一種肝素化纖維素酯類液晶材料及其制備方法與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于生物材料領(lǐng)域，具體涉及一種肝素化纖維素酯類液晶材料及其制備方法與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]各類生物醫(yī)用材料在人類心血管疾病防治中的應(yīng)用越來越廣泛，血液相容性是人造心血管材料以及與血液接觸的醫(yī)療器械所必須具備的一種重要功能。生物材料的血液相容性指生物材料表面抑制血管內(nèi)血液形成血栓的能力和生物材料對血液的溶血現(xiàn)象(紅細(xì)胞破壞)、血小板功能降低、白細(xì)胞暫時性減少和功能下降以及補(bǔ)體激活等血液生理功能的影響，此外，還包括材料不致使血漿蛋白變性，不影響血液中存在的生命體多種酶的活性，不改變血液中電解質(zhì)濃度滲透壓，不引起有害的免疫反應(yīng)等諸多問題。在新型血液相容性生物材料的設(shè)計開發(fā)過程中，上述血液相容性相關(guān)的問題一直是極具挑戰(zhàn)性的部分，也是人造心血管材料以及與血液接觸的醫(yī)療器械的核心技術(shù)問題。
[0003]液晶(LC)是一種介于液相和固相之間的中間相，既具有液體的流動性和連續(xù)性，又具有晶體分子排列的有序性和光學(xué)各向異性。許多研宄已經(jīng)證明:液晶態(tài)普遍存在于生物體內(nèi)，細(xì)胞膜，多肽，核酸，血管內(nèi)壁及機(jī)體內(nèi)其它生物膜，尤其是與血液長期接觸的細(xì)胞膜表面均處于流動的類脂層液晶態(tài)，由于生物膜表面的流動性，濕潤性和有序性才使其具有良好的血液相容性。ZL2013 10185088.4制備了肝素化液晶態(tài)羥丙基纖維素酯，克服了CN1072021C使用的小分子液晶易于流失的不足，并且肝素化的表面不僅提高了材料抗凝血和抑制血小板吸附，還可以抑制補(bǔ)體激活，涂覆在心血管材料以及與血液接觸的醫(yī)療器械表面可以明顯的改善材料的血液相容性，具有廣闊的市場前景。在ZL2013 10185088.4中，通過辛酰化處理維持材料的液晶態(tài)結(jié)構(gòu)，然后通過液晶態(tài)材料的丙烯酰化引入可用于肝素化的功能團(tuán)，制成膜材料后在堿性環(huán)境下使用Michal加成接枝肝素。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足和缺點，本發(fā)明的首要目的在于提供一種肝素化纖維素酯類液晶材料的制備方法。
[0005]本發(fā)明的另一目的在于提供上述制備方法制備得到的肝素化纖維素酯類液晶材料，該材料的液晶態(tài)結(jié)構(gòu)類似于血管內(nèi)皮及人體內(nèi)其他組織的液晶態(tài)結(jié)構(gòu)，且固定于表面的肝素可賦予材料具有與血管內(nèi)皮相似的表面負(fù)電性，進(jìn)一步增進(jìn)了材料的抗凝血性能，并使材料表面與人體組織界面之間的生物相容性更接近人體組織之間的生物相容性。
[0006]本發(fā)明的再一目的在于提供上述肝素化纖維素酯類液晶材料的應(yīng)用。
[0007]本發(fā)明通過下述技術(shù)方案實現(xiàn):
[0008]一種肝素化纖維素酯類液晶材料的制備方法，包括以下步驟:
[0009](I)羥丙基纖維素辛二酸酯類液晶的制備
[0010]將羥丙基纖維素溶解于醚類試劑中，加入辛二酸進(jìn)行酯化反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后將得到的混合溶液清洗、透析、干燥，得到羥丙基纖維素辛二酸酯類液晶；
[0011](2)肝素化纖維素酯類液晶材料的制備
[0012]將步驟(I)制備得到的羥丙基纖維素辛二酸酯類液晶溶于有機(jī)試劑中，然后成膜并干燥；將干燥后的液晶膜浸入含有1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺(EDC)的檸檬酸鹽緩沖溶液中，靜置；最后將液晶膜浸入肝素鈉溶液中進(jìn)行反應(yīng)，清洗，得到肝素化纖維素酯類液晶材料；
[0013]步驟(I)中所述的羥丙基纖維素的分子量為80000?200000 ；
[0014]步驟(I)中所述的醚類試劑為四氫呋喃、乙醚、二丙醚和2-甲基呋喃中的至少一種；進(jìn)一步優(yōu)選為四氫呋喃；
[0015]步驟⑴中所述的羥丙基纖維素與辛二酸質(zhì)量比為(1:0.4)?(1:15);
[0016]步驟⑴中所述的羥丙基纖維素與辛二酸質(zhì)量比優(yōu)選為(1:0.5)?(1:10);
[0017]步驟(I)中所述的酯化反應(yīng)的條件為:在45?55°C下反應(yīng)3?6h ;
[0018]步驟(I)中所述的清洗的步驟為:向混合溶液加入去離子水析出沉淀物，攪拌后，靜置，除去水溶液，將沉淀物溶于醚類溶劑中；其中，所述的攪拌的時間為3?6h，靜置時間為10?30min ;所述的醚類溶劑為四氫呋喃、乙醚、二丙醚和2-甲基呋喃中的至少一種；優(yōu)選為四氫呋喃；
[0019]步驟(I)中所述的透析是在四氫呋喃、乙醚、二丙醚和2-甲基呋喃中的至少一種中透析，所述的透析的時間為8?48h ;
[0020]步驟(I)中所述的干燥為真空干燥；所述的真空干燥的條件為:壓強(qiáng)為-0.05MPa，溫度為45?55°C，時間為8?48h ;
[0021]步驟(2)中所述的羥丙基纖維素辛二酸酯類液晶的質(zhì)量優(yōu)選為2?25g ;
[0022]步驟⑵中所述的有機(jī)溶劑為四氫呋喃、乙醇和丙酮中的至少一種；
[0023]步驟⑵中所述的有機(jī)試劑的體積優(yōu)選為50mL ；
[0024]步驟(2)中所述的成膜的溫度為10?35°C ;
[0025]步驟(2)中所述的干燥為真空干燥；所述的真空干燥的條件為:溫度為10?35°C，時間為8?48h ；
[0026]步驟(2)中所述的1-(3-二甲氨基丙基)-3_乙基碳二亞胺(EDC)的終濃度為
0.01?100g/mL，所述的檸檬酸鹽緩沖液pH = 3.7?6.8 ;
[0027]步驟⑵中所述的靜置的時間為2?8h，溫度為4?40°C ;
[0028]步驟(2)中所述的肝素鈉溶液為標(biāo)準(zhǔn)肝素、肝素鈉鹽或低分子量肝素的水溶液；
[0029]步驟⑵中所述的肝素鈉溶液的濃度為0.2?100mg/mL ；
[0030]步驟⑵中所述的肝素鈉溶液的濃度優(yōu)選為2?16mg/mL ；
[0031]步驟⑵中所述的肝素鈉溶液的體積優(yōu)選為5?50mL ;
[0032]步驟⑵中所述的反應(yīng)的條件為:在4?25°C下反應(yīng)2?48h ;
[0033]步驟⑵中所述清洗是用去離子水清洗3?10次；
[0034]一種肝素化纖維素酯類液晶材料，通過上述制備方法制備得到；
[0035]所述的肝素化纖維素酯類液晶材料可應(yīng)用于生物材料、醫(yī)療器件或制品；
[0036]本發(fā)明原理:基于仿生設(shè)計理念，在高分子液晶基質(zhì)材料上通過鍵接間隔臂，利用間隔臂帶有的功能團(tuán)接枝肝素，這樣既能保證肝素化的穩(wěn)定性又能發(fā)揮肝素的活性。本發(fā)明合成的產(chǎn)物，既構(gòu)建了類似血管內(nèi)膜的液晶態(tài)結(jié)構(gòu)，又結(jié)合有高效抗凝血作用的肝素成分，該種肝素化液晶態(tài)仿生材料與血液接觸后，材料表面肝素首先迅速發(fā)揮作用，之后通過肝素與高分子液晶的協(xié)同效應(yīng)，有效阻止或大幅度延緩材料表面血栓形成，增進(jìn)材料抗凝血性能。
[0037]本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點和有益效果:
[0038](I)縮短合成路線:設(shè)計通過辛二酸與羥丙基纖維素的一步酯化反應(yīng)替代辛酰化然后丙烯?；亩椒磻?yīng)過程，獲得的產(chǎn)物既能保留材料的液晶態(tài)結(jié)構(gòu)又可同時引入用于肝素化的功能團(tuán)，減少生產(chǎn)過程中的工藝路線，避免了資源、能源浪費，生產(chǎn)能耗低，降低成本，具有良好的工業(yè)化應(yīng)用前景；
[0039](2)本發(fā)明第一步反應(yīng)制得的產(chǎn)物連接有更長的間隔臂，從而使肝素構(gòu)象變化的位阻減小，共價鍵接肝素后可以賦予肝素更好的穩(wěn)定性和活性，可以更好地發(fā)揮肝素的藥理作用。
[0040](3)從血液相容性高分子材料設(shè)計角度而言，本發(fā)明合成的產(chǎn)物，材料表面存有羧基對改善材料血液相容性有積極作用，采用本方法實施肝素化接枝反應(yīng)后，殘余的羧基可增進(jìn)材料血液相容性的改善。既呈現(xiàn)血管內(nèi)膜有序、流動的液晶態(tài)結(jié)構(gòu)特征，又包含高效抗凝血性能的肝素組分，而且肝素的負(fù)電荷賦予材料具有類似血管內(nèi)皮的負(fù)電性，當(dāng)此類材料與血液接觸時，肝素與高分子液晶產(chǎn)生協(xié)同作用，可以有效降低材料表面與血液之間的不利作用，顯著提高材料的血液相容性。
[0041](4)本發(fā)明合成的產(chǎn)物也可與常用的醫(yī)用聚合物，如聚氨酯、聚氯乙烯，聚硅氧烷等復(fù)合制備聚合物/LC復(fù)合材料，不僅可以改善聚合物的血液相容性