一種恩替卡韋晶體化合物及其膠囊制劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗HBV的口服核苷類藥物恩替卡韋晶體化合物及其膠囊制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 慢性乙型病毒性肝炎（ChronicViralHepatitisB,CH-B)是一種嚴(yán)重危害人類 健康的常見病，慢性乙肝的防治是一個(gè)全球性公共衛(wèi)生問題，已引起世界各國的關(guān)注。全球 約有幾億人感染過乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒攜帶者約有4億人。在被感染的患者 中，約有15%~40%將發(fā)展成為肝硬化，肝衰或肝癌。乙肝病毒攜帶者中，50%~75%的 人有活動性病毒復(fù)制的慢性乙肝，估計(jì)5年中從慢性乙肝進(jìn)展為肝硬化的發(fā)生率為2%~ 20% ;從代償性肝硬化到肝臟失代償為20%~23% ;從代償肝硬化到肝癌為6%~15%。 全球每年有超過50萬人死于原發(fā)性肝癌，而其中多達(dá)80%的原發(fā)性肝癌是由慢性乙肝引 起的，乙肝已成為全球第十大死亡原因。全世界幾億慢性乙肝患者有75%生活在亞太地 區(qū)，而我國是病毒性肝炎的高發(fā)區(qū)，平均年發(fā)病率為120~140萬，其中尤以乙型肝炎（HB) 為突出。我國乙型肝炎病毒（HBV)感染率高達(dá)57. 63%，即全國至少有6億人感染過HBV。 HBsAg陽性率9. 75%，約有1. 2億人，占全球的1/3 ;其中約1/4將發(fā)展為慢性肝病，部分患 者可發(fā)展為肝硬化，甚至演變?yōu)楦伟?。目前有現(xiàn)癥慢性乙肝患者2000多萬人。每年有23. 7 萬人死于乙型肝炎相關(guān)的疾病，其中有15. 6萬人死于肝癌。所以，全球迫在眉睫的是盡快 找到一種能夠降低HBV感染率和治療慢性肝炎的藥物。
[0003] 恩替卡韋片由美國百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-MyersSquibb)研究、開發(fā)，美 國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA)于2005年3月29日正式批準(zhǔn)了恩替卡韋（英文商品名： Baraclude)。恩替卡韋為白色或類白色粉末，在DMF中易溶，在0?lmol/L鹽酸和0?lmol/L 氫氧化鈉中略解，在甲醇中微溶，在水和乙醇中極微溶解，在乙腈中幾乎不溶，不具引濕性。 恩替卡韋為環(huán)戊基鳥嘌呤核苷類似物，其結(jié)構(gòu)式為：
[0004]
[0005] 它是一種選擇性抗HBV的口服核苷類藥物。該藥口服吸收迅速，組織分布廣泛，腎 臟內(nèi)濃度較高，血漿蛋白結(jié)合率和體內(nèi)代謝率均較低，約60 %~80 %以原形從腎臟排泄， 其他代謝產(chǎn)物有葡萄糖醛酸結(jié)合物和二種硫酸結(jié)合物。該藥原來研究是用于治療單純皰疹 病毒感染的，但其對皰疹病毒僅有中度的抑制。后來發(fā)現(xiàn)該藥有極強(qiáng)的抑制HBVDNA的作 用，且毒性很低，因此成為目前正在研究的抗HBV核苷類藥物中的重點(diǎn)。在體外HBVDNA轉(zhuǎn) 染的H印G2細(xì)胞的藥物抗HBV實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，它是現(xiàn)有抗HBV核苷類似物中作用最強(qiáng)的一種。 它對乙肝病毒（HBV)多聚酶作用機(jī)制是：通過與HBV多聚酶的天然底物三磷酸脫氧鳥嘌呤 核苷競爭，恩替卡韋三磷酸鹽能抑制病毒多聚酶（逆轉(zhuǎn)錄酶）的所有三種活性= (I)HBV多 聚酶的啟動；（2)前基因組mRNA逆轉(zhuǎn)錄負(fù)鏈的形成；（3)HBVDNA正鏈的合成。所以它具有 很好很有效的抗HBV感染的作用。
[0006] 恩替卡韋的水溶性比較差，現(xiàn)有技術(shù)有公開恩替卡韋片劑或恩替卡韋膠囊制劑。 中國專利申請CN201310383392.X公開了一種恩替卡韋膠囊，內(nèi)容物填充在膠囊殼內(nèi)，所 述的內(nèi)容物是將含藥細(xì)粉與潤滑劑混合而得，所述的含藥細(xì)粉是將恩替卡韋、葡甲胺及水 溶性填充劑溶解于水中后噴霧干燥而成，恩替卡韋與葡甲胺的重量比為1 :15~50,通過 使用大量的葡甲胺提高恩替卡韋的水溶性，從而改善恩替卡韋的均勻度。中國專利申請 CN201210004946. 6公開一種恩替卡韋膠囊，其組分包括恩替卡韋、預(yù)膠化淀粉和微晶纖維 素，1000粒膠囊內(nèi)含有恩替卡韋0. 5g，預(yù)膠化淀粉30~100g，微晶纖維素30~100g，潤滑 劑0~2g，通過恩替卡韋和微晶纖維素采用等量遞加法混合，然后與預(yù)膠化淀粉混合，裝入 膠囊殼內(nèi)即可，它的溶出速率較慢，從而起效慢。中國專利申請CN200710026680. 4公開的 一種恩替卡韋控釋膠囊，膠囊內(nèi)的成分為恩替卡韋〇. 01~5%，填充劑50~90%，粘合劑 0. 5~15%，助流劑0. 1~5% ;膜控釋包衣成分為膜衣材料1~15%，抗粘劑0. 1~5%， 致孔劑〇. 1~5%，增塑劑0. 1~5%，該膠囊它的溶出速率更慢，在4小時(shí)之內(nèi)釋放26. 38% 活性成分，24小時(shí)后94%以上的活性組分全部釋放。
[0007] 通常，對于藥物制劑，具體本申請的恩替卡韋膠囊制劑，希望活性組分穩(wěn)定，輔料 越少越好，且輔料的對人體的副作用越小越好，對于活性成分劑量少的制劑，每個(gè)膠囊內(nèi)的 活性組分含量的差別需要盡可能的減少，換而言之，保證活性組分在輔料中能均勻快速地 溶出至關(guān)重要，盡可能在短時(shí)間內(nèi)釋放藥物，達(dá)到治療血藥濃度，同時(shí)，獲得長時(shí)間平穩(wěn)的 治療血藥濃度，使得該活性組分在體內(nèi)短期內(nèi)起效、且長時(shí)間保持藥效，提高患者的順應(yīng) 性。為此特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種恩替卡韋晶體化合物，該恩替卡韋晶體化合物的水 溶性有明顯的提尚。
[0009] 本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供恩替卡韋膠囊，本發(fā)明的恩替卡韋膠囊所用的藥物輔 料對人體幾乎不具有副作用，經(jīng)體外實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，在短時(shí)間內(nèi)能夠釋放達(dá)到治療血藥濃度，且 長時(shí)間保持治療血藥濃度。
[0010] 本發(fā)明的在一個(gè)目的是提供一種恩替卡韋膠囊的制備方法。
[0011] 為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的，采用如下技術(shù)方案：
[0012] -種恩替卡韋晶體化合物，該晶體化合物使用Cu-Kai射線測量的X-射線粉末衍 射如附圖1所示。
[0013] 具體的，恩替卡韋晶體進(jìn)行Cu-Kai射線測量的X-射線粉末衍射（如圖1所示） 中，在 11.1° ±0.1。，13.9?！?.1。，14.4。±0.1。，21.1?！?.1。，21.8?！?.1。， 22.1° ±0.1°，23. 5° ±0.1°，25. 2° ±0.1°，25. 4° ±0.1° 衍射角（2 9)顯示特征 峰。
[0014] 上述恩替卡韋晶體化合物的制備方法，包括如下步驟：
[0015] (1)將恩替卡韋固體加入二甲基乙酰胺與甲醇的混合溶劑中，溫度在35~40°C的 條件下，恩替卡韋固體全部溶解；
[0016] (2)控制溫度在35~40°C的條件下，在步驟（1)得到的溶液中加入異丙醇的水溶 液，其中，異丙醇的水溶液中含有異丙醇的質(zhì)量百分比為30%~40%;
[0017] (3)加入異丙醇的水溶液之后，以速率為2. 5~3. 5°C/IOmin降溫至0~-KTC， 在0~-KTC靜置12~20小時(shí)，析出晶體，過濾，濾餅用乙醚洗滌，真空干燥后，得到恩替卡 韋晶體。
[0018] 其優(yōu)選的，步驟（1)中，二甲基乙酰胺和甲醇之間的體積為2.0 :(1.5-2.0);更優(yōu) 選的，所述的二甲基乙酰胺和甲醇之間的體積為2. 0 :2. 0。
[0019] 所述的恩替卡韋與混合溶劑的質(zhì)量體積比為（10-15)g:100ml。
[0020] -種恩替卡韋膠囊劑，膠囊內(nèi)的填充物包括：恩替卡韋晶體化合物、增溶劑、填充 劑、崩解劑、潤滑劑、以及粘合劑。
[0021] 所述的恩替卡韋晶體使用Cu-Kai射線測量的X-射線粉末衍射如附圖1所示，恩 替卡韋的含量為每粒〇. 5mg。
[0022] 膠囊中各組分之間的重量比為：
[0023]
[0024] 所述的增溶劑包括蔗糖單硬脂酸酯、蔗糖三硬脂酸酯、聚乙二醇6000、泊洛沙姆、 羥乙基纖維素、羥丙基纖維素的一種或兩種以上的混合。
[0025] 所述的填充劑包括乳糖、淀粉、微晶纖維素，糊精、糖粉、硫酸鈣、蔗糖、甘露醇、微 晶纖維素、葡萄糖、預(yù)膠化淀粉、氧化鎂、硫酸鈣的一種或兩種以上的混合。
[0026] 所述的崩解劑包括羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙甲纖維素、淀粉、微晶纖維素、交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、海藻酸、枸櫞酸、聚山梨酯80、甘氨酰基淀粉鈉的一種或兩種 以上的混合。
[0027] 所述的潤滑劑包括二氧化硅、硬脂酸鎂、滑石粉、氫化植物油、氫氧化鋁凝膠、氧化 鎂、石蠟、白油、甘油、甘氨酸、單硬脂酸甘油酯的一種或兩種以上的混合。
[0028] 所述的粘合劑包括羥丙基纖維素、淀粉漿、羧甲基纖維素鈉、糊精、聚維酮、乙基纖 維素、乙醇的一種或兩種以上的混合。
[0029] 上述恩替卡韋膠囊劑的制備方法，包括如下步驟：
[0030] (1)配置粘合劑溶液，放置備用；
[0031] (2)取處方量的恩