一種甘草酸單糖鉑及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)合成范疇，具體涉及一種甘草酸單糖鉬及其制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 甘草是一種傳統(tǒng)中藥，在中國有悠久應(yīng)用歷史。早在二千多年前，《神農(nóng)本草經(jīng)》 就將甘草列為"藥之上乘"，南朝醫(yī)學(xué)家陶弘景將甘草尊稱為"國老"，明代醫(yī)學(xué)家李時珍在 《本草綱目》中將甘草描述為："諸藥中甘草為君"，可見甘草在中國醫(yī)藥中的地位和作用都 很高。又隨著藥物化學(xué)尤其是天然藥物化學(xué)技術(shù)的發(fā)展，甘草中的化學(xué)成分逐步得到了分 離和確證，以甘草化學(xué)成分制成的單方藥物制劑也被開發(fā)出來并在臨床上得到了很好的應(yīng) 用。
[0003] 為了提高甘草酸的活性和使用價值，人們對甘草酸進(jìn)行了大量的結(jié)構(gòu)改造修 飾工作，希望得到活性更好的產(chǎn)品。將甘草酸在酸性體系下進(jìn)行水解去除甘草酸分子 結(jié)構(gòu)中含兩個葡萄糖醛酸分子，得到甘草次酸，由于分子中去除了兩個大極性基團(tuán)，因 而甘草次酸溶解性和理化性質(zhì)發(fā)生了很大的變化，水溶性變得很小。雖然甘草次酸抗 腫瘤等方面具有一些與甘草酸不同的藥理活性，但其水溶性較差影響了應(yīng)用和使用的 范圍，以甘草次酸為原料的藥物并沒有在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。人們還通過微生物 轉(zhuǎn)化或酶技術(shù)，對甘草酸分子結(jié)構(gòu)上的糖基進(jìn)行改造，通過對不同微生物菌種或酶的篩 選，選擇出特異性菌種或葡萄糖醛酸水解酶，再結(jié)合對微生物轉(zhuǎn)化的溶液的溫度、酸堿 性、時間等條件的控制和優(yōu)選，得到了甘草酸微生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。通過這種方法使甘草酸 分子中脫去一分子葡萄糖醒酸，得到了單葡萄糖醒酸甘草次酸（glycyrrhetinic acid 3-〇- β -D-mono glucuronide, GAMG) 〇 Mizutani 等（Mizutani, K. ；Kambara, T. ；Masuda, Η.； Tamura, Y. ；Ikeda, T. ；Tanak, 0. ；Tokuda, H. ；Nishino, H. ；Kozuka, M. ；Konoshima, T. In Glycyrrhetic acid monoglucuronide (MGGR): biological activities, International Congress Series, 1998 ;pp 225-235.)研究表明GAMG具有癌癥防御功效，并顯示其 藥理活性優(yōu)于甘草酸。Park Hae-Young 等（Park, Η. -Y. ;Park, S. -Η. ;Υοοη, Η. -K.; Han,M.J. ；Kim,D. -H. , Anti-allergic activity of 18 β-glycyrrhetinic acid-3-Ο-β -D-glucuronide. Archives of pharmacal research 2004, 27(I), 57-60.)用 RBL細(xì)胞測定系統(tǒng)和接觸性過敏模型小鼠比較了 GAMG和甘草酸的抗過敏癥活性，結(jié)果表明 GAMG的抗過敏作用較甘草酸強。
[0004] 癌癥是世界上首位導(dǎo)致死亡的因素，全世界每年因癌癥死亡的人數(shù)約700萬，同 時由于不良的生話習(xí)慣和環(huán)境的污染，癌癥的發(fā)病人數(shù)有逐年遞增的趨勢，治愈癌癥已成 為急需解決的課題。金屬鉬類藥物的開發(fā)始于上世紀(jì)60年代，經(jīng)過科研人員的努力已經(jīng)開 發(fā)出許多對癌癥有效的藥物如；順鉬、舒鉬、卡鉬、洛鉬等，其中順鉬、卡鉬在臨床上應(yīng)用最 為廣泛，據(jù)統(tǒng)計，在我國化療方案中有70%至80%以鉬為主或有鉬類藥物參于。因此含鉬 類抗癌藥物也是當(dāng)前抗癌藥物最為活躍的研究領(lǐng)域。
[0005] 因此，本發(fā)明選用甘草酸單糖與鉬鹽反應(yīng)制得的甘草酸單糖鉬對治療癌癥有著重 要的意義。在已經(jīng)公開的文獻(xiàn)與專利中，還沒有與本發(fā)明相關(guān)或類似的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明目的：本發(fā)明的第一個目的是提供一種甘草酸單糖鉬。
[0007] 本發(fā)明的第二個目的是提供一種甘草酸單糖鉬的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的第三個目的是提供一種甘草酸單糖鉬在制備抗腫瘤藥物方面的應(yīng)用。
[0009] 技術(shù)方案：為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了一種甘草酸單糖鉬，由如下結(jié)構(gòu) 式構(gòu)成：
[0010]
[0012] β -甘草酸單糖單鉬：黃色粉末，Mp 289-290 °C ; 1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 0. 76 (s, 6Η), 0. 77 (s, 6Η), 0. 99 (s, 6Η), 1. 06 (s, 12Η), 1. 10 (s, 6Η), 1. 34 (s, 6 Η), 2. 34(s, 2H), 3. Ol (m, 2H), 3. 08(dd, 2H, J1= 4. 8Hz, J 2= 11. 2Hz), 3. 15 (t, 2H, J = 9. 0Hz), 3. 30(m, 2H), 3. 58(d, 2H, J = 9. 7Hz), 4. 25 (d, 2H, J = 7. 8Hz), 5. 40 (s, 2H) ；13C MMR(125MHz，DMS0-d6):198.7，179.5，170.6，166.1，123.1，105.6,87.9,75.6,73.7,71. 6, 76. I, 59. 9, 54. 3, 44. 7, 43. 4, 41. 6, 39. I, 39. 8, 38. 3, 36. 2, 35. 3, 35. I, 33. 2, 31. 4, 28 .4, 26. 3, 26. 7, 25. 7, 27. 5, 20. 6, 20.1 , 18. 2, 17. I, 16. 45, 16. 49, 15. 7 ；m/z [M+H]+calcd for C72H107O20Pt: 1487. 68 ；C, 58. 17 ；H, 7. 19 ；0, 21. 52 ；found: 1487. 5 ；C, 58. 20 ；H, 7. 12 ； 0, 21. 56 ；
[0013] a -甘草酸單糖單鉬：黃色粉末，Mp 289-290 °C ; 1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ (ppm) : 0. 74 (s, 6H), 0. 78 (s, 6H), 0. 97 (s, 6H), I. 05 (s, 12H), I. 10 (s, 6H), I. 33 (s, 6H ),2. 34(s, 2H), 3. 04(m, 2H), 3. 09(dd, 2H, Jl = 4. 8Hz, J2 = 11. 2Hz), 3. 19 (t, 2H, J = 9. 0Hz)，3. 32 (m, 2H)，3. 56 (d, 2H, J = 9. 7Hz)，4. 29 (d, 2H, J = 7. 8Hz)，5. 49 (s, 2H) ;13C NM R(125MHz, DMS0-d6) : 198. 6, 179. 8, 170. 9, 166. 3, 123. 2, 105. 6, 87. 5, 75. 7, 73. 7, 71. 8, 76 .9, 59. 9, 54. 3, 44. 8, 43. 7, 41. 3, 39. 5, 39. 9, 38. I, 36. 4, 35. 7, 35. 8, 33. 3, 31. 6, 28. 5, 27. 4, 26. 6, 26. 9, 25. I, 20. 7, 20.1 , 18. 8, 17. 0, 16. 8, 16. 7, 15. 5 ；m/z [M+H]+calcd for calcd for C72H107O20Pt: 1487. 68 ；C, 58. 17 ；H, 7. 19 ；0, 21. 52 ；found: 1487. 62 ；C, 58. 21 ；H, 7. 16 ； 0, 21. 64 ；
[0014] β -甘草酸單糖二鉬：黃色粉末，Mp 295-296 °C !1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ (ppm) :0. 79 (s, 6Η), 0. 82 (s, 6Η), 1. 01 (s, 6Η), 1. 07 (s, 12Η), 1. 12 (s, 6Η), 1. 33 (s, 6 Η), 2. 35(s, 2Η), 3. 06(m, 2Η), 3. 11 (dd, 2Η, J1= 4. 8Hz, J 2= 11. 2Ηζ), 3. 16 (t, 2Η, J = 9. 0Hz), 3. 33(m, 2Η), 3. 59(d, 2Η, J = 9. 7Ηζ), 4. 28 (d, 2Η, J = 7. 8Ηζ), 5. 42 (s, 2Η) ；13C 匪R(125MHz, DMS0-d6) : 198. 5, 179. 7, 170. 1，166. 3, 123. 4, 105. 2, 87. 9, 76. 1，75. 2, 73 .4, 71. 9, 59. 3, 54. 2, 44. 9, 43. 2, 41. 9, 39. I, 39. 8, 38. I, 36. I, 35. I, 34. 9, 33. 2, 31. 3, 28. 7, 27. 2, 26. 8, 26. 4, 25. 9, 20. 8, 20. 3, 18. 4, 17. 2, 16. 9, 16. 5, 15. 4 ；m/z [M+H]+calcd for C72H105O20Pt2:1680. 75 ；C, 51. 48 ；H, 6. 24 ；0, 19. 05 ；found: 1680. 4 ；C, 51. 42 ；H, 6. 25 ； 0, 19. 08 ；
[0015] a -甘草酸單糖二鉬：黃色粉末，Mp 295-296 °C !1H NMR(500MHz, DMS0-d6) δ (ppm) :0. 80 (s, 6H), 0. 83 (s, 6H), I. 03 (s, 6Η), 1. 08 (s, 12Η), 1. 13 (s, 6Η), 1. 36 (s, 6 Η), 2. 34(s, 2Η), 3. 07(m, 2Η), 3. 13(dd, 2Η, J1= 4. 8Hz, J 2= 11. 2Ηζ), 3. 14 (t, 2Η, J = 9. 0Hz), 3. 35(m, 2Η), 3. 56(d, 2Η, J = 9. 7Ηζ), 4. 27 (d, 2Η, J = 7. 8Ηζ), 5. 42 (s, 2Η) ；13C 匪R(125MHz, DMS0-d6) : 198. 6, 179. 2, 170. 5, 166. 5, 123. 6, 105. 3, 87. 8, 76. 4, 75. 6, 73 .2, 71. 5, 59. 5, 54. 6, 44. 8, 43. 6, 41. 4, 39. 0, 39. 4, 38. 5, 36. 3, 35. 4, 34. 8, 33. 4, 31. 9, 28. 3, 27. 4, 26. 6, 26. 7, 25. 6, 20. 5, 20. 0, 18. 2, 17. 7, 16. 3, 16. 3, 15. 2 ；m/z [M+H]+calcd for C72H105O20Pt2:1680. 75 ；C, 51. 48 ；H, 6. 24 ；0, 19. 05 ；found: 1680. 9 ；C, 51. 38 ；H,