酞菁硅配合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及酞菁硅配合物、其制備方法及其在醫(yī)藥上的應(yīng)用，本發(fā) 明公開了其作為光敏劑，用于治療癌癥的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 光動力治療（Photodynamic Therapy，簡稱F1DT)，又稱光福射療法 (Photoradiation Therapy，簡稱 PRT)或稱光化學(xué)療法（Photochemotherapy)，是一種基于 特定化學(xué)物質(zhì)的光化學(xué)反應(yīng)原理的治療方法。所用的化學(xué)物質(zhì)稱為腫瘤化學(xué)診治藥物（也 稱光敏劑，Photosensitizer，簡稱PS)。PDT療法過程是通過靜脈注射將光敏劑注入體內(nèi) (對于皮膚也可以將其涂于患處），經(jīng)過一定時間后用特定波長的光照射腫瘤組織，富集在 腫瘤組織的光敏劑在光的激發(fā)下，產(chǎn)生一系列光物理化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生細胞毒性的活性氧，從 而殺死癌細胞破壞腫瘤組織。
[0003] 1996年被美國FDA批準用于臨床，1997年FDA將其列入腫瘤治療的五類基本方 法（手術(shù)、放療、化療、光動力、生化免疫）之一。和傳統(tǒng)的療法相比，PDT療法具有創(chuàng)傷很 小、毒性低微、選擇性好、適用性好、可重復(fù)治療、可姑息治療、可協(xié)同手術(shù)提高療效、可消滅 隱性癌病灶、可保護容貌及重要器官功能、治療時間短等優(yōu)勢。
[0004] 光動力療法還可以有效地治療細菌感染、口腔感染、黃斑變性眼病、動脈硬化、創(chuàng) 傷感染以及皮膚病等非癌癥疾病。光敏劑還可以用于光動力消毒，最主要的是用于血液和 血液衍生物的滅菌消毒。同時，利用光敏劑的熒光性質(zhì)進行光動力診斷，也是醫(yī)用光敏劑的 一個重要用途。
[0005] 光動力治療的關(guān)鍵在于光敏劑，光動力療效取決于光敏劑的優(yōu)劣?；诠鈩恿χ?療在治療腫瘤和其他疾病方面的潛力，科學(xué)界普遍認為，光動力治療將成為21世紀的重要 醫(yī)療方法。現(xiàn)在臨床主要應(yīng)用的光敏劑為卟非姆納為第一代光敏劑。1993年，光敏素 II由 加拿大 QLT 公司（Quadra Logic Technologies Phototherapeutics Inc)正式投產(chǎn)，商品 名卟非姆鈉 （Porfimer sodium)。該藥先后在荷蘭（1994)、加拿大（1995)、日本（1996)、 美國（1996)、法國（1997)、德國（1997)、英國（2001)、以色列（2002)、葡萄牙（2002)、希臘 (2003)等國家上市。
[0006] 盡管卟非姆納在臨床上取得了成功，但其組分復(fù)雜，各種成分在光動力損傷中的 作用至今也未弄清，占藥物總量20%以上的非活性成分不僅不能對病變的靶組織產(chǎn)生有效 的光動力損傷作用，反而成為導(dǎo)致正常組織發(fā)生光敏反應(yīng)的禍首。因此，第一代光敏劑的組 織選擇性和光動力損傷強度的穩(wěn)定性都很差，皮膚光毒性強，避光時間長（治療后病人要 嚴格避光4-6周）。此外，混合卟啉類光敏劑的吸收光譜在治療波長630nm處的吸收帶很 弱，不能很好地吸收紅光部分，治療深度不夠（約2_)，也影響其臨床療效。雖然這些不足 并沒有妨礙卟非姆納成為一種有用的抗癌和其他疾病的藥物，然而探索具有更好的物理、 化學(xué)和光譜特性的第二代光敏劑就變得更有意義。
[0007] 酞菁配合物作為PDT治療中的光敏劑優(yōu)于目前臨床使用的卟非姆鈉，其優(yōu)點可歸 納如下：1)結(jié)構(gòu)明確，性質(zhì)穩(wěn)定。其具有一大的共軛體系，結(jié)構(gòu)明確，性質(zhì)穩(wěn)定。并且可根 據(jù)需要通過改變中心離子、軸向配體、環(huán)上取代基的類型及數(shù)目來合成所需要的藥物，選擇 余地大；2)相對容易制備，成本較低；3)有最佳的作用波長和對組織的穿透能力較強。酞菁 配合物最大吸收波長一般在660-700nm間，其對波長680nm的光的吸收強度是卟非姆鈉的 10-50倍，而680nm的光對皮膚組織的穿透能力比630nm提高了 20%，對腦組織的穿透能力 提高了 50%，因此比卟非姆鈉更適合于深部癌組織的治療；4)暗毒性低，皮膚光毒性低。盡 管有許多酞菁配合物已經(jīng)作為光敏劑被研宄，但目前還沒有酞菁類光敏劑上市。因此，高活 性低毒的酞菁類第二代光敏藥物是近期研宄熱點。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供一種通式⑴所示的化合物：
[0009]
[0010] 或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形 式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0011] 其中：
[0012] L 選自-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH 2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-Ch 2-或-CH2-CH2-CH2-，其 中一個或多個氫任選被選自Cp4烷基、鹵代C i_4烷基、C i_4烷氧基、鹵代C i_4烷氧基、鹵素、氨 基、硝基、羥基和氰基的基團所取代；
[0013] 札和R2各自獨立地選自氫原子、C η烷基、-C η亞烷基-O-C η烷基、-C η亞烷 基-O-Cp4亞烷基-O-C i_4烷基和-C i_4亞烷基-O-C i_4亞烷基-O-C i_4亞烷基-O-C i_4烷基，其 中所述Cp4烷基和C i_4亞烷基任選被選自C i_4烷基、鹵代C i_4烷基、C i_4烷氧基、鹵代C i_4燒 氧基、鹵素、氨基、硝基、羥基和氰基中的一個或多個基團所取代；或者
[0014] 札和R 2與其相連接的原子一起形成如下基團：

所述基團任選被選自CV4烷基、齒 代Cp4烷基、C i_4烷氧基、鹵代C i_4烷氧基、鹵素、氣基、硝基、羥基和氛基中的一個或多個基 團所取代；
[0015] R3相同或不同，且各自獨立地選自氣原子、C n烷基、鹵代C n烷基、C n烷氧基、齒 代Cp4烷氧基、鹵素、氣基、硝基、羥基和氛基，且
[0016] p 為 0、1、2、3 或 4 的整數(shù)；
[0017] 條件是，當(dāng)L為-CH2-CH2-CH2-時，&和1? 2與其相連接的原子不一起形成
[0018] 在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施例方案中，&和1?2各自獨立地選自氫原子、甲基、乙基、_ CH2-CH2-O-CH3' -CH2-CH2-CH2-O-CH3' -CH2-CH2-O-CH2W H2-O-CH30
[0019] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例方案中，R3為氫原子。
[0020] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例方案中，p為0。
[0021] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例方案中：
[0022] L 為-CH2_CH2_0 _CH2_CH2_ ;且
[0023] &和 R 2各自獨立地選自氫原子、C 卜4烷基、-CH 2-CH2-〇-CH3、-CH2-CH 2-CH2-O-CH3;或 者
[0024] 札和R 2與其相連接的原子一起形成如下基團：

[0025] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例方案中：
[0026] L 為-CH2-CH2-O-CH2-CH2-O-CH 2-Ch2-;且
[0027] &和 R 2各自獨立地選自氫原子、C 卜4烷基、-CH 2-CH2-〇-CH3、-CH2-CH 2-CH2-O-CH3;或 者
[0028] 札和R 2與其相連接的原子一起形成如下基團：
[0029] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例方案中：
[0030] L 為-CH2_CH2_CH 2_ ;
[0031] R1為氫原子；且
[0032] R2選自-CH [CH2-O-CH3、-CH2-CH2-O-CH 2-CH2-O-CH3或-CH [CH2-O-CH2-CH2-O-CH2-CH 2_0_CH30
[0033] 本發(fā)明典型的化合物包括，但不限于：
[0034]
[0035]



[0039] 或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、或其混合物形 式，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0040] 本發(fā)明還提供一種制備通式（I)所示的化合物的方法，該方法包括：
[0041]
[0042] 在有機溶劑中，在堿性條件下，通式（II)化合物與通式（III)化合物反應(yīng)，得到通 式⑴化合物；
[0043] 其中：L、札~R 3和p如通式（I)中所定義。
[0044] 在本發(fā)明的另一個優(yōu)選實施例方案中：
[0045] 所述通式（II)化合物與通式（III)化合物的摩爾比為1:1~4,優(yōu)選為1:2~3 ;
[0046] 所述有機溶劑選自甲苯、苯、二甲苯、己烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙酸 乙酯和丙酮，優(yōu)選為甲苯；
[0047] 所述堿性條件由選自吡啶、氫化鈉、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、4-二甲氨基吡 啶、碳酸鉀、碳酸鈉的試劑提供，優(yōu)選由吡啶或氫化鈉提供；
[0048] 所述反應(yīng)在0~200 °C溫度下進行，優(yōu)選20 °C~140 °C。
[0049] 如果有必要，通過本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的方法，如通過蒸餾、通過硅膠柱色譜法或 者通過高效液相色譜法（HPLC)也可以純化化合物。
[0050] 本發(fā)明還提供一種藥物組合物，其含有治療有效量的通式（I)所示的化合物或其 互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其藥學(xué)上 可接受的鹽，以及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
[0051] 本發(fā)明還涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含其的藥物組合物在 制備光動力藥物或光敏藥物中的用途。
[0052] 本發(fā)明還涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含其的藥物組合物在 制備治療癌癥的藥物中的用途。其中所述的癌癥選自皮膚癌、食管癌、肺癌、腦瘤、頭頸部癌 癥、眼腫瘤、炎癌、乳腺癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、膽管癌、胃癌和卵巢癌，優(yōu)選皮膚癌和食管 癌。
[0053] 本發(fā)明還涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含其的藥物組合物， 其用作光動力藥物或光敏藥物。
[0054] 本發(fā)明還涉及通式（I)所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映 異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含其的藥物組合物， 其用于治療癌癥。其中所述的癌癥選自皮膚癌、食管癌、肺癌、腦瘤、頭頸部癌癥、眼腫瘤、炎 癌、乳腺癌、膀胱癌、直腸癌、肝癌、膽管癌、胃癌和卵巢癌，優(yōu)選皮膚癌和食管癌。
[0055] 本發(fā)明還涉及一種治療癌癥的方法，其包括給予所需患者治療有效量的通式（I) 所示的化合物或其互變異構(gòu)體、內(nèi)消旋體、外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或其混合 物形式，或其藥學(xué)上可接受的鹽，或包含其的藥物組合物，然后用適宜的光源照射。所述適 宜的光源可以由普通光源連接合適的濾光片來提供或由特定波長的激光來提供，光源的波 長范圍為600~800nm，優(yōu)選610~690nm。
[0056] 根據(jù)本發(fā)明的化合物可以被口服施用、舌下施用、腸胃外施用、皮下施用、肌內(nèi)施 用、靜脈內(nèi)施用、經(jīng)皮施用、局部施用或直腸施用。
[0057] 在本發(fā)明的藥用化合物中，對于口服施用、舌下施用、腸胃外施用、皮下施用、肌內(nèi) 施用、靜脈內(nèi)施用、經(jīng)皮施用、局部施用或直腸施用而言，活性成分可以與常規(guī)的藥用載體 混合在一起，以施用單位的形式施用于動物或人類。適合的施用單位形式包含口服形式如 片劑、凝膠膠囊劑、粉劑、顆粒劑和口服的溶液劑或混懸劑，舌下或口腔施用形式，腸胃外、 皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)施用形式和直腸施用形式。
[0058] 當(dāng)固體組合物被制備成片劑形式時，主要活性成分與藥用載體如明膠、淀粉、乳 糖、硬脂酸鎂、滑石、阿拉伯膠等混合。片劑可以采用蔗糖或其他適合的材料包衣或者以如 此的方式處理以至于其具有延長的或延遲的活性并且連續(xù)釋放預(yù)定量的活性成分。
[0059] 通過將活性成分與稀釋劑混合并通過將獲得的混合物傾倒入軟質(zhì)或硬質(zhì)膠囊中 來獲得凝膠膠囊制劑。
[0060] 糖漿劑或酊劑形式的制劑可以包含活性成分連同甜味劑、防腐劑以及芳香劑和適 當(dāng)?shù)闹珓?br>[0061] 可分散于水中的粉劑或顆粒劑可以包含活性成分，其與分散劑、潤濕劑或懸浮劑 以及與矯味劑或甜味劑混合在一起。
[0062] 栓劑用于直腸施用，其采用在直腸溫度下熔化的粘合劑，例如，可可脂或聚乙二醇 來制備。
[0063] 水性混懸劑、等滲的生理鹽水溶液劑或無菌的且可注射的溶液劑（其包含藥理學(xué) 上可兼容的分散劑和/或潤濕劑）用于腸胃外、鼻內(nèi)或眼內(nèi)施用。
[0064] 活性成分（可能與一種或多種添加劑載體一起）也可以被配制成微囊劑。
[0065] 本發(fā)明的化合物能夠以介于0.0 lmg/天和1000 mg/天之間的劑量來使用，以單一 劑量/天的方式來提供或者以全天內(nèi)若干劑量的方式來施用，例如，相同劑量每天兩次。所 施用的日劑量有利地介于〇· Img和IOOmg之間，甚至更有利地介于2. 5mg和50mg之間。使 用超出這些范圍的劑量可能是需要的，本領(lǐng)域技術(shù)人員自身將會意識到這一點。
[0066] 在本發(fā)明的一個特定實施方案中，藥物組合物也可以被配制用于外部施用。它可 以被引入到該施用類型的常用形式（即，特別是洗劑、泡沫劑、凝膠劑、分散劑、噴霧劑）中， 所述常用形式具有賦形劑，所述賦形劑特別地能夠穿透皮膚，以便于改善活性成分的性質(zhì) 和可接近性。除了根據(jù)本發(fā)明的組合物之外，這些組合物通常進一步包含生理上可接受的 介質(zhì)，所述介質(zhì)通常包含水或溶劑，例如，醇、醚或乙二醇。所述組合物還可以包含表面活性 劑、防腐劑、穩(wěn)定劑、乳化劑、增稠劑、產(chǎn)生互補效果或可能的協(xié)同效果的其他活性成分、微 量元素、精油、香料、著色劑、膠原蛋白、化學(xué)或礦物過濾劑。
[0067] 定義
[0068] 除非有相反陳述，否則下列用在說明書和權(quán)利要求書中的術(shù)語具有下述含義。