實(shí)施例中，該給藥方案有效治療受試者的癌 癥并且是可接受地耐受的。在某些實(shí)施例中，該藥物組合物包括一種反義寡核苷酸。在某 些實(shí)施例中，該反義寡核苷酸具有SEQIDN0:12的核堿基序列。在某些實(shí)施例中，該反義 寡核苷酸是ISIS481464。
[0171]在某些實(shí)施例中，該負(fù)荷階段包括 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19或超過20個(gè)劑量。
[0172] 在某些實(shí)施例中，該負(fù)荷階段持續(xù)從1天至6個(gè)月。在某些實(shí)施例中，負(fù)荷階段持 續(xù)1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，如從該負(fù)荷階段的第一個(gè)劑量的給予至維持階段 的第一個(gè)劑量的給予所測(cè)量的。在某些實(shí)施例中，負(fù)荷階段持續(xù)1周、2周、3周、4周、5周、 6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20周、 21周、22周、23周、24周、25周或26周，如從該負(fù)荷階段的第一個(gè)劑量的給予至維持階段 的第一個(gè)劑量的給予所測(cè)量的。在某些實(shí)施例中，該負(fù)荷階段持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月、4 個(gè)月、5個(gè)月或6個(gè)月，如從該負(fù)荷階段的第一個(gè)劑量的給予至維持階段的第一個(gè)劑量的給 予所測(cè)量的。
[0173] 在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段期間給予的劑量低于在該維持階段期間給予的劑 量。在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段期間給予的劑量低于在該維持階段期間給予的劑量，以 避免不希望的副作用。在某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是肝標(biāo)志物增加。在某些實(shí)施 例中，該不希望的副作用是ALT增加。在某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是AST增加。在 某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是血小板減少或中性白細(xì)胞減少。
[0174] 在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段期間給予的劑量高于在該維持階段期間給予的劑 量。在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段期間給予的劑量高于在該維持階段期間給予的劑量，以 迅速實(shí)現(xiàn)STAT3 mRNA表達(dá)、STAT3蛋白表達(dá)和/或STAT3活性的穩(wěn)態(tài)減少。在某些實(shí)施例 中，在該負(fù)荷階段期間給予的劑量高于在該維持階段期間給予的劑量，以在該維持階段中 避免不希望的副作用。在某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是肝標(biāo)志物增加。在某些實(shí)施 例中，該不希望的副作用是ALT增加。在某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是AST增加。在 某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是血小板減少或中性白細(xì)胞減少。
[0175] 在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段包括超過一個(gè)劑量的情況下，在該負(fù)荷階段期間 給予的這些劑量相互是完全一樣的量。在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段期間給予的這些劑 量不都是完全一樣的量。在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段期間給予的這些劑量隨時(shí)間增加。 在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段期間給予的這些劑量隨時(shí)間減少。
[0176] 在某些實(shí)施例中，通過腸胃外給予來給予負(fù)荷劑量。在某些實(shí)施例中，該腸胃外給 予是皮下給予。在某些實(shí)施例中，該腸胃外給予是靜脈輸注。
[0177] 在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段期間給予的這些劑量是約0. 2mg、約0. 3mg、約 0. 4mg、約 0. 5mg、約 0. 6mg、約 0. 7mg、約 0. 8mg、約 0. 9mg、約 1. Omg、約 1. lmg、約 1. 2mg、約 1. 3mg、約 1. 4mg、約 1. 5mg、約 1. 6mg、約 1. 7mg、約 1. 8mg、約 1. 9mg、約 2. Omg、約 2. lmg、約 2. 2mg、約 2. 3mg、約 2. 4mg、約 2. 5mg、約 2. 6mg、約 2. 7mg、約 2. 8mg、約 2. 9mg、約 3. Omg、約 3. lmg、約3. 2mg、約3. 3mg、約3. 4mg或約3. 5mg的該反義化合物/千克的該受試者的體重。 在某些實(shí)施例中，該劑量是2. 0毫克的該反義化合物/千克的該受試者的體重/周（2. Omg/ kg/wk)。在某些實(shí)施例中，使用迪瓦恩公式將該受試者的體重計(jì)算為理想體重（Pai，M. P?和 Paloucek，F(xiàn).P. Ann. Pharmacol.(《藥理學(xué)年評(píng)》)2000. 34:1066-1069):對(duì)于男性（以 kg計(jì)）=50+2. 3kg/超過5英尺的英寸數(shù)；對(duì)于女性（以kg計(jì)）=45. 5+2. 3kg/超過5英 尺的英寸數(shù)。
[0178] 在某些實(shí)施例中，在該負(fù)荷階段期間給予的這些劑量是約15mg、約20mg、約30mg、 約 40mg、約 50mg、約 75mg、約 100mg、約 125mg、約 150mg、約 175mg、約 200mg、約 225mg、約 250mg、約 275mg、約 300mg、約 325mg、約 350mg、約 375mg、約 400mg、約 425mg、約 450mg、約 475mg、約 500mg、約 525mg、約 550mg、約 575mg、約 600mg、約 625mg、約 650mg、約 675mg、約 700mg、約725mg或約750mg。將理解的是，通過簡單地將該量除以該受試者的體重/周而 容易地將上述反義寡核苷酸劑量表示為毫克的該反義化合物/千克的該受試者的體重/ 周（mg/kg/wk)。例如，將上述量除以70kg的平均成人體重，在某些實(shí)施例中可以將這些 劑量表示為以下各項(xiàng)中的任一項(xiàng)：約15mg/70kg(0. 2mg/kg/wk)、約20mg/70kg(0. 3mg/kg/ wk)、約 30mg/70kg(0. 4mg/kg/wk)、約 40mg/70kg(0. 6mg/kg/wk)、約 50mg/70kg(0. 7mg/kg/ wk)、約 75mg/70kg(l. lmg/kg/wk)、約 100mg/70kg(l. 4mg/kg/wk)、約 125mg/70kg(l. 8mg/ kg/wk)、約 150mg/70kg(2.1mg/kg/wk)、約 175mg/70kg(2.5mg/kg/wk)、約 200mg/70kg(2. 9mg/kg/wk)、約 225mg/70kg(3. 2mg/kg/wk)、約 250mg/70kg(3. 6mg/kg/wk)、 約 275mg/70kg(3.9mg/kg/wk)、約 300mg/70kg(4.3mg/kg/wk)、約 325mg/70kg(4.6mg/kg/ wk)、約 350mg/70kg(5. Omg/kg/wk)、約 375mg/70kg(5. 4mg/kg/wk)、約 400mg/70kg(5. 7mg/ kg/wk)、約 425mg/70kg(6.1mg/kg/wk)、約 450mg/70kg(6.4mg/kg/wk)、約 475mg/70kg(6. 8mg/kg/wk)、約 500mg/70kg(7. lmg/kg/wk)、約 525mg/70kg(7. 5mg/kg/wk)、 約 550mg/70kg(7.9mg/kg/wk)、約 575mg/70kg(8.2mg/kg/wk)、約 600mg/70kg(8.6mg/kg/ wk)、約 625mg/70kg(8. 9mg/kg/wk)、約 650mg/70kg(9. 3mg/kg/wk)、約 675mg/70kg(9. 6mg/ kg/wk)、約 700mg/70kg(10.0 mg/kg/wk)、約 725mg/70kg(10.4mg/kg/wk)或約 750mg/70kg(10. 7mg/kg/wk)。在某些實(shí)施例中，使用迪瓦恩公式將體重計(jì)算為理想體重 (Pai，M.P?和 Paloucek，F(xiàn).P. Ann. Pharmacol.(《藥理學(xué)年評(píng)》）2000. 34:1066-1069):對(duì)于 男性（以kg計(jì)）=50+2. 3kg/超過5英尺的英寸數(shù)；對(duì)于女性（以kg計(jì)）=45. 5+2. 3kg/ 超過5英尺的英寸數(shù)。
[0179] 在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該負(fù)荷階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行選擇，以達(dá) 到希望的效果。在某些實(shí)施例中，對(duì)這些變量進(jìn)行調(diào)節(jié)，以在受試者中產(chǎn)生希望的藥劑濃 度。例如，在某些實(shí)施例中，對(duì)劑量和劑量頻率進(jìn)行調(diào)節(jié)，以提供足以達(dá)到希望的效果的量 的藥劑的血漿濃度。在某些實(shí)施例中，將血漿濃度維持在最低有效濃度（MEC)之上。在某 些實(shí)施例中，以設(shè)計(jì)將濃度在10% -90%的時(shí)間、30% -90%的時(shí)間之間或50% -90%的時(shí) 間之間維持在MEC之上的給藥方案給予在此描述的藥物組合物。在某些實(shí)施例中，該藥物 組合物包括一種反義寡核苷酸。在某些實(shí)施例中，該反義寡核苷酸具有SEQ ID N0:12的核 堿基序列。在某些實(shí)施例中，該反義寡核苷酸是ISIS 481464。
[0180] 在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該負(fù)荷階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行選擇，以達(dá) 到藥物組合物的希望的血漿谷濃度。在某些實(shí)施例中，該藥物組合物包括一種反義寡核苷 酸。在某些實(shí)施例中，該反義寡核苷酸具有SEQ ID N0:12的核堿基序列。在某些實(shí)施例中， 該反義寡核苷酸是ISIS 481464。在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃度是從5-100ng/mL。 在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃度是從5-50ng/mL。在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷 濃度是從10_40ng/mL。在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃度是從15-35ng/mL。在某些實(shí) 施例中，該希望的血衆(zhòng)谷濃度是從20-30ng/mL。
[0181] 在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該負(fù)荷階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行選擇，以在 1至26周內(nèi)達(dá)到希望的效果。在某些實(shí)施例中，劑量是相同的并且劑量頻率是變化的，以在 1至26周內(nèi)達(dá)到該希望的效果。在某些實(shí)施例中，劑量隨時(shí)間增加并且劑量頻率保持恒定。 在某些實(shí)施例中，該負(fù)荷階段的一個(gè)或多個(gè)劑量大于該維持階段的一個(gè)或多個(gè)劑量。在某 些實(shí)施例中，這些負(fù)荷劑量的每個(gè)劑量大于這些維持劑量的每個(gè)劑量。在某些實(shí)施例中，令 人希望的是盡可能迅速地達(dá)到希望的效果。在某些實(shí)施例中，具有高劑量和/或高劑量頻 率的負(fù)荷階段可以是令人希望的。
[0182]在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該負(fù)荷階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行選擇，以達(dá) 到可接受的安全特性。例如，在某些實(shí)施例中，可以對(duì)此類變量進(jìn)行選擇，以減輕藥物組合 物的毒性。在某些實(shí)施例中，對(duì)此類變量進(jìn)行選擇，以減輕肝毒性。在某些實(shí)施例中，對(duì)此 類變量進(jìn)行選擇，以減輕腎毒性。在某些實(shí)施例中，對(duì)此類變量進(jìn)行選擇，以減輕血小板減 少或中性白細(xì)胞減少。
[0183]在某些實(shí)施例中，劑量隨時(shí)間增加。在某些實(shí)施例中，該負(fù)荷階段的一個(gè)或多個(gè)劑 量低于該維持階段的一個(gè)或多個(gè)劑量。在某些實(shí)施例中，當(dāng)ALT是正常上限的5-10倍時(shí)， 安全特性是不可接受的。在某些實(shí)施例中，當(dāng)ALT是正常上限的5-10倍并且膽紅素比正常 上限高兩倍或更多倍時(shí)，安全特性是不可接受的。在某些實(shí)施例中，可接受的安全特性包括 比正常上限高三倍但不超過正常上限的五倍的ALT升高。在某些實(shí)施例中，可接受的安全 特性包括比正常上限高三倍但不超過正常上限的五倍的ALT升高和不超過正常上限的兩 倍的膽紅素升高。在某些實(shí)施例中，當(dāng)給予本發(fā)明的藥物組合物產(chǎn)生高于正常上限的三倍 的ALT升高時(shí)，對(duì)劑量和/或劑量頻率進(jìn)行調(diào)節(jié)，以減輕ALT升高。
[0184]在某些實(shí)施例中，該維持階段包括 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19、20或超過20個(gè)劑量。
[0185]在某些實(shí)施例中，該維持階段持續(xù)從一天至該受試者的一生。在某些實(shí)施例中，該 維持階段持續(xù)1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，如從該負(fù)荷階段的最后一個(gè)劑量的給 予至維持階段的最后一個(gè)劑量的給予所測(cè)量的。在某些實(shí)施例中，該維持階段持續(xù)1周、 2周、3,周、4,周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17 周、18周、19周、20周、21周、22周、23周、24周、25周、26周、27周、28周、29周、30周、31 周、32周、33周、34周、35周、36周、37周、38周、39周、40周、41周、42周、43周、44周、45 周、46周、47周、48周、49周、50周、51周或52周，如從該負(fù)荷階段的最后一個(gè)劑量的給予 至維持階段的最后一個(gè)劑量的給予所測(cè)量的。在某些實(shí)施例中，該維持階段持續(xù)1個(gè)月、2 個(gè)月、3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月或12個(gè)月，如從 該負(fù)荷階段的最后一個(gè)劑量的給予至維持階段的最后一個(gè)劑量的給予所測(cè)量的。在某些實(shí) 施例中，該維持階段持續(xù)1年、2年、3年、4年、5年、6年、7年、8年、9年、10年、11年、12年、 13年、14年、15年、16年、17年、18年、19年、20年、21年、22年、23年、24年、25年、26年、 27年、28年、29年、30年、31年、32年、33年、34年、35年、36年、37年、38年、39年、40年、 41年、42年、43年、44年、45年、46年、47年、48年、49年或50年，如從該負(fù)荷階段的最后一 個(gè)劑量的給予至維持階段的最后一個(gè)劑量的給予所測(cè)量的。在某些實(shí)施例中，只要?jiǎng)┝渴?繼續(xù)需要的、有效的且可忍受的，該維持階段便持續(xù)。
[0186]在某些實(shí)施例中，在該維持階段包括超過一個(gè)劑量的情況下，在該維持階段期間 給予的這些劑量相互是完全一樣的。在某些實(shí)施例中，在該維持階段期間給予的這些劑量 不都是完全一樣的。在某些實(shí)施例中，這些劑量隨時(shí)間增加。在某些實(shí)施例中，這些劑量隨 時(shí)間減少。
[0187]在某些實(shí)施例中，通過腸胃外給予來給予維持劑量。在某些實(shí)施例中，該腸胃外給 予是皮下給予。在某些實(shí)施例中，該腸胃外給予是靜脈輸注。
[0188] 在某些實(shí)施例中，在該維持階段期間的這些劑量是約0. 2mg、約0. 3mg、約0. 4mg、 約 0. 5mg、約 0. 6mg、約 0. 7mg、約 0. 8mg、約 0. 9mg、約 1. Omg、約 1. lmg、約 1. 2mg、約 1. 3mg、 約 1. 4mg、約 1. 5mg、約 1. 6mg、約 1. 7mg、約 1. 8mg、約 1. 9mg、約 2. Omg、約 2. lmg、約 2. 2mg、 約 2. 3mg、約 2. 4mg、約 2. 5mg、約 2. 6mg、約 2. 7mg、約 2. 8mg、約 2. 9mg、約 3. Omg、約 3. lmg、 約3. 2mg、約3. 3mg、約3. 4mg或約3. 5mg的該反義化合物/千克的該受試者的體重。在某 些實(shí)施例中，該劑量是2. 0毫克的該反義化合物/千克的該受試者的體重/周（2. Omg/kg/ wk)。在某些實(shí)施例中，使用迪瓦恩公式將該受試者的體重計(jì)算為理想體重（Pai，M.P.和 Paloucek，F(xiàn).P. Ann. Pharmacol.(《藥理學(xué)年評(píng)》）2000. 34:1066-1069):對(duì)于男性（以 kg 計(jì)）=50+2. 3kg/超過5英尺的英寸數(shù)；對(duì)于女性（以kg計(jì)）=45. 5+2. 3kg/超過5英尺 的英寸數(shù)。
[0189] 在某些實(shí)施例中，在該維持階段期間的這些劑量是約15mg、約20mg、約30mg、約 40mg、約 50mg、約 60mg、約 70mg、約 80mg、約 90mg、約 100mg、約 110mg、約 120mg、約 130mg、 約 140mg、約 150mg、約 160mg、約 170mg、約 180mg、約 190mg、約 200mg、約 210mg、約 220mg、約 230mg、約240mg或約250mg。將理解的是，通過簡單地將該量除以該受試者的體重/周而 容易地將上述反義寡核苷酸劑量表示為毫克的該反義化合物/千克的該受試者的體重/周 (mg/kg/wk)。例如，將上述量除以70kg的平均成人體重，在某些實(shí)施例中可以將這些劑量 表示為以下各項(xiàng)中的任一項(xiàng)：約 15mg/70kg(0. 2mg/kg/wk)、約 20mg/70kg(0. 3mg/kg/wk)、 約 30mg/70kg(0. 4mg/kg/wk)、約 40mg/70kg(0. 6mg/kg/wk)、約 50mg/70kg(0. 7mg/kg/wk)、 約 75mg/70kg(l.lmg/kg/wk)、約 100mg/70kg(1.4mg/kg/wk)、約 125mg/70kg(1.8mg/kg/ wk)、約 150mg/70kg(2. lmg/kg/wk)、約 175mg/70kg(2. 5mg/kg/wk)、約 200mg/70kg(2. 9mg/ kg/wk)、約 225mg/70kg(3. 2mg/kg/wk)或約 250mg/70kg(3. 6mg/kg/wk)。在某些實(shí)施例中， 使用迪瓦恩公式將體重計(jì)算為理想體重（Pai，M.P.和Paloucek，F(xiàn).P. Ann. Pharmacol.(《藥 理學(xué)年評(píng)》）2000. 34:1066-1069):對(duì)于男性（以kg計(jì)）=50+2. 3kg/超過5英尺的英寸 數(shù)；對(duì)于女性（以kg計(jì)）=45. 5+2. 3kg/超過5英尺的英寸數(shù)。
[0190] 在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該維持階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行選擇，以達(dá) 到希望的效果。在某些實(shí)施例中，對(duì)這些變量進(jìn)行調(diào)節(jié)，以在受試者中產(chǎn)生希望的藥劑濃 度。例如，在某些實(shí)施例中，對(duì)劑量和劑量頻率進(jìn)行調(diào)節(jié)，以提供足以達(dá)到希望的效果的量 的在此描述的藥劑的血漿濃度。在某些實(shí)施例中，將血漿濃度維持在最低有效濃度（MEC) 之上。在某些實(shí)施例中，以設(shè)計(jì)將濃度在10% -90%的時(shí)間、30% -90%的時(shí)間之間或 50% -90%的時(shí)間之間維持在MEC之上的給藥方案給予在此描述的藥物組合物。
[0191] 在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該維持階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行選擇，以達(dá) 到藥物組合物的希望的血漿谷濃度。在某些實(shí)施例中，該藥物組合物是一種反義寡核苷酸。 在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃度是從5-100ng/mL。在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷 濃度是從5-50ng/mL。在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃度是從10-40ng/mL。在某些實(shí) 施例中，該希望的血漿谷濃度是從15-35ng/mL。在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃度是從 20_30ng/mL。
[0192] 在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該維持階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行選擇，以達(dá) 到希望的安全特性。例如，在某些實(shí)施例中，可以對(duì)此類變量進(jìn)行選擇，以減輕藥物組合物 的毒性。在某些實(shí)施例中，對(duì)此類變量進(jìn)行選擇，以減輕肝毒性。在某些實(shí)施例中，對(duì)此類 變量進(jìn)行選擇，以減輕腎毒性。在某些實(shí)施例中，對(duì)此類變量進(jìn)行選擇，以減輕血小板減少 或中性白細(xì)胞減少。
[0193]在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該維持階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí)間不時(shí)地進(jìn)行調(diào) 節(jié)，以達(dá)到希望的效果。在某些實(shí)施例中，針對(duì)效應(yīng)（治療效應(yīng)和/或毒性效應(yīng)）對(duì)受試者 進(jìn)行監(jiān)測(cè)并且可以根據(jù)此類監(jiān)測(cè)結(jié)果對(duì)該維持階段的劑量、劑量頻率和/或持續(xù)時(shí)間進(jìn)行 調(diào)節(jié)。
[0194]在某些實(shí)施例中，根據(jù)以下給藥方案給予藥物組合物，該給藥方案包括第一階段 和第二階段。在某些實(shí)施例中，該藥物組合物包括一種反義寡核苷酸。在某些實(shí)施例中，該 反義寡核苷酸具有SEQ ID N0:12的核堿基序列。在某些實(shí)施例中，該反義寡核苷酸是ISIS 481464。
[0195]在某些實(shí)施例中，該第一階段包括 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、 17、18、19或超過20個(gè)劑量。
[0196]在某些實(shí)施例中，該第一階段持續(xù)從1天至6個(gè)月。在某些實(shí)施例中，第一階段持 續(xù)1天、2天、3天、4天、5天、6天或7天，如從該第一階段的第一個(gè)劑量的給予至該第二階 段的第一個(gè)劑量的給予所測(cè)量的。在某些實(shí)施例中，第一階段持續(xù)1周、2周、3,周、4,周、5 周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、12周、13周、14周、15周、16周、17周、18周、19周、20 周、21周、22周、23周、24周、25周或26周，如從該第一階段的第一個(gè)劑量的給予至該第二 階段的第一個(gè)劑量的給予所測(cè)量的。在某些實(shí)施例中，該第一階段持續(xù)1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè) 月、4個(gè)月、5個(gè)月或6個(gè)月，如從該第一階段的第一個(gè)劑量的給予至該第二階段的第一個(gè)劑 量的給予所測(cè)量的。
[0197]在某些實(shí)施例中，在該第一階段期間給予的劑量低于在該第二階段期間給予的劑 量。在某些實(shí)施例中，在該第一階段期間給予的劑量低于在該第二階段期間給予的劑量，以 避免不希望的副作用。在某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是肝標(biāo)志物增加。在某些實(shí)施 例中，該不希望的副作用是ALT增加。在某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是AST增加。在 某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是血小板減少或中性白細(xì)胞減少。
[0198]在某些實(shí)施例中，在該第一階段期間給予的劑量高于在該第二階段期間給予的劑 量。在某些實(shí)施例中，在該第一階段期間給予的劑量高于在該第二階段期間給予的劑量，以 迅速實(shí)現(xiàn)STAT3 mRNA表達(dá)、STAT3蛋白表達(dá)和/或STAT3活性的穩(wěn)態(tài)減少。在某些實(shí)施例 中，在該第一階段期間給予的劑量高于在該第二階段期間給予的劑量，以在該第二階段中 避免不希望的副作用。在某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是肝標(biāo)志物增加。在某些實(shí)施 例中，該不希望的副作用是ALT增加。在某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是AST增加。在 某些實(shí)施例中，該不希望的副作用是血小板減少或中性白細(xì)胞減少。
[0199]在某些實(shí)施例中，在該第一階段包括超過一個(gè)劑量的情況下，在該第一階段期間 給予的這些劑量相互是完全一樣的量。在某些實(shí)施例中，在該第一階段期間給予的這些劑 量不都是完全一樣的量。在某些實(shí)施例中，在該第一階段期間給予的這些劑量隨時(shí)間增加。 在某些實(shí)施例中，在該第一階段期間給予的這些劑量隨時(shí)間減少。
[0200] 在某些實(shí)施例中，通過腸胃外給予來給予第一劑量。在某些實(shí)施例中，該腸胃外給 予是皮下給予。在某些實(shí)施例中，該腸胃外給予是靜脈輸注。
[0201] 在"第一階段""和/或"第二階段"期間能夠給予的劑量的范圍與可以被用于上面 提及的"負(fù)荷階段"和"維持階段"的相同。在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該第一階段和/或第 二階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行選擇，以達(dá)到希望的效果。在某些實(shí)施例中，對(duì)這 些變量進(jìn)行調(diào)節(jié)，以在受試者中產(chǎn)生希望的藥劑濃度。例如，在某些實(shí)施例中，對(duì)劑量和劑 量頻率進(jìn)行調(diào)節(jié)，以提供足以達(dá)到希望的效果的量的藥劑的血漿濃度。在某些實(shí)施例中，將 血漿濃度維持在最低有效濃度（MEC)之上。在某些實(shí)施例中，以設(shè)計(jì)將濃度在10% -90% 的時(shí)間、30 % -90 %的時(shí)間之間或50 % -90 %的時(shí)間之間維持在MEC之上的給藥方案給予在 此描述的藥物組合物。在某些實(shí)施例中，該藥物組合物包括一種反義寡核苷酸。在某些實(shí) 施例中，該反義寡核苷酸具有SEQ ID N0:12的核堿基序列。在某些實(shí)施例中，該反義寡核 苷酸是ISIS 481464。在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該第一階段和/或第二階段的劑量、劑量頻 率和持續(xù)時(shí)間進(jìn)行選擇，以達(dá)到藥物組合物的希望的血漿谷濃度。在某些實(shí)施例中，該藥物 組合物包括一種反義寡核苷酸。在某些實(shí)施例中，該反義寡核苷酸具有SEQ ID N0:12的核 堿基序列。在某些實(shí)施例中，該反義寡核苷酸是ISIS 481464。在某些實(shí)施例中，該希望的 血漿谷濃度是從5-100ng/mL。在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃度是從5-50ng/mL。在 某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃度是從10_40ng/mL。在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃 度是從15-35ng/mL。在某些實(shí)施例中，該希望的血漿谷濃度是從20-30ng/mL。
[0202] 在某些實(shí)施例中，可以對(duì)該第一階段和/或第二階段的劑量、劑量頻率和持續(xù)時(shí) 間進(jìn)行選擇，以在1至26周內(nèi)達(dá)到希望的效果。在某些實(shí)施例中，劑量是相同的并且劑量 頻率是變化的，以在1至26周內(nèi)達(dá)到該希望的效果。在某些實(shí)施例中，劑量隨時(shí)間增加但 是并且劑量頻率保持恒定。在某些實(shí)施例中，該第一階段的一個(gè)或多個(gè)劑量大于該第二階 段的一個(gè)或多個(gè)劑量。在某些實(shí)施例中，這些第一劑量的每個(gè)劑量大于這些第二劑量的每 個(gè)劑量。在某些實(shí)施例中，令人希望的是盡可能迅速地達(dá)到希望的效果。在某些實(shí)施例中， 具有高劑量和/或高劑量頻率的第一階段可以是令人希望的。
[0203]