用于制備5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑和三唑乳清酸鹽制劑的新組合物和方法
【專利說明】用于制備5-氨基或取代的氨基1,2, 3-三唑和三唑乳清酸 鹽制劑的新組合物和方法
[0001] 其災(zāi)申請(qǐng)的奪叉參考
[0002] 本申請(qǐng)為2009年9月4日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)12/584,448的部分繼續(xù)申請(qǐng)，在 此將其全部引入本文作為參考。 1.發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑及其取代衍生物（在本文中稱作羧 胺三挫（carboxyamidotriazole)或CAI)的新化合物，本發(fā)明涉及5-氨基或取代的氨基 1，2, 3-三唑乳清酸鹽及其被取代的衍生物的制劑，（具有特定的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)（base):酸比例， CTOs)，本發(fā)明涉及5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑乳清酸鹽及其被取代的衍生物和乳 清酸的制劑，（具有特定的基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸比例，CAOs)，以及涉及制備上述物質(zhì)更為安全的方 法，該方法通過使用穩(wěn)定的，更為高效的以及更安全的原料來合成中間體疊氮化物材料，該 疊氮化物材料在CAI，以及乳清酸鹽制劑CT0和CA0的合成途徑中是必須的。更具體來說， 本發(fā)明涉及5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物（polymorph)。 進(jìn)一步更具體地，本發(fā)明涉及新5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑乳清酸鹽（CTOs，其具有 范圍為1:1~1:4的最佳基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸比例），以及以1:1~1:4的最佳基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸比例 的5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑及其取代衍生物和乳清酸（CA0)的制劑，本發(fā)明涉及 利用上述物質(zhì)控制和治療疾病，所述疾病包括但不限于實(shí)體癌、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、慢 性髓細(xì)胞樣白血病、AIDS以及依賴異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和增殖的疾病。
[0004] 2.發(fā)明背景
[0005] 本發(fā)明處于開發(fā)5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑（CAI)及其被取代的衍生物的 新多晶型物，開發(fā)5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑及其被取代的衍生物的乳清酸鹽，以及 開發(fā)5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑及其被取代的衍生物和乳清酸的制劑（以基礎(chǔ)結(jié) 構(gòu)：酸的最佳比例）的領(lǐng)域。本發(fā)明的目的在于開發(fā)5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑 及其取代衍生物的新多晶型物，以改善化學(xué)、生物、藥物代謝動(dòng)力學(xué)以及毒物代謝動(dòng)力學(xué)性 質(zhì)并改善治療性質(zhì)，包括但不限于：抗癌活性、抗轉(zhuǎn)移活性、鈣介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、抗血管生成、 抗-PI3、抗-C0X2、細(xì)胞凋亡、下調(diào)節(jié)慢性髓細(xì)胞樣白血病中的BCR-ABL蛋白、調(diào)節(jié)HIV LTR 轉(zhuǎn)錄或抗-VEGF1性質(zhì)。
[0006] 在1986年，證實(shí)了 5-氨基或取代的氨基1，2, 3-三唑化合物及其被取代的衍生 物具有抗球蟲活性。美國(guó)專利No. 4, 590, 201 (授權(quán)給R. J. Bochis等人，1986)描述了制 備5-氨基-1-(4-[4-氯苯甲?；鵠-3, 5-二氯芐基）-1，2, 3-三唑-4甲酰胺（L651582或 CAI)的方法，該方法包括使用了疊氮化鈉合成途徑中的重要中間體，3, 5-二氯-4- (4-氯苯 甲?；┢S基疊氮化物。隨后，證實(shí)了 L651582或CAI抑制選定的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，包括涉及 鈣內(nèi)流、釋放花生四烯酸、以及產(chǎn)生肌醇磷酸類的那些途徑。美國(guó)專利5, 359, 078 (授權(quán)給 E. C. Kohn等人，1994)。在此使用的"L651582"表示在現(xiàn)有技術(shù)中描述的L6515182、CAI、羧 胺三唑、NSC 609974 或 99519-84-3。
[0007]美國(guó)專利 No. 5, 912, 346(授權(quán)給 F. Wehrmann, 1999)隨后揭示了 L651582 的無機(jī) 和有機(jī)鹽，以及具體地描述了制備L651582乳清酸鹽的方法。通過美國(guó)專利No. 4, 590, 201 中描述的方法制備了 L651582。通過質(zhì)子NMR確認(rèn)L651582:乳清酸鹽的比例為2:1 (基礎(chǔ) 結(jié)構(gòu)：酸），以及具有234-235°C的熔點(diǎn)。如上所述，利用在乙醇中的中間體3-(4_氯苯甲酰 基）-4-氯苯甲?；寤锖童B氮化鈉來進(jìn)行中間體3-(4-氯苯甲?；?4-氯芐基疊氮化 物的合成。美國(guó)專利No5, 912, 346描述了在大鼠的雄激素非依賴性Dunning R-3227-AT-1 前列腺癌模型中，與相當(dāng)劑量的L651582的相比，L651582乳清酸鹽（CAI乳清酸鹽，基礎(chǔ)結(jié) 構(gòu)：酸，2:1)改善的抗腫瘤活性。
[0008] 羧胺三唑、L651582、CAI、NSC 609974、或99519-84-3,作為鈣介導(dǎo)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的抑 制劑，是首先被發(fā)現(xiàn)的一種細(xì)胞增殖抑制信號(hào)抑制性抗癌藥物。在美國(guó)國(guó)家癌癥研宄所 (National Cancer Institute)，在罹患I期、II期、III期實(shí)體癌的患者中試驗(yàn)了上述藥 物。但是，NCI終止了 L651582的研發(fā)，因?yàn)槠錈o法在人體實(shí)驗(yàn)中證實(shí)是有效的和/或受 差的生物利用度、嚴(yán)重的胃腸毒性、神經(jīng)毒性的影響，并且耐受性的問題也妨礙了利用最 佳劑量去獲得治療效果。在臨床研宄中使用了 PEG-400中的L651582微?；苿┑哪z囊 以改善該藥物的生物利用度。Kohn EC 等人，Clinical Cancer Res 7:1600-1609(2001); Bauer KS 等人，Clinical Cancer Res 5:2324-2329(1999) ;Berlin J 等人，J Clin One 15:781-789(1997) ;Berlin J 等人，Clinical Cancer res 8:86-94(2002) ;Yasui H 等人，J Biol Chem 45:28762-28770(1997) ;Alessandro R 等人，J Cell Physiol 215:111-121(2008)。
[0009] 因此，在美國(guó)專利No. 5, 912, 346中描述的L651582乳清酸鹽（基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸2:1) 代表了再利用該有利用前景的藥物的有潛力的方式，通過基于臨床前研宄，改善L651582 的效率。但是，根據(jù)美國(guó)專利No 5, 912, 346描述的方法，在放大以大量制備L651582乳清 酸鹽（2:1比例）的方法中遇到了問題。
[0010]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種和乳清酸鍵合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲?；?3, 5-二氯芐基）-1，2, 3-三 唑-4-甲酰胺的型1多晶型物，其具有包含位于2 0為4. 9、20. 2、24. 3、26. 5和28. 7處的 峰的X射線粉末衍射譜圖，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例為1:1~1:4。
2. 權(quán)利要求1的多晶型物，其具有另外包含位于19. 7或28. 0或23. 3或28. 0處的峰 的X射線粉末衍射譜圖。
3. 權(quán)利要求1的多晶型物，其具有基本如圖3所示的X射線粉末衍射譜圖。
4. 權(quán)利要求1的多晶型物，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例是1:1。
5. 權(quán)利要求1的多晶型物，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例是1:4。
6. 權(quán)利要求1的多晶型物，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例是1:2。
7. 權(quán)利要求1的多晶型物，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例是0. 7:1. 3。
8. -種和乳清酸鍵合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲?；?3, 5-二氯芐基）-1，2, 3-三 唑-4-甲酰胺的型2多晶型物，其具有包含位于2 0為19. 5、23. 2、25. 0、28. 7和29. 0處的 峰的X射線粉末衍射譜圖，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例為1:1~1:4。
9. 權(quán)利要求8的多晶型物，其具有另外包含位于21. 9或20. 1或19. 1或28. 4處的峰 的X射線粉末衍射譜圖。
10. 權(quán)利要求8的多晶型物，其具有基本如圖4所示的X射線粉末衍射譜圖。
11. 權(quán)利要求8的多晶型物，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例是1:1。
12. 權(quán)利要求8的多晶型物，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例是1:4。
13. 權(quán)利要求8的多晶型物，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例是1:2。
14. 權(quán)利要求8的多晶型物，其中所述基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)：酸的比例是0. 7:1. 3。
15. -種制造權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的和乳清酸鍵合的5-氨基-1-(4-(4-氯苯甲 ?；?3, 5-二氯芐基）-1，2, 3-三唑-4-甲酰胺的型1多晶型物的方法，其包括：
16. -種制造權(quán)利要求8-14中任一項(xiàng)所述的和乳清酸鍵合的5-氨基-I-(4-(4-氯苯 甲酰基）-3, 5-二氯芐基）-1，2, 3-三唑-4-甲酰胺的型2多晶型物的方法，其包括：
17. 權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的多晶型物或由權(quán)利要求15或16的方法制造的多晶型物 用于制備藥物的用途。
18. 權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的多晶型物或由權(quán)利要求15或16的方法制造的多晶型物 用于制備用來治療實(shí)體癌、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、慢性髓細(xì)胞樣白血病或AIDS的藥物的 用途。
【專利摘要】本發(fā)明公開了5-氨基或取代的氨基1,2,3-三唑及其取代衍生物的新多晶型物，羧胺三唑的乳清酸鹽，比例為1:1～1:4(基礎(chǔ)結(jié)構(gòu):酸)三唑和乳清酸的制劑，以及本發(fā)明公開了制備上述物質(zhì)的更為安全的方法。所述化合物用于控制和治療下述疾病，所述疾病包括但不限于：實(shí)體癌、黃斑變性、視網(wǎng)膜病變、慢性髓細(xì)胞樣白血病、AIDS以及依賴異常信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的疾病。制備乳清酸鹽制劑的經(jīng)改善的方法使用了穩(wěn)定的、有效的、以及更安全的起始疊氮化物中間體材料用于羧胺三唑的新多晶型物的合成。
【IPC分類】A61P35-00, A61P35-02, A61P31-18, C07D239-557, A61P27-02, C07D249-04
【公開號(hào)】CN104817507
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510116934
【發(fā)明人】R.A.卡瑪麗
【申請(qǐng)人】巧妙療法股份有限公司
【公開日】2015年8月5日
【申請(qǐng)日】2010年9月3日
【公告號(hào)】CA2772075A1, CN102595904A, EP2473051A1, EP2473051A4, US8377973, US20110060142, WO2011028288A1