲得純度96%以上的高純莫昔克?。槐景l(fā)明具有結(jié)晶時(shí)間短、成本低、收率高的優(yōu)點(diǎn)，為莫昔克丁純度的提高提供了新方法。
【IPC分類】C07D493/22
【公開號(hào)】CN105001232
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510396558
【發(fā)明人】丁振東, 王珍, 肖靜靜, 劉思遠(yuǎn), 劉瑞華, 李為全
【申請(qǐng)人】安徽省皖北藥業(yè)股份有限公司
【公開日】2015年10月28日
【申請(qǐng)日】2015年7月8日