癌癥治療的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供涉及包含CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物例如CRLX101的組合物的方法。
【專利說明】癌癥治療
[0001]優(yōu)先權(quán)要求
[0002]本申請是于2011年11月4日提交的U.S.S.N.13/289，678的部分繼續(xù)申請并且要求其優(yōu)先權(quán)，u.S.S.N.13/289，678 是 2011 年 8 月 12 日提交的 U.S.S.N.13/208，661 的部分繼續(xù)申請，U.S.S.N.13/208，661 是 2011 年 3 月 14 日提交的 U.S.S.N.13/047，766 的部分繼續(xù)申請，這些申請各自的內(nèi)容整體以引用的方式并入本文。
[0003]發(fā)明背景
[0004]由于包括半衰期、毒性、分布等在內(nèi)的多種問題，小分子治療劑如喜樹堿的藥物遞送和給藥可能存在問題。
[0005]發(fā)明概述
[0006]—方面，本公開的 特征為ー種在受試者中治療增殖性病癥(例如，癌癥)的方法。所述方法包括:
[0007]以 6mg/nr、7mg/m2、8mg/nf、9mg/m2、10mg/nf、I lmg/m2、12mg/nf、13mg/m2、14mg/nf、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量(其中所述劑量表不為 mg 藥物，而不是mg偶聯(lián)物)向所述受試者提供CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)的首次施用，和
[0008]任選地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/nr、17mg/m2、18mg/m\ 19mg/m2 > 20mg/m2 > 21 mg/m2 > 2 2mg/m2 > 2 3mg/m\24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量提供所述 Q)P_ 拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用(例如，首次施用)之后9、10、11、12、13、14、15或16天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述增殖性病癥。
[0009]在一個實施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15
次或20次施用的劑量是相同的。
[0010]在一個實施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用之間的時間是相同的。
[0011]在一個實施方案中，在前一次施用之后12至16(例如，14)天施用各次后續(xù)施用
[0012]在一個實施方案中，將至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次、20次、50次或100次施用施用于所述受試者。
[0013]在一個實施方案中，以12至17mg/m2/施用，例如，12至15mg/m2/施用(例如，12mg/m2或15mg/m2)提供所述藥物。
[0014]在一個實施方案中，以18至60mg/m2/月，例如18至30mg/m2/月、24至30mg/m2/月或36至60mg/m2/月提供所述藥物。
[0015]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷(tenoposide)、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在ー個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物是CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如CRLX101。
[0016]在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)減少了患有所述增殖性病癥(例如，癌癥)的受試者中的HIFl a水平。在一些實施方案中，將HIFl a水平與參比標準，例如未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平進行比較。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有升高的HIFl a水平(例如，與參比標準相比)的受試者用于用所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇對用化學(xué)治療劑進行的治療產(chǎn)生抗性或有對其產(chǎn)生抗性的風(fēng)險的受試者(例如，所述受試者有對化學(xué)治療劑發(fā)展低氧誘導(dǎo)的抗性的風(fēng)險)用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有癌轉(zhuǎn)移或有發(fā)展癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險的受試者。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0017]在一個實施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘或180分鐘的時期內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物、CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。在一個實施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘或90分鐘的時期(例如，等于或少于30分鐘、45分鐘或60分鐘的時期)內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用以 Gmg/mTmg/mSmg/mgmg/mVOmg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m' 18mg/m2、19mg/ra、20mg/m2、2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量施用所述 Q)P_ 拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0018]在一個實施方案中，在約12小時、15小時、18小時、21小時、24小時、27小時或30小時的時期內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物、CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX10 1。在一個實施方案中，在約12小時、15小時、18小時、21小時、24小時、27小時或30小時的時期內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/nT、14mg/m2、15mg/nf、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/nf、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 3Omg/m2的劑量施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物,例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。優(yōu)選地，在約12小時、15小時、18小時、21小時、24小時、27小時或 30 小時的時期內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用以 15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2_30mg/m2的劑量施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CRLX101。
[0019]在一個實施方案中，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、I Omg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2或14mg/m2的劑量姆日兩次施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101,并且任選地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、I Omg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2 或 14mg/m2 的劑量姆日兩次給予所述 Q)P_ 拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后9、10、11、12、13、14、15或16天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述增殖性病癥。在一個實施方案中，在首次日劑量之后4、5、6、7、8、9、10、12、
13、14、15、16、17、18、19、20小時給予第二次日劑量。
[0020]在一個實施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0021]以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑
量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如肺癌，例如非小細胞肺癌和/或小細胞肺癌(例如，鱗狀細胞非小細胞肺癌或鱗狀細胞小細胞肺癌)。在一個實施方案中，所述肺癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)和/或紫杉燒(例如，多西他賽、紫杉醇、拉羅他賽(Iarotaxel)或卡巴他賽(cabazitaxel))患有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比，所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0022]在一個實施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg·/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 3Omg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLXlOljP
[0023]以 16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg,m2、26mg,m2、27mg,m2、28mg,m2、29mg,m2或3Omg/:m2 的劑量(例如，與首次劑量相同的
劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如肺癌，例如非小細胞肺癌和/或小細胞肺癌(例如，鱗狀細胞非小細胞肺癌或鱗狀細胞小細胞肺癌)。在一個實施方案中，所述肺癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)和/或紫杉烷(例如，多西他賽、紫杉醇、拉羅他賽或卡巴他賽)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比,所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0024]在一個實施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0025]以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如卵巣癌。在一個實施方案中，所述卵巢癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，通過腹膜內(nèi)施用施用所述CRLX101。
[0026]在一個實施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 3Omg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLXlOljP
[0027]以 16mg/m2、17mg/m2、1 8mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如卵巣癌。在一個實施方案中，所述卵巢癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，通過腹膜內(nèi)施用施用所述CRLX101。
[0028]在一個實施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0029]以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑
量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如胃癌，例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌。
[0030]在一個實施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 3Omg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLXlOljP
[0031]以 16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量(例如，與首次劑量相同
的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如胃癌，例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌。
[0032]在一個實施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0033]以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑
量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如胰腺癌。
[0034]在一個實施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 3Omg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLXlOljP
[0035]以 16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg,m2、26mg,m2、27mg,m2、28mg,m2、29mg,m2或3Omg/:m2 的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如胰腺癌。
[0036]在一個實施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0037]以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑
量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如 結(jié)直腸癌。
[0038]在一個實施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 3Omg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLXlOljP
[0039]以 16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量(例如，與首次劑量相同
的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如結(jié)直腸癌。
[0040]在一個實施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0041]以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑
量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如乳腺癌，例如雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體陰性乳腺癌、ffiR-2陽性乳腺癌、HER-2陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌或炎性乳腺癌。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比，所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0042]在一個實施方案中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 3Omg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLXlOljP
[0043]以 16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量(例如，與首次劑量相同
的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16(例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如乳腺癌，例如雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體陰性乳腺癌、HER-2陽性乳腺癌、HER-2陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌或炎性乳腺癌。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比，所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0044]在一個實施方案中，所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0045]以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如腎癌，例如腎細胞癌(例如，乳頭狀腎細胞癌、透明細胞癌、嫌色細胞癌)。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比,所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0046]在一個實施方案 中，所述方法包括以16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 3Omg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLXlOljP
[0047]以 16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、21mg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg,m2、26mg,m2、27mg,m2、28mg,m2、29mg,m2或3Omg/:m2 的劑量(例如，與首次劑量相同的
劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如腎癌(例如，腎細胞癌或泌尿上皮細胞癌)。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比，所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0048]在一個實施方案中，所述癌癥是本文所述的癌癥。例如，所述癌癥可為膀胱癌(包括進展加速的膀胱癌或轉(zhuǎn)移性膀胱癌)、乳腺癌(例如，雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體陰性乳腺癌、HER-2陽性乳腺癌、HER-2陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌、炎性乳腺癌)、結(jié)腸癌(包括結(jié)直腸癌)、腎癌(例如，腎細胞癌(例如，乳頭狀腎細胞癌、透明細胞癌、綠色細胞癌))、肝癌、肺癌(包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌(包括腺癌、鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌和大細胞癌))、泌尿生殖道癌，例如，卵巣癌(包括輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌和腹膜癌)、宮頸癌、前列腺癌和睪丸癌、淋巴系統(tǒng)癌、直腸癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃腸道癌(例如，肛門癌或膽管癌(例如，Klatskin腫瘤))、膽囊癌、甲狀腺癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓樣白血病)、尤文氏肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神經(jīng)細胞癌和膠質(zhì)細胞癌(例如，多形性膠質(zhì)母細胞瘤)以及頭頸部癌。優(yōu)選的癌癥包括乳腺癌(例如，轉(zhuǎn)移性乳腺癌或局部晩期乳腺癌)、前列腺癌(例如，激素頑固性前列腺癌)、腎細胞癌、肺癌(例如，小細胞肺癌和非小細胞肺癌(包括腺癌、鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌和大細胞癌))、胰腺癌、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、結(jié)直腸癌、頭頸部的鱗狀細胞癌、卵巣癌(例如，晩期卵巣癌、對鉬類藥劑具有抗性或復(fù)發(fā)的卵巣癌)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如急性髓樣白血病)以及胃腸癌。
[0049]在一個實施方案中，所述癌癥是卵巢癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤或胃癌。在一個實施方案中，所述癌癥是除胰腺癌、腎細胞癌和/或肺癌(例如，非小細胞肺癌和/或小細胞肺癌)以外的癌癥。在一個實施方案中，所述癌癥是除胰腺癌、腎細胞癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌和/或小細胞肺癌)和/或卵巢癌以外的癌癥。
[0050]在一個實施方案中，在所述首次施用前未向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，本文所述所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如，CRLXlOlo
[0051]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物作為用于所述癌癥的一線治療施用。
[0052]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物作為用于所述癌癥的ニ線、三線或四線治療施用。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑敏感，所述化學(xué)治 療劑例如，鉬類藥劑、紫杉烷、烷化劑、蒽環(huán)類藥物(例如，多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體))、抗代謝物和/或長春花生物堿。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑(例如，鉬類藥劑、紫杉烷、烷化劑、抗代謝物和/或長春花生物堿)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如卵巣癌，并且所述卵巢癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、紫杉烷(例如，多西他賽、紫杉醇、拉羅他賽、卡巴他賽)和/或蒽環(huán)類藥物(例如，多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如結(jié)直腸癌，并且所述癌癥對抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))和/或鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如肺癌，并且所述癌癥對紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制齊U、表皮生長因子(EGF)通路抑制劑和/或抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如乳腺癌，并且所述癌癥對紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑、蒽環(huán)類藥物(例如，柔紅比星、多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)、表柔比星、戊柔比星、伊達比星)、鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、和/或抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如胃癌，并且所述癌癥對抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))和/或鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0053]在一個實施方案中，所述受試者患有對鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性的卵巢癌，并且向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用。在一個實施方案中，以約20mg/m2、約30mg/m2或約40mg/m2的劑量每24、25、26、27、28、29、30或31天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低 1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0054]在一個實施方案中，所述受試者患有胃癌并且將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用。在一個實施方案中，以約 20mg/m2、約 30mg/m2 或約 40mg/m2 的劑量每 24、25、26、27、28、29、30 或 31 天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物并且以約20mg/m2、約30mg/m2或約40mg/m2的劑量每24、25、26、27、28、29、30或31天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用時，所述⑶P-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0055]在一個實施方案中，使所述癌癥對拓撲異構(gòu)酶抑制劑敏感，例如，在施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物之前，所述受試者已接受了放射和/或所述受試者已接受了磷酸酶抑制劑(例如，R田酸)。在一個實施方案中，使所述癌癥對拓撲異構(gòu)酶抑制劑敏感，例如，所述受試者接受與所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用組合的放射和/或向所述受試者施用與所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用組合的磷酸酶抑制劑(例如，R田酸)。在一個實施方案中，使所述癌癥對拓撲異構(gòu)酶抑制劑敏感并且所述癌癥是膠質(zhì)細胞癌(例如，多形性膠質(zhì)母細胞瘤)或頭頸部癌。
[0056]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與ー種或多種另外的化學(xué)治療齊U，例如本文所述的ー種化學(xué)治療劑(如血管生成抑制劑)或多種化學(xué)治療劑的組合組合施用。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與ー種或多種以下藥物組合施用:鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)、抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶類似物(例如，5FU、卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱))、烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、美法侖、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑以及mTOR抑制劑。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與另外的化學(xué)治療劑組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低 1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0057]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，VEGF通路抑制劑，例如VEGF抑制劑，例如小分子抑制劑，或抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗)；或VEGF受體抑制劑(例如，VEGF受體I抑制劑或VEGF受體2抑制劑)，例如小分子抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)，或抗VEGF受體的抗體)組合施用。在一個實施方案中，以每天約400mg或姆天更少，例如姆天350mg、姆天300mg、姆天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以每天約50mg或每天更少，例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，舒尼替尼)。在一個實施方案中，以15mg/kg或更少，例如 10mg/kg或更少，例如少于 10mg/kg,例如 8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg或2mg/kg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單抗)。在一個實施方案中，可以施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的一次或多次后續(xù)施用，例如，其中在所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的前一次施用之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼、舒尼替尼或貝伐單杭)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低10%、15%、20%、25%或30%。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如肺癌(例如，小細胞肺癌或非小細胞肺癌)或腎癌(例如，腎細胞癌(例如，乳頭狀癌、透明細胞癌或嫌色細胞癌))。
[0058]在一個實施方案中，所述方法進ー步包括向所述受試者施用減少與CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療，例如本文所述的治療。
[0059]一方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療增殖性病癥(例如，癌癥)的方法。所述方法包括:
[0060]以 6mg/nr、7mg/m2、8mg/nf、9mg/m2、10mg/nf、I lmg/m2、12mg/nf、13mg/m2、14mg/nf、15mg/m2、16mg/m2、1·7mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、3 lmg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的劑量(其中所述劑量表示為mg藥物,而不是mg偶聯(lián)物)向所述受試者提供CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)的首次施用，和
[0061]任選地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/nr、17mg/m2、18mg/m\ 19mg/m2 > 20mg/m2 > 21 mg/m2 > 2 2mg/m2 > 2 3mg/m\24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、3 lmg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的劑量提供所述⑶P_拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30 或31天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述增殖性病癥。
[0062]在一個實施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15
次或20次施用的劑量是相同的。
[0063]在一個實施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用之間的時間是相同的。
[0064]在一個實施方案中，在前一次施用之后第19至23 (例如，21)天或第25至29 (例如，27或28)天施用各次后續(xù)施用。
[0065]在一個實施方案中，將至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次、20次、50次或100次施用施用于所述受試者。
[0066]在一個實施方案中，以18至60mg/m2/月，例如，18至30mg/m2/月或36至60mg/m2/月提供所述藥物。在一個實施方案中，當將所述藥物與ー種或多種另外的化學(xué)治療劑(例如本文所述的化學(xué)治療劑)組合提供吋，以6至12mg/m2/月提供所述藥物
[0067]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物是CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如CRLX101。
[0068]在一個實 施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)減少了患有所述增殖性病癥(例如，癌癥)的受試者中的HIFl a水平。在一些實施方案中，將HIFl a水平與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)進行比較。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有升高的HIFl a水平(例如，與參比標準相比)的受試者用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇對用化學(xué)治療劑進行的治療產(chǎn)生抗性或有對其產(chǎn)生抗性的風(fēng)險的受試者(例如，所述受試者有對化學(xué)治療劑發(fā)展低氧誘導(dǎo)的抗性的風(fēng)險)用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有癌轉(zhuǎn)移或有發(fā)展癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險的受試者。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0069]在一個實施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘或180分鐘的時期內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物、CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLXlOI。在一個實施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘或90分鐘的時期(例如，等于或少于30分鐘、45分鐘或60分鐘的時期)內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用以 6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2 > 20mg/m2 > 21 mg/m2 > 2 2mg/m2 > 2 3mg/m2 > 2 4mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、3 lmg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的劑量施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0070]在一個實施方案中，在約12小時、15小時、18小時、21小時、24小時、27小時或30
小時的時期內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物、CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。在一個實施方案中，在約12小時、15小時、18小時、21小時、24小時、27小時或30小時的時期內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用以15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/nr、24mg/xa、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2 或 36mg/m2 的劑量施用所述 CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0071]在一個實施方案中，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、I Omg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2或14mg/m2的劑量姆日兩次施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101,并且任選地，以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、I Omg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2 或 14mg/m2 的劑量姆日兩次給予所述 Q)P_ 拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后 17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、20 或 31 天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述增殖性病癥。在一個實施方案中，在首次日劑量之后 4、5、6、7、8、9、10、12、13、14、15、16、17、18、19、20 小時給予第二次日劑量。
[0072]在一個實施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或 18mg/m2 的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0073]以 6mg/nr、7mg/m2、8mg/nf、9mg/m2、10mg/nf、I lmg/m2、12mg/nf、13mg/m2、14mg/nf、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2_18mg/m2的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后19至22 (例如，21)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如肺癌，例如非小細胞肺癌和/或小細胞肺癌(例如，鱗狀細胞非小細胞肺癌或鱗狀細胞小細胞肺癌)。在一個實施方案中，所述肺癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)和/或紫杉烷(多西他賽、紫杉醇、拉羅他賽或卡巴他賽)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比，所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0074]在一個實施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或 18mg/m2 的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0075]以 6mg/nr、7mg/m2、8mg/nf、9mg/m2、10mg/nf、I lmg/m2、12mg/nf、13mg/m2、14mg/nf、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2_18mg/m2的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后19至22 (例如，21)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如卵巣癌。在一個實施方案中，所述卵巢癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在ー個實施方案中，通過腹膜內(nèi)施用施用所述CRLXlOI。
[0076]在一個實施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或 18mg/m2 的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0077]以 6mg/nr、7mg/m2、8mg/nf、9mg/m2、10mg/nf、I lmg/m2、12mg/nf、13mg/m2、14mg/nf、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2_18mg/m2的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后19至22 (例如，21)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如胃癌，例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌。
[0078]在一個實施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或 18mg/m2 的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0079]以 6mg/nr、7mg/m2、8mg/nf、9mg/m2、10mg/nf、I lmg/m2、12mg/nf、13mg/m2、14mg/nf、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2_18mg/m2的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后19至22 (例如，21)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如胰腺癌。
[0080]在一個實施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或 18mg/m2 的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
·[0081]以 6mg/nr、7mg/m2、8mg/nf、9mg/m2、10mg/nf、I lmg/m2、12mg/nf、13mg/m2、14mg/nf、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或18mg/m2的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次7后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后19至22(例如，21)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如結(jié)直腸癌。
[0082]在一個實施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或 18mg/m2 的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0083]以 6mg/nr、7mg/m2、8mg/nf、9mg/m2、10mg/nf、I lmg/m2、12mg/nf、13mg/m2、14mg/nf、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2_18mg/m2的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后19至22 (例如，21)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如乳腺癌，例如雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體陰性乳腺癌、ffiR-2陽性乳腺癌、HER-2陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌或炎性乳腺癌。
[0084]在一個實施方案中，所述方法包括以6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2或 18mg/m2 的劑量向所述受試者首次施用CRLX101，和
[0085]以 6mg/nr、7mg/m2、8mg/nf、9mg/m2、10mg/nf、I lmg/m2、12mg/nf、13mg/m2、14mg/nf、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2_18mg/m2的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后19至22 (例如，21)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如腎癌(例如，腎細胞癌(例如，乳頭狀癌、透明細胞癌或嫌色細胞癌))。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比，所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0086]在一個實施方案中，所述癌癥是本文所述的癌癥。例如，所述癌癥可為膀胱癌(包括進展加速的膀胱癌或轉(zhuǎn)移性膀胱癌)、乳腺癌(例如，雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體陰性乳腺癌、ffiR-2陽性乳腺癌、HER-2陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌、炎性乳腺癌)、結(jié)腸癌(包括結(jié)直腸癌)、腎癌(例如，腎細胞癌(例如，乳頭狀癌、透明細胞癌或嫌色細胞癌)、肝癌、肺癌(包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌(包括腺癌、鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌和大細胞癌))、泌尿生殖道癌，例如，卵巣癌(包括輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌和腹膜癌)、宮頸癌、前列腺癌和睪丸癌、淋巴系統(tǒng)癌、直腸癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃腸道癌(例如，肛門癌或膽管癌(例如，Klatskin腫瘤))、膽囊癌、甲狀腺癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓樣白血病)、尤文氏肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神經(jīng)細胞癌和膠質(zhì)細胞癌(例如，多形性膠質(zhì)母細胞瘤)以及頭頸部癌。優(yōu)選的癌癥包括乳腺癌(例如，轉(zhuǎn)移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如，激素頑固性前列腺癌)、腎細胞癌、肺癌(例如，小細胞肺癌和非小細胞肺癌(包括腺癌、鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌和大細胞癌))、胰腺癌、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、結(jié)直腸癌、頭頸部的鱗狀細胞癌、卵巣癌(例如，晩期卵巣癌、對鉬類藥劑具有抗性或復(fù)發(fā)的卵巣癌)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如急性髓樣白血病)以及胃腸癌。
[0087]在一個實施方案中，所述癌癥是卵巢癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤或胃癌。在一個實施方案中，所述癌癥是除胰腺癌、腎細胞癌和/或肺癌(例如，非小細胞肺癌)以外的癌癥。在一個實施方案中，所述癌癥是除胰腺癌、腎細胞癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)和/或卵巣癌以外的癌癥。
[0088]在一個實施方案中，在所述首次施用前未向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0089]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物作為用于所述癌癥的一線治療施用。
[0090]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物作為用于所述癌癥的ニ線、三線或四線治療施用。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑敏感，所述化學(xué)治療劑例如，鉬類藥劑、紫杉烷、烷化劑、抗代謝物和/或長春花生物堿。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑(例如，鉬類藥劑、紫杉烷、烷化齊U、蒽環(huán)類藥物(例如，多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體))、抗代謝物和/或長春花生物堿)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如卵巣癌，并且所述卵巢癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、紫杉烷(例如，多西他賽、紫杉醇、拉羅他賽、卡巴他賽)和/或蒽環(huán)類藥物(例如，多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如結(jié)直腸癌，并且所述癌癥對抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))和/或鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如肺癌，并且所述癌癥對紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制齊U、表皮生長因子(EGF)通路抑制劑和/或抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如乳腺癌，并且所述癌癥對紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑、蒽環(huán)類藥物(例如，柔紅比星、多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)、表柔比星、戊柔比星、伊達比星)、鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、和/或抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如胃癌，并且所述癌癥對抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))和/或鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0091]在一個實施方案中，所述受試者患有對鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性的卵巢癌，并且向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物。在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物物、顆粒或組合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用。在一個實施方案中，以約20mg/m2、約30mg/m2或約40mg/m2的劑量每24、25、26、27、28、29、30或31天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物并且以約20mg/m2、約30mg/m2或約40m·g/m2的劑量每24、25、26、27、28、29、30或31天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，當所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低10%、15%、20%、25%、30%。
[0092]在一個實施方案中，所述受試者患有胃癌并且將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用。在一個實施方案中，以約 20mg/m2、約 30mg/m2 或約 40mg/m2 的劑量每 24、25、26、27、28、29、30 或 31 天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的⑶P-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物并且以約20mg/m2、約30mg/m2或約40mg/m2的劑量每24、25、26、27、28、29、30或31天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，當所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0093]在個實施方案中，使所述癌癥對拓撲異構(gòu)酶抑制劑敏感，例如，在施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物之前，所述受試者已接受了放射和/或所述受試者已接受了磷酸酶抑制劑(例如，R田酸)。在一個實施方案中，使所述癌癥對拓撲異構(gòu)酶抑制劑敏感，例如，所述受試者接受與所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用組合的放射和/或向所述受試者施用與所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用組合的磷酸酶抑制劑(例如，R田酸)。在一個實施方案中，使所述癌癥對拓撲異構(gòu)酶抑制劑敏感并且所述癌癥是膠質(zhì)細胞癌(例如，多形性膠質(zhì)母細胞瘤)或頭頸部癌。
[0094]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與ー種或多種另外的化學(xué)治療齊U，例如本文所述的ー種化學(xué)治療劑(如血管生成抑制劑)或多種化學(xué)治療劑的組合組合施用。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與ー種或多種以下藥物組合施用:鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)、抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，氟尿苷、培美曲塞))、嘧啶類似物(例如，5FU、卡培他濱))、烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、美法侖、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑以及mTOR抑制劑。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與另外的化學(xué)治療劑組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20 %、25%、30%。
[0095]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，VEGF通路抑制劑，例如VEGF抑制劑，例如小分子抑制劑，或抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗)；或VEGF受體抑制劑(例如，VEGF受體I抑制劑或VEGF受體2抑制劑)，例如小分子抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)，或抗VEGF受體的抗體)組合施用。在一個實施方案中，以每天約400mg或姆天更少，例如姆天350mg、姆天300mg、姆天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以每天約50mg或每天更少，例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，舒尼替尼)。在一個實施方案中，以15mg/kg或更少，例如 10mg/kg或更少，例如少于 10mg/kg,例如 8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg或2mg/kg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單抗)。在一個實施方案中，可以施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的一次或多次后續(xù)施用，例如，其中在所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單抗)的前一次施用之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼、舒尼替尼或貝伐單杭)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低10%、15%、20%、25%或30%。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如肺癌(例如，小細胞肺癌或非小細胞肺癌)或腎癌(例如，腎細胞癌)。
[0096]一方面，本公開的特征為ー種在受試者中治療增殖性病癥(例如，癌癥)的方法。所述方法包括:
[0097]以 3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、I Omg/m2 或 11 mg/m2 的齊[I
量(其中所述劑量表示為mg藥物，而不是mg偶聯(lián)物)向所述受試者提供CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)的首次施用，
[0098]任選地，以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或 llmg/m2的劑量提供所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如CRLX101)的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后5、6、7、8、9天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述增殖性病癥。
[0099]在一個實施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用的劑量是相同的。
[0100]在一個實施方案中，至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用之間的時間是相同的。
[0101]在一個實施方案中，在前一次施用之后5至9(例如，7)天施用各次后續(xù)施用在一個實施方案中，在前一次施用后5、6、7、8或9天之間給予3次施用，并且在所述前一次施用后10、11、12、13、14、15或16天之間給予第四次施用。通過在前一次施用后5、6、7、8或9天之間給予另外的3次施用并且在所述前一次施用后10、11、12、13、14、15或16天之間給
予后續(xù)施用來重復(fù)該給藥方案。
[0102]在一個實施方案中，將至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次、20次、50次或100次施用施用于所述受試者。
[0103]在一個實施方案中，以9至33mg/m2/月提供所述藥物。
·[0104]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物是CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如CRLX101。
[0105]在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)減少了患有所述增殖性病癥(例如，癌癥)的受試者中的HIFla水平。在一些實施方案中，將HIFl a水平與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)進行比較。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有升高的HIFl a水平(例如，與參比標準相比)的受試者用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇對用化學(xué)治療劑進行的治療產(chǎn)生抗性或有對其產(chǎn)生抗性的風(fēng)險的受試者(例如，所述受試者有對化學(xué)治療劑發(fā)展低氧誘導(dǎo)的抗性的風(fēng)險)用于用所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有癌轉(zhuǎn)移或有具有癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險的受試者。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFla水平的藥劑組合施用。
[0106]在一個實施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘或180分鐘的時期內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物、CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。在一個實施方案中，在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘或90分鐘的時期(例如，等于或少于30分鐘、45分鐘或60分鐘的時期)內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用以 3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2 或 llmg/m2 的劑量施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物,例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CRLXlOI。
[0107]在一個實施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或llmg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101,和
[0108]以 3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2 或 llmg/m2 的齊[I量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后5至9(例如，7)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如肺癌，例如非小細胞肺癌和/或小細胞肺癌(例如，鱗狀細胞非小細胞肺癌或鱗狀細胞小細胞肺癌)。在一個實施方案中，所述肺癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)和/或紫杉烷(例 如，多西他賽、紫杉醇、拉羅他賽、卡巴他賽)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比，所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0109]在一個實施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或llmg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101,和
[0110]以 3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2 或 llmg/m2 的齊[I量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后5至9(例如，7)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如卵巣癌。在一個實施方案中，所述卵巢癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，通過腹膜內(nèi)施用施用所述CRLXlO I。
[0111]在一個實施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或llmg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101,和
[0112]以 3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2 或 llmg/m2 (例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后5至9(例如，7)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如胃癌，例如胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌。
[0113]在一個實施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或llmg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101,和
[0114]以 3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2 或 llmg/m2 的齊[I量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后5至9(例如，7)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如胰腺癌。
[0115]在一個實施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或llmg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101,和
[0116]以 3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2 或 llmg/m2 的齊[I量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后5至9(例如，7)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如結(jié)直腸癌。
[0117]在一個實施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或llmg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101,和
[0118]以 3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2 或 llmg/m2 的齊[I量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后5至9(例如，7)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如乳腺癌，例如雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體陰性乳腺癌、HER-2陽性乳腺癌、HER-2陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌或炎性乳腺癌。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)相比，所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0119]在一個實施方案中，所述方法包括以3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或llmg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101,和
[0120]以 3mg/m2、·4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2 或 llmg/m2 的齊[I量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后5至9(例如，7)天獨立地施用各次后續(xù)施用，并且所述癌癥是，例如腎癌，例如腎細胞癌(例如，乳頭狀癌、透明細胞癌或嫌色細胞癌)或泌尿上皮細胞癌。在一個實施方案中，例如與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFla水平)相比，所述受試者具有升高的HIFl a水平或有發(fā)展升高的HIFl a水平的風(fēng)險。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與升高HIFla水平的藥劑組合施用。
[0121]在一個實施方案中，所述癌癥是本文所述的癌癥。例如，所述癌癥可為膀胱癌(包括進展加速的膀胱癌或轉(zhuǎn)移性膀胱癌)、乳腺癌(例如，雌激素受體陽性乳腺癌、雌激素受體陰性乳腺癌、ffiR-2陽性乳腺癌、HER-2陰性乳腺癌、三陰性乳腺癌、炎性乳腺癌)、結(jié)腸癌(包括結(jié)直腸癌)、腎癌(例如，腎細胞癌(例如，乳頭狀癌、透明細胞癌或嫌色細胞癌))、肝癌、肺癌(包括非小細胞肺癌和小細胞肺癌(包括腺癌、鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌和大細胞癌))、泌尿生殖道癌，例如，卵巣癌(包括輸卵管癌、子宮內(nèi)膜癌和腹膜癌)、宮頸癌、前列腺癌和睪丸癌、淋巴系統(tǒng)癌、直腸癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌性胰腺癌)、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、胃腸道癌(例如，肛門癌或膽管癌(例如，Klatskin腫瘤))、膽囊癌、甲狀腺癌、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如，急性髓樣白血病)、尤文氏肉瘤、鼻食道癌、鼻咽癌、神經(jīng)細胞癌和膠質(zhì)細胞癌(例如，多形性膠質(zhì)母細胞瘤)以及頭頸部癌。優(yōu)選的癌癥包括乳腺癌(例如，轉(zhuǎn)移性乳腺癌或局部晚期乳腺癌)、前列腺癌(例如，激素頑固性前列腺癌)、腎細胞癌、肺癌(例如，小細胞肺癌和非小細胞肺癌(包括腺癌、鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌和大細胞癌))、胰腺癌、胃癌(例如，胃食道癌、胃上部癌或胃下部癌)、結(jié)直腸癌、頭頸部的鱗狀細胞癌、卵巣癌(例如，晩期卵巣癌、對鉬類藥劑具有抗性或復(fù)發(fā)的卵巣癌)、淋巴瘤(例如，伯基特淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤或非霍奇金淋巴瘤)、白血病(例如急性髓樣白血病)以及胃腸癌。
[0122]在一個實施方案中，所述癌癥是卵巢癌、結(jié)直腸癌、乳腺癌、肺癌、淋巴瘤或胃癌。在一個實施方案中，所述癌癥是除胰腺癌、腎細胞癌和/或肺癌(例如，非小細胞肺癌)以外的癌癥。在一個實施方案中，所述癌癥是除胰腺癌、腎細胞癌、肺癌(例如，非小細胞肺癌)和/或卵巣癌以外的癌癥。
[0123]在一個實施方案中，在所述首次施用前未向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，本文所述所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CRLX101。
[0124]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物作為用于所述癌癥的一線治療 施用。
[0125]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物作為用于所述癌癥的ニ線、三線或四線治療施用。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑敏感，所述化學(xué)治療劑例如，鉬類藥劑、紫杉烷、烷化劑、抗代謝物和/或長春花生物堿。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑(例如，鉬類藥劑、紫杉烷、烷化齊U、蒽環(huán)類藥物(例如，多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體))、以及抗代謝物和/或長春花生物堿)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如卵巣癌，并且所述卵巣癌對鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、紫杉烷(例如，多西他賽、紫杉醇、拉羅他賽、卡巴他賽)和/或蒽環(huán)類藥物(例如，多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如結(jié)直腸癌，并且所述癌癥對抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))和/或鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如肺癌，并且所述癌癥對紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制齊U、表皮生長因子(EGF)通路抑制劑和/或抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)以及嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如乳腺癌，并且所述癌癥對紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑、蒽環(huán)類藥物(例如，柔紅比星、多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)、表柔比星、戊柔比星、伊達比星)、鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)和/或抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)以及嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如胃癌，并且所述癌癥對抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))和/或鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0126]在一個實施方案中，所述受試者患有對鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性的卵巢癌，并且向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物物、顆?；蚪M合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用。在一個實施方案中，以約20mg/m2、約30mg/m2或約40mg/m2的劑量每24、25、26、27、28、29、30或31天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物并且以約20mg/m2、約30mg/m2或約40mg/m2的劑量每24、25、26、27、28、29、30或31天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，當所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低10%、15%、20%、25%、30%。
[0127]在一個實施方案中，所述受試者患有胃癌并且將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用。在一個實施方案中，以約 20mg/m2、約 30mg/m2 或約 40mg/m2 的劑量每 24、25、26、27、28、29、30 或 31 天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物并且以約20mg/m2、約30mg/m2或約40mg/m2的劑量每24、25、26、27、28、29、30或31天(例如，28天)一次施用所述多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)。在一個實施方案中，當所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0128]在一個實施·方案中，使所述癌癥對拓撲異構(gòu)酶抑制劑敏感，例如，在施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物之前，所述受試者已接受了放射和/或所述受試者已接受了磷酸酶抑制劑(例如，R田酸)。在一個實施方案中，使所述癌癥對拓撲異構(gòu)酶抑制劑敏感，例如，所述受試者接受與所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用組合的放射和/或向所述受試者施用與所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的施用組合的磷酸酶抑制劑(例如，R田酸)。在一個實施方案中，使所述癌癥對拓撲異構(gòu)酶抑制劑敏感并且所述癌癥是膠質(zhì)細胞癌(例如，多形性膠質(zhì)母細胞瘤)或頭頸部癌。
[0129]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與ー種或多種另外的化學(xué)治療齊U，例如本文所述的ー種化學(xué)治療劑(如血管生成抑制劑)或多種化學(xué)治療劑的組合組合施用。在一個實施方案中，將所述組合物與ー種或多種以下藥物組合施用:鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)、紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)、抗代謝物(例如，抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞))和嘧啶類似物(例如，5FU、卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱))、烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、美法侖、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑、多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑以及mTOR抑制劑。在ー個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與另外的化學(xué)治療劑組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的施用劑量比本文所述的劑量低 1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0130]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，VEGF通路抑制劑，例如VEGF抑制劑，例如小分子抑制劑，或抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗)；或VEGF受體抑制劑(例如，VEGF受體I抑制劑或VEGF受體2抑制劑)，例如小分子抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)，或抗VEGF受體的抗體)組合施用。在一個實施方案中，以每天約400mg或姆天更少，例如姆天350mg、姆天300mg、姆天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以每天約50mg或每天更少，例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，舒尼替尼)。在一個實施方案中，以15mg/kg或更少，例如 10mg/kg 或更少，例如少于 10mg/kg,例如 8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg或2mg/kg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單抗)。在一個實施方案中，可以施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的一次或多次后續(xù)施用，例如，其中在所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的前一次施用之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼、舒尼替尼或貝伐單杭)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的施用劑量比本文所述的劑量低10%、15%、20%、25%或30% 。在一個實施方案中，所述癌癥是，例如肺癌(例如，小細胞肺癌或非小細胞肺癌)或腎癌(例如，腎細胞癌(例如，乳頭狀癌、透明細胞癌或嫌色細胞癌))。
[0131]在一個實施方案中，所述方法進ー步包括向所述受試者施用減少與CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療，例如本文所述的治療。
[0132]一方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療卵巢癌(例如，上皮癌、輸卵管癌、生殖細胞癌(例如，畸胎瘤)、性索間質(zhì)瘤(例如，產(chǎn)生雌激素的顆粒細胞瘤、男性化支持-間質(zhì)細胞瘤、男性細胞瘤))，例如，局部晩期或轉(zhuǎn)移性卵巣癌的方法。所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101與第二化學(xué)治療劑。
[0133]在一個實施方案中，在清除癌癥(例如，清除原發(fā)性腫瘤和/或癌轉(zhuǎn)移)的手術(shù)之前、手術(shù)之后或手術(shù)之前和手術(shù)之后施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0134]在一個實施方案中，所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CRLX101與鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)。在一個實施方案中，進ー步將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))組合施用。在一個實施方案中，進ー步將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))和亞葉酸(甲酰四氫葉酸)組合施用。
[0135]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如本文所述的血管生成抑制劑如VEGF通路抑制劑，例如，VEGF抑制劑(例如，小分子抑制劑)，或抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗)；或VEGF受體抑制劑(例如，VEGF受體I抑制劑或VEGF受體2抑制劑)，例如小分子抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)，或抗VEGF受體的抗體)組合施用。在一個實施方案中，以姆天約400mg或姆天更少,例如姆天350mg、姆天300mg、姆天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以姆天約50mg或姆天更少,例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，舒尼替尼)。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%或30%。
[0136]在一個實施方案中，所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CRLX101與紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)。在一個實施方案中，進ー步將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)組合施用。在一個實施方案中，進ー步將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))組合施用。在一個實施方案中，進ー步將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU))和亞葉酸(甲酰四氫葉酸)組合施用。
[0137]在一個實施方案 中，所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與蒽環(huán)類藥物(例如，多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)、柔紅比星、表柔比星、伊達比星、米托蒽醌、戊柔比星)。在一個實施方案中，所述癌癥對紫杉烷和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0138]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與ー種或多種以下藥物組合施用:抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU);烷化劑(例如，環(huán)磷酰胺、達卡巴嗪、美法侖、異環(huán)磷酰胺、替莫唑胺)；鉬類藥劑(卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)；長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與ー種或多種以下藥物組合施用:卡培他濱、環(huán)磷酰胺、吉西他濱、異環(huán)磷酰胺、美法侖、奧沙利鉬、長春瑞濱、長春新堿以及培美曲塞。在一個實施方案中，所述癌癥對紫杉烷和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0139]在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與另外的化學(xué)治療劑組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0140]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與減少與CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療(例如本文所述的治療)組合施用。
[0141]另ー方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療結(jié)直腸癌(例如，結(jié)腸癌、小腸癌、直腸癌和/或闌尾癌)，例如，局部晩期結(jié)直腸癌或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的方法。所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101與第二化學(xué)治療劑。
[0142]在一個實施方案中，所述受試者具有升高的EGFR表達水平和/或具有EGFR基因中的一種或多種突變，例如，所述受試者具有ー種或多種以下突變:EGFR基因的密碼子719(例如，EGFR基因的密碼子719中導(dǎo)致甘氨酸替換為半胱氨酸、丙氨酸或絲氨酸的錯義突變),EGFR基因的密碼子746 (例如，EGFR基因的密碼子746的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子747 (例如，EGFR基因的密碼子747的ー個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子748 (例如，EGFR基因的密碼子748的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子749 (例如，EGFR基因的密碼子749的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子750 (例如，EGFR基因的750密碼子的ー個或多個核苷酸缺失、EGFR基因的密碼子790 (例如EGFR基因的密碼子790中導(dǎo)致蘇氨酸替換為蛋氨酸的錯義突變)、EGFR基因的密碼子858 (例如，EGFR基因的密碼子858中導(dǎo)致亮氨酸替換為精氨酸的錯義突變)、EGFR基因的外顯子19中的缺失、以及EGFR基因的外顯子20中的插入突變。
[0143]在一個實施方案中，在清除癌癥(例如，清除原發(fā)性腫瘤和/或癌轉(zhuǎn)移)的手術(shù)之前、手術(shù)之后或手術(shù)之前和手術(shù)之后施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜·樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0144]在一個實施方案中，所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101與抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與抗代謝物，例如，嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU)和亞葉酸(甲酰四氫葉酸)組合施用。在一個實施方案中，進ー步將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)組合施用。例如，在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與抗代謝物，例如，5FU、亞葉酸(甲酰四氫葉酸)、以及鉬類藥劑(例如，奧沙利鉬)組合施用在另ー個實施方案中，所述抗代謝物是嘧啶類似物，例如卡培他濱。
[0145]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如本文所述的血管生長抑制劑如VEGF通路抑制劑，例如VEGF抑制劑，例如小分子抑制劑，或抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗)；或VEGF受體抑制劑(例如，VEGF受體I抑制劑或VEGF受體2抑制劑)，例如小分子抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)，或抗VEGF受體的抗體)組合施用。在一個實施方案中，以姆天約400mg或姆天更少，例如姆天350mg、姆天300mg、每天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以姆天約50mg或姆天更少,例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，舒尼替尼)。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%或30%。在一個實施方案中，所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101與鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)。
[0146]在一個實施方案中，所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑(例如，VEGF抑制劑或VEGF受體抑制劑)。在一個實施方案中，所述VEGF抑制劑是貝伐單抗或AV-951。在一個實施方案中，所述VEGF受體抑制劑是選自CP-547632和AZD2171。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與VEGF通路抑制劑(例如，貝伐單抗)和抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、floruridine、雷替曲塞)或喃4定類似物(例如，卡培他濱、5FU、阿糖胞苷、吉西他濱)組合施用。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與VEGF通路抑制劑(例如，貝伐單抗)、抗代謝物，例如，嘧啶類似物(例如，5FU)和亞葉酸(甲 酰四氫葉酸)一起施用。在另ー個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與VEGF通路抑制劑(例如，貝伐單抗)、抗代謝物，例如，嘧啶類似物(例如5FU)、亞葉酸(甲酰四氫葉酸)、以及鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)一起施用。在一個實施方案中，所述癌癥對抗代謝物和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0147]在另ー個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與VEGF通路抑制劑(例如，貝伐單抗)和抗代謝物(其中所述抗代謝物是嘧啶類似物，例如，卡培他濱)組合施用。在一個實施方案中，進ー步將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)組合施用。例如，在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與以下組合一起施用:VEGF通路抑制劑，例如，VEGF抑制劑(例如，貝伐單抗)或VEGF受體抑制劑、嘧啶類似物(例如，卡培他濱)、以及鉬類藥劑(例如，奧沙利鉬)；或VEGF通路抑制劑(例如，貝伐單抗)和嘧啶類似物(例如，卡培他濱)在一個實施方案中，所述癌癥對抗代謝物和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0148]在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)與表皮生長因子(EGF)通路抑制劑(例如，EGF抑制劑或EGF受體抑制劑)組合施用。所述EGF受體抑制劑可為，例如，西妥昔單抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼單杭。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與EGF通路抑制劑(例如，西妥昔單抗或帕尼單抗)和VEGF通路抑制劑(例如，貝伐單杭)組合施用。在一個實施方案中，所述癌癥對抗代謝物和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0149]在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與另外的化學(xué)治療劑組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0150]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與減少與CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療(例如本文所述的治療)組合施用。
[0151]一方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療肺癌(例如，小細胞肺癌或非小細胞肺癌(例如，腺癌、鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌以及大細胞癌))，例如局部晩期肺癌或轉(zhuǎn)移性肺癌的方法。所述方法包括施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。在一個實施方案中,所述方法包括選擇患有鱗狀細胞肺癌的患者用于用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如CRLX101)進行治療。
[0152]在一個實施方案中，在清除癌癥(例如，清除原發(fā)性腫瘤和/或癌轉(zhuǎn)移)的手術(shù)之前、手術(shù)之后或手術(shù)之前和手術(shù)之后施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0153]在一個實施方案中，所述方法包括選擇患有肺癌并且具有升高的KRAS和/或ST表達水平(例如，與參·比標準相比)、和/或具有KRAS和/或ST基因突變的受試者；和
[0154]以有效治療所述癌癥的量向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物,例如CRLX101,由此治療所述癌癥。
[0155]在一個實施方案中，所述受試者的KRAS和/或ST表達水平升高(例如，與參比標準相比)、和/或具有KRAS和/或ST基因突變。在一個實施方案中，所述受試者具有以下一處或多處突變=KRAS基因的密碼子12 (例如，G-T顛換、G-C顛換或G-S顛換)、KRAS基因的密碼子13、KRAS基因的密碼子61。在一個實施方案中，所述受試者患有與粘液性支氣管肺泡細胞或杯狀細胞相關(guān)的非小細胞肺癌。
[0156]在一個實施方案中，所述方法包括選擇患有肺癌并且具有EGFR基因突變的受試者；和
[0157]以有效治療所述癌癥的量向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物,例如CRLX101,由此治療所述癌癥。
[0158]在一個實施方案中，所述受試者患有對EGF通路抑制劑，例如，EGF受體抑制劑(例如，厄洛替尼)具有抗性、復(fù)發(fā)性或頑固性的肺癌。[0159]在一個實施方案中，所述受試者具有ー種或多種以下突變:EGFR基因的密碼子719(例如，EGFR基因的密碼子719中導(dǎo)致甘氨酸替換為半胱氨酸、丙氨酸或絲氨酸的錯義突變),EGFR基因的密碼子746 (例如，EGFR基因的密碼子746的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子747 (例如，EGFR基因的密碼子747的ー個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子748 (例如，EGFR基因的密碼子748的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子749 (例如，EGFR基因的密碼子749的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子750 (例如，EGFR基因的750密碼子的ー個或多個核苷酸缺失、EGFR基因的密碼子790 (例如EGFR基因的密碼子790中導(dǎo)致蘇氨酸替換為蛋氨酸的錯義突變)、EGFR基因的密碼子858 (例如，EGFR基因的密碼子858中導(dǎo)致亮氨酸替換為精氨酸的錯義突變)、EGFR基因的外顯子19中的缺失、以及EGFR基因的外顯子20中的插入突變。
[0160]在一個實施方案中，所述受試者具有EGFR基因突變并且具有KRAS基因突變和/或過表達KRAS(例如，與參比標準相比)(例如，KRAS基因的密碼子12(例如KRAS基因的密碼子12中導(dǎo)致甘氨酸替換為半胱氨酸的錯義突變；KRAS基因的密碼子12中導(dǎo)致甘氨酸替換為絲氨酸的錯義突變)。
[0161]在一個實施方案中，所述方法包括選擇患有肺癌并且不具有EGFR基因突變的受試者；和
[0162]以有效治療所述癌癥的量向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物,例如CRLX101,由此治療所述癌癥。
[0163]在一個實施方案中，所述方法包括選擇患有鱗狀細胞肺癌的受試者；和
[0164]以有效治療所述癌癥的量向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物,例如CRLX101,由此治療所述癌癥。
[0165]在一個實施方案中，所述受試者不具有ー種或多種以下突變:EGFR基因的密碼子719(例如，EGFR基因的密碼子719中導(dǎo)致甘氨酸替換為半胱氨酸、丙氨酸或絲氨酸的錯義突變),EGFR基因的密碼子746 (例如，EGFR基因的密碼子746的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子747 (例如，EGFR基因的密碼子747的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子748 (例如，EGFR基因的密碼子748的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子749 (例如，EGFR基因的密碼子749的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子750 (例如，EGFR基因的750密碼子的ー個或多個核苷酸缺失、EGFR基因的密碼子790 (例如EGFR基因的密碼子790中導(dǎo)致蘇氨酸替換為蛋氨酸的錯義突變)、EGFR基因的密碼子858 (例如，EGFR基因的密碼子858中導(dǎo)致亮氨酸替換為精氨酸的錯義突變)、EGFR基因的外顯子19中的缺失、以及EGFR基因的外顯子20中的插入突變。
[0166]在一個實施方案中，所述受試者具有KRAS基因突變和/或過表達KRAS (例如，與參比標準相比)(例如，KRAS基因的密碼子12 (例如KRAS基因的密碼子12中導(dǎo)致甘氨酸替換為半胱氨酸的錯義突變；KRAS基因的密碼子12中導(dǎo)致甘氨酸替換為絲氨酸的錯義突變)，并且不具有EGFR基因突變。
[0167]在一個實施方案中，所述受試者對ー種或多種化學(xué)治療劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性，所述化學(xué)治療劑例如，鉬類藥劑(例如，卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)和/或EGF通路抑制齊[J，例如EGF抑制劑或和EGFR抑制劑，例如，厄洛替尼。
[0168]在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)減少了患有肺癌的受試者中的HIFl a水平。在一些實施方案中，將HIFl a水平與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFla水平)進行比較。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有升高的HIFl a水平(例如，與參比標準相比)的受試者用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇對用化學(xué)治療劑進行的治療產(chǎn)生抗性或有對其產(chǎn)生抗性的風(fēng)險的受試者(例如，所述受試者有對化學(xué)治療劑發(fā)展低氧誘導(dǎo)的抗性的風(fēng)險)用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有癌轉(zhuǎn)移或有發(fā)展癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險的受試者。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0169]在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物。
[0170]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，VEGF通路抑制劑，例如VEGF抑制劑，例如小分子抑制劑，或抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗)；或VEGF受體抑制劑(例如，VEGF受體I抑制劑或VEGF受體2抑制劑)，例如小分子抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)，或抗VEGF受體的抗體)組合施用。在一個實施方案中，以每天約400mg或姆天更少，例如姆天350mg、姆天300mg、姆天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以每天約50mg或每天更少，例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，舒尼替尼)。在一個實施方案中，以15mg/kg或更少，例如 10mg/kg 或更少，例如少于 10mg/kg,例如 8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg或2mg/kg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單抗)。在一個實施方案中，可以施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的一次或多次后續(xù)施用，例如，其中在所述血管生成抑制劑(例如·，貝伐單杭)的前一次施用之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼、舒尼替尼或貝伐單杭)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低10%、15%、20%、25%或 30%。
[0171]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與減少與CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療(例如本文所述的治療)組合施用。
[0172]一方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療肺癌(例如，小細胞肺癌和非小細胞肺癌(例如，腺癌、鱗狀細胞癌、支氣管肺泡癌以及大細胞癌))，例如局部晩期肺癌或轉(zhuǎn)移性肺癌的方法。所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與第二化學(xué)治療劑。[0173]在一個實施方案中，所述方法包括選擇患有鱗狀細胞肺癌的受試者；和
[0174]以有效治療所述癌癥的量向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物,例如CRLX101,由此治療所述癌癥。
[0175]在一個實施方案中，在清除癌癥(例如，清除原發(fā)性腫瘤和/或癌轉(zhuǎn)移)的手術(shù)之前、手術(shù)之后或手術(shù)之前和手術(shù)之后施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CRLX101。
[0176]在一個實施方案中，所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)與表皮生長因子(EGF)通路抑制劑(例如，EGF抑制劑或EGF受體抑制劑)。所述EGF受體抑制劑可為，例如，西妥昔單抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼單杭。在一個實施方案中，所述受試者具有編碼EGF受體的基因中的ー種或多種以下突變:EGFR基因的密碼子719(例如，EGFR基因的密碼子719中導(dǎo)致甘氨酸替換為半胱氨酸、丙氨酸或絲氨酸的錯義突變)、EGFR基因的密碼子746 (例如，EGFR基因的密碼子746的ー個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子747 (例如，EGFR基因的密碼子747的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子748 (例如，EGFR基因的密碼子748的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子749 (例如，EGFR基因的密碼子749的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子750 (例如，EGFR基因的750密碼子的ー個或多個核苷酸缺失、EGFR基因的密碼子790 (例如EGFR基因的密碼子790中導(dǎo)致蘇氨酸替換為蛋氨酸的錯義突變)、EGFR基因的密碼子858 (例如，EGFR基因的密碼子858中導(dǎo)致亮氨酸替換為精氨酸的錯義突變)、EGFR基因的外顯子19中的缺失、以及EGFR基因的外顯子20中的插入突變。在一個實施方案中，所述受試者在編碼EGF受體的基因的密碼子858中具有突變，例如，導(dǎo)致EGF受體中的亮氨酸替換為精氨酸的突變。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與EGF通路抑制劑(例如，西妥昔單抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼單抗)和放射組合施用。在 一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與EGF通路抑制劑(例如，西妥昔單抗、厄洛替尼、吉非替尼、帕尼單杭)和ー種或多種另外的化學(xué)治療劑組合施用。例如，所述化學(xué)治療劑可為鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)、紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)、抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU)、以及它們的組合。
[0177]在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑(例如，VEGF抑制劑或VEGF受體抑制劑)組合施用。在一個實施方案中，所述VEGF抑制劑是貝伐單抗或AV-951。在一個實施方案中，所述VEGF受體抑制劑是選自CP-547632和AZD2171。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與VEGF通路抑制劑(例如，貝伐單抗)和放射組合施用。在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與VEGF通路抑制劑(例如，貝伐單杭)和ー種或多種另外的化學(xué)治療劑組合施用。例如，所述化學(xué)治療劑可為鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)、紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、長春花生物堿(例如，長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)、抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU)、以及它們的組合。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑(例如，EGF通路抑制劑(例如，厄洛替尼))具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0178]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如本文所述的血管生長抑制劑如VEGF通路抑制劑，例如VEGF抑制劑，例如小分子抑制劑，或抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗)；或VEGF受體抑制劑(例如，VEGF受體I抑制劑或VEGF受體2抑制劑)，例如小分子抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)，或抗VEGF受體的抗體)組合施用。在一個實施方案中，以姆天約400mg或姆天更少,例如姆天350mg、姆天300mg、姆天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以姆天約50mg或姆天更少,例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，舒尼替尼)。在一 個實施方案中，以15mg/kg或更少,例如10mg/kg或更少,例如少于10mg/kg,例如 8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg 或 2mg/kg 的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)。在一個實施方案中，可以施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單抗)的一次或多次后續(xù)施用，例如，其中在所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的前一次施用之后12至16(例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼、舒尼替尼或貝伐單抗)組合施用吋，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%或30%。在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)組合施用。在一個實施方案中，進ー步將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)、長春花生物堿(例如長春堿、長春新堿、長春地辛、長春瑞濱)和/或抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氟尿苷、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱、5FU)組合施用。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括向所述受試者施用放射。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，EGF通路抑制劑(例如，厄洛替尼)、VEGF通路抑制劑和/或紫杉烷具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0179]在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)組合施用。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括向所述受試者施用放射。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，EGF通路抑制劑(例如，厄洛替尼)、VEGF通路抑制劑和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0180]在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與ErBB抑制劑(例如，PR)0299804)組合施用。
[0181]在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與芳香酶抑制劑(例如，MM-10-001)組合施用。
[0182]在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)與軟海綿素(halichondrin)B組合施用。
[0183]在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，培美曲塞、氮尿苷、雷替曲塞)組合施用。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括向所述受試者施用放射。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，EGF通路抑制劑(例如，厄洛替尼)、VEGF通路抑制劑和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0184]在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)減少了患有肺癌的受試者中的HIFl a水平。在一些實施方案中，將HIFl a水平與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFla水平)進行比較。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有升高的HIFl a水平(例如，與參比標準相比)的受試者用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇對用化學(xué)治療劑進行的治療產(chǎn)生抗性或有對其產(chǎn)生抗性的風(fēng)險的受試者(例如，所述受試者有對化學(xué)治療劑發(fā)展低氧誘導(dǎo)的抗性的風(fēng)險)用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇·具有癌轉(zhuǎn)移或有發(fā)展癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險的受試者。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0185]在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與另外的化學(xué)治療劑組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0186]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與減少與CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療(例如本文所述的治療)組合施用。
[0187]一方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療乳腺癌(例如，雌激素受體陽性乳腺癌；雌激素受體陰性乳腺癌出ER-2陽性乳腺癌；HER_2陰性乳腺癌；孕酮受體陽性乳腺癌；孕酮受體陰性乳腺癌；雌激素受體陰性、HER-2陰性以及孕酮受體陰性乳腺癌(即，三陰性乳腺癌))，例如，局部晩期乳腺癌或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的方法。所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與第二化學(xué)治療劑。
[0188]在一個實施方案中，所述受試者具有升高的EGFR表達水平和/或具有EGFR基因中的一種或多種突變，例如，所述受試者具有ー種或多種以下突變:EGFR基因的密碼子719(例如，EGFR基因的密碼子719中導(dǎo)致甘氨酸替換為半胱氨酸、丙氨酸或絲氨酸的錯義突變)、EGFR基因的密碼子746 (例如，EGFR基因的密碼子746的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子747 (例如，EGFR基因的密碼子747的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子748 (例如，EGFR基因的密碼子748的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子749 (例如，EGFR基因的密碼子749的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子750 (例如，EGFR基因的750密碼子的ー個或多個核苷酸缺失、EGFR基因的密碼子790 (例如EGFR基因的密碼子790中導(dǎo)致蘇氨酸替換為蛋氨酸的錯義突變)、EGFR基因的密碼子858 (例如，EGFR基因的密碼子858中導(dǎo)致亮氨酸替換為精氨酸的錯義突變)、EGFR基因的外顯子19中的缺失、以及EGFR基因的外顯子20中的插入突變。
[0189]在一個實施方案中，在清除癌癥(例如，清除原發(fā)性腫瘤和/或癌轉(zhuǎn)移)的手術(shù)之前、手術(shù)之后或手術(shù)之前和手術(shù)之后施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0190]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與HER-2通路抑制劑(例如，HER-2抑制劑或HER-2受體抑制劑)組合施用。例如，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與曲妥單抗一起施用。
[0191]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑(例如，VEGF抑制劑( 例如，貝伐單抗)或VEGF受體抑制劑(例如，CP-547632和AZD2171))組合施用。在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物物、顆?；蚪M合物與貝伐單抗組合施用。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括施用多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑(例如，BSI 201、奧拉帕尼(AZD-2281)、ABT-888、AGO14699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436 (AZD2281)、LT_673、3_ 氨基苯甲酰胺)。
[0192]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)組合施用。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用mTOR抑制劑。mTOR抑制劑的非限制性實例包括雷帕霉素、依維莫司、AP23573、CC1-779以及SDZ-RAD。在ー個實施方案中，所述方法進ー步包括施用PARP抑制劑(例如，BSI 201、奧拉帕尼(AZD-2281)、ABT-888、AGO14699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436 (AZD2281)、LT_673、3_ 氨基苯甲酰胺)。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用VEGF通路抑制劑，例如VEGF抑制劑(例如，貝伐單抗)或VEGF受體抑制劑(例如，CP-547632和AZD2171)。
[0193]在一些實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如本文所述的血管生成抑制劑如VEGF通路抑制劑)組合施用。在一個實施方案中，以每天約400mg或姆天更少，例如姆天350mg、姆天300mg、姆天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以每天約50mg或每天更少，例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，舒尼替尼)。在一個實施方案中，以15mg/kg或更少，例如10mg/kg 或更少，例如少于 10mg/kg,例如 8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg或2mg/kg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)。在一個實施方案中，可以施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的一次或多次后續(xù)施用，例如，其中在所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的前一次施用之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%或30%。在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)組合施用。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用mTOR抑制劑。mTOR抑制劑的非限制性實例包括雷帕霉素、依維莫司、AP23573、CC1-779以及SDZ-RAD。在ー個實施方案中，所述方法進ー步包括施用PARP抑制劑(例如，BSI 201、奧拉帕尼(AZD-2281)、ABT-888、AGO14699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436 (AZD2281)、LT_673、3_ 氨基苯甲酰胺)。
[0194]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與埃博霉素(例如，伊沙匹隆、埃博霉素B、埃博霉素D、BMS·310705、dehydelone、ZK-EP0)組合施用。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用mTOR抑制劑。mTOR抑制劑的非限制性實例包括雷帕霉素、依維莫司、AP23573、CC1-779以及SDZ-RAD。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括施用PARP抑制劑(例如，BSI 201、奧拉帕尼(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436 (AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用VEGF通路抑制劑，例如VEGF抑制劑(例如，貝伐單抗)或VEGF受體抑制劑(例如，CP-547632和AZD2171)。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用ー種或多種蒽環(huán)類藥物(例如，柔紅比星、多柔比星(多柔比星脂質(zhì)體)、表柔比星、戊柔比星以及伊達比星)和/或抗代謝物(例如，氟尿苷、培美曲塞、5FU)。
[0195]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)與蒽環(huán)類藥物(例如，柔紅比星、多柔比星(多柔比星脂質(zhì)體)、表柔比星、戊柔比星以及伊達比星)組合施用。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，HER-2通路抑制劑、VEGF通路抑制劑、紫杉烷、抗代謝物和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0196]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)與抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，氮尿苷、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，5FU)組合施用。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，ffiR-2通路抑制劑、VEGF通路抑制劑、紫杉烷、蒽環(huán)類藥物和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0197]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與蒽環(huán)類藥物(例如，柔紅比星、多柔比星(多柔比星脂質(zhì)體)、表柔比星、戊柔比星以及伊達比星)和抗代謝物(例如，氟尿苷、培美曲塞、5FU)組合施用。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，HER-2通路抑制劑、VEGF通路抑制劑、和/或鉬類藥劑具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0198]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與mTOR抑制劑組合施用。mTOR抑制劑的非限制性實例包括雷帕霉素、依維莫司、AP23573、CC1-779以及SDZ-RAD。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用PARP抑制劑(例如，BSI 201、奧拉帕尼(AZD-2281)、ABT-888、AGO 14699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436 (AZD2281)、LT-673,3-氨基苯甲酰胺)。
[0199]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與PARP抑制劑(例如，BSI 201、奧拉帕尼(AZD-2281)、ABT-888、AGO14699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436 (AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)組合施用。
[0200]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)與嘧啶類似物，例如本文所述的嘧啶類似物(例如，卡培他濱)組合施用。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用紫杉烷(例如，多西他賽、紫杉醇、拉羅他賽、卡巴他賽)。在一些實施方案中，所述方法進ー步包括施用埃博霉素(例如，伊沙匹隆、埃博霉素B、埃博霉素D、BMS310705、dehydelone、ZK-EP0)。
[0201]在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與另外的化學(xué)治療劑組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0202]在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)減少了患有肺癌的受試者中的HIFl a水平。在一些實施方案中，將HIFl a水平與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFla水平)進行比較。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有升高的HIFl a水平(例如，與參比標準相比)的受試者用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇對用化學(xué)治療劑進行的治療產(chǎn)生抗性或有對其產(chǎn)生抗性的風(fēng)險的受試者(例如，所述受試者有對化學(xué)治療劑發(fā)展低氧誘導(dǎo)的抗性的風(fēng)險)用于用所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有癌轉(zhuǎn)移或有發(fā)展癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險的受試者。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0203]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與減少與CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療(例如本文所述的治療)組合施用。
[0204]一方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療胃癌(例如，胃腺癌(例如，腸癌或彌散性癌)、胃淋巴瘤(例如，MALT淋巴瘤)、類癌間質(zhì)瘤)，例如局部晩期胃癌或轉(zhuǎn)移性胃癌的方法。所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與第二化學(xué)治療劑。
[0205]在一個實施方案中，所述胃癌是食管胃結(jié)合部腺癌。
[0206]在一個實施方案中，在清除癌癥(例如，清除原發(fā)性腫瘤和/或癌轉(zhuǎn)移)的手術(shù)之前、手術(shù)之后或手術(shù)之前和手術(shù)之后施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0207]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或·組合物(例如，CRLX101)與蒽環(huán)類藥物(例如，柔紅比星、多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌和伊達比星)、鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)以及抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，5FU、卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱)中的一種或多種組合施用。例如，在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與蒽環(huán)類藥物(例如，柔紅比星、多柔比星(例如，多柔比星脂質(zhì)體)、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌和伊達比星)、鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)以及抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，5FU、卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱)組合施用。在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與蒽環(huán)類藥物(例如，柔紅比星、多柔比星(多柔比星脂質(zhì)體)、表柔比星、戊柔比星、米托蒽醌以及伊達比星)組合施用。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0208]在另ー個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與鉬類藥劑(例如，順鉬、卡鉬、奧沙利鉬)和抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，5FU、卡培他濱、阿糖胞苷、吉西他濱)組合施用。
[0209]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，卡培他濱、5FU、阿糖胞苷、吉西他濱)組合施用。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括施用紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)。例如，在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與抗代謝物例如抗葉酸劑(例如，氟尿苷、培美曲塞、雷替曲塞)或嘧啶類似物(例如，卡培他濱、5FU、阿糖胞苷、吉西他濱)以及紫杉烷(例如，紫杉醇、多西他賽、拉羅他賽、卡巴他賽)組合施用。
[0210]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與血管生成抑制劑(例如本文所述的血管生成抑制劑如VEGF通路抑制劑，例如VEGF抑制劑，例如小分子抑制劑，或抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗);或VEGF受體抑制劑，例如，VEGF受體2抑制劑，例如小分子抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)，或抗VEGF受體2的抗體；或VEGF受體I抑制劑，例如，小分子抑制劑，或抗VEGF受體I的抗體)組合施用。在一個實施方案中，以每天約400mg或姆天更少，例如姆天350mg、姆天300mg、姆天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以每天約50mg或每天更少，例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，舒尼替尼)。在一個實施方案中，以15mg/kg或更少，例如 10mg/kg或更少，例如少于 10mg/kg,例如 8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg或2mg/kg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單抗)。在一個實施方案中，可以施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的一次或多次后續(xù)施用，例如，其中在所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單抗)的前一次施用之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一 個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%或 30%。
[0211]在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與放射組合施用。
[0212]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)與血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)通路抑制劑(例如，VEGF抑制劑(例如，貝伐單抗)或VEGF受體抑制劑(例如，CP-547632和AZD2171))組合施用。在一個實施方案中，將CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與貝伐單抗組合施用。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，抗代謝物、鉬類藥劑和/或蒽環(huán)類藥物具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0213]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與mTOR抑制劑組合施用。mTOR抑制劑的非限制性實例包括雷帕霉素、依維莫司、AP23573、CC1-779以及SDZ-RAD。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，抗代謝物、鉬類藥劑和/或蒽環(huán)類藥物具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0214]在一些實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)與多聚ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制劑(例如，BSI 201、奧拉帕尼(AZD-2281)、ABT-888、AG014699、CEP 9722、MK 4827、KU-0059436 (AZD2281)、LT-673、3-氨基苯甲酰胺)組合施用。在一個實施方案中，所述癌癥對ー種或多種化學(xué)治療劑例如，抗代謝物、鉬類藥劑和/或蒽環(huán)類藥物具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
[0215]在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在一個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與另外的化學(xué)治療劑組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%、30%。
[0216]在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)減少了患有肺癌的受試者中的HIFl a水平。在一些實施方案中，將HIFl a水平與參比標準(例如，未患有癌癥·的健康受試者中的HIFla水平)進行比較。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有升高的HIFl a水平(例如，與參比標準相比)的受試者用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇對用化學(xué)治療劑進行的治療產(chǎn)生抗性或有對其產(chǎn)生抗性的風(fēng)險的受試者(例如，所述受試者有對化學(xué)治療劑發(fā)展低氧誘導(dǎo)的抗性的風(fēng)險)用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有癌轉(zhuǎn)移或有發(fā)展癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險的受試者。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0217]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與減少與CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療(例如本文所述的治療)組合施用。
[0218]一方面，本發(fā)明的特征為一種在受試者中治療胰腺癌的方法，所述方法包括組合施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與嘧啶類似物(例如，卡培他濱、5FU、阿糖胞苷、吉西他濱)。在一個實施方案中，所述嘧啶類似物是吉西他濱。
[0219]在一個實施方案中，所述受試者具有升高的EGFR表達水平和/或具有EGFR基因中的一種或多種突變，例如，所述受試者具有ー種或多種以下突變:EGFR基因的密碼子719(例如，EGFR基因的密碼子719中導(dǎo)致甘氨酸替換為半胱氨酸、丙氨酸或絲氨酸的錯義突變),EGFR基因的密碼子746 (例如，EGFR基因的密碼子746的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子747 (例如，EGFR基因的密碼子747的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子748 (例如，EGFR基因的密碼子748的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子749 (例如，EGFR基因的密碼子749的一個或多個核苷酸缺失)、EGFR基因的密碼子750 (例如，EGFR基因的750密碼子的ー個或多個核苷酸缺失、EGFR基因的密碼子790 (例如EGFR基因的密碼子790中導(dǎo)致蘇氨酸替換為蛋氨酸的錯義突變)、EGFR基因的密碼子858 (例如，EGFR基因的密碼子858中導(dǎo)致亮氨酸替換為精氨酸的錯義突變)、EGFR基因的外顯子19中的缺失、以及EGFR基因的外顯子20中的插入突變。
[0220]一方面，本發(fā)明的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療增殖性病癥(例如，癌癥)的方法。所述方法包括:
[0221]提供患有増殖性病癥(例如，癌癥)的受試者；和
[0222]向所述受試者組合施用包含CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLXlOI)的組合物與血管生成抑制劑。
[0223]在一個實施方案中，所述癌癥是腎癌(例如，腎細胞癌(例如，乳頭狀癌、透明細胞癌或嫌色細胞癌))。
[0224]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與本文所述的血管生成抑制劑(如VEGF通路抑制劑，例如，VEGF抑制劑(例如，小分子抑制劑)，或抗VEGF的抗體(例如，貝伐單抗)；或VEGF受體抑制劑，例如，VEGF受體2抑制劑，例如小分子抑制劑(例如，索拉非尼或舒尼替尼)，或抗VEGF受體2的抗體；或VEGF受體I抑制劑，例如，小分子抑制劑，或抗VEGF受體I的抗體)組合施用。在一個實施方案中，以姆天約400mg或姆天更少,例如姆天350mg、姆天300mg 、姆天250mg、姆天200mg或姆天150mg的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，索拉非尼)。在一個實施方案中，以姆天約50mg或姆天更少,例如姆天45mg、姆天40mg、姆天38mg、姆天30mg、姆天25mg、姆天20mg或姆天15mg的劑量施用所述血管生成抑制齊Li (例如，舒尼替尼)。在一個實施方案中，以15mg/kg或更少,例如10mg/kg或更少,例如少于 10mg/kg,例如 8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg 或 2mg/kg 的劑量施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)。在一個實施方案中，可以施用所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的一次或多次后續(xù)施用，例如，其中在所述血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)的前一次施用之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在ー個實施方案中，當將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與血管生成抑制劑(例如，索拉非尼、舒尼替尼或貝伐單杭)組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%或30%。
[0225]在一個實施方案中，所述癌癥是腎細胞癌并且所述方法包括以12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或17mg/m2的劑量向所述受試者首次施用CRLX101,和以15mg/kg或更少(例如 10mg/kg 或更少，例如，少于 10mg/kg,例如，8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg或2mg/kg)的劑量首次施用血管生成抑制劑。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括以 12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16(例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括以15mg/kg或更少(例如10mg/kg或更少,例如,少于10mg/kg,例如，8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg、5mg/kg、4mg/kg、3mg/kg或2mg/kg)的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用血管生成抑制劑(例如，貝伐單杭)，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16 (例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用
[0226]在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)減少了患有癌癥的受試者中的HIFl a水平。在一些實施方案中，將HIFl a水平與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFl a水平)進行比較。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有升高的HIFl a水平(例如，與參比標準相比)的受試者用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇對用化學(xué)治療劑進行的治療產(chǎn)生抗性或有對其產(chǎn)生抗性的風(fēng)險的受試者(例如，所述受試者有對化學(xué)治療劑發(fā)展低氧誘導(dǎo)的抗性的風(fēng)險)用于用所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有癌轉(zhuǎn)移或有發(fā)展癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險的受試者。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0227]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與減少與CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療(例如本文所述的治療)組合施用。
[0228]一方面，本發(fā)明的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療增殖性病癥(例如，癌癥)的方法。所述方法包括:
[0229]提供患有増殖性病癥(例如，癌癥)的受試者；和
·[0230]向所述受試者組合施用包含CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物(例如，CRLX101)的組合物與胰島素生長因子通路抑制劑(例如，IGF抑制劑或IGF受體(例如，IGFRl 或 IGFR2)抑制劑)。
[0231]在一個實施方案中，所述癌癥是尤文氏肉瘤。
[0232]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與IGF通路抑制劑(例如，IGF抑制劑，例如小分子抑制劑或抗IGF抗體或其功能片段；或IGF受體抑制劑，例如小分子抑制劑(例如，0S1-906)，或抗IGF受體或其功能片段(例如，AVE-1642、MK-0646、西妥木單抗、R1507,CP-751,871))組合施用；在ー個實施方案中，當將所述⑶P-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與IGFR抑制劑組合施用時，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%或30%。在一個實施方案中，當將IGFR抑制劑與所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物組合施用時，所述IGFR抑制劑的施用劑量比本文所述的劑量低1%、3%、5%、10%、15%、20%、25%或 30%。
[0233]在一個實施方案中，所述癌癥是尤文氏肉瘤并且所述方法包括以9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2 或 17mg/m2 的劑量向所述受試者首次施用CRLX101,和以25mg/kg或更少(例如,20mg/kg或更少，例如，15mg/kg或更少、例如10mg/kg或更少、例如，少于10mg/kg,例如，8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg或5mg/kg)的劑量首次施用IGF通路抑制劑。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括以9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16(例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括以15mg/kg或更少(例如10mg/kg或更少，例如，少于10mg/kg,例如，8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg或5mg/kg)的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用IGF通路抑制劑(例如，西妥木單杭)，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后12至16(例如，14)天獨立地施用各次后續(xù)施用在一個實施方案中，所述方法進ー步包括以 9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2 或 17mg/m2 的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用CRLX101，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后18至24(例如，21)天獨立地施用各次后續(xù)施用。在一個實施方案中，所述方法進ー步包括以25mg/kg或更少(例如,20mg/kg或更少,例如，15mg/kg或更少、例如 10mg/kg或更少、例如，少于 10mg/kg,例如，8mg/kg、7mg/kg、6mg/kg或5mg/kg)的劑量(例如，與首次劑量相同的劑量)向所述受試者一次或多次后續(xù)施用IGF通路抑制劑(例如，西妥木單杭)，其中在前一次施用(例如，所述首次施用)之后18-24 (例如，21)天獨立地施用各次后續(xù)施用
[0234]在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆粒或組合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)減少了患有癌癥的受試者中的HIFl a水平。在一些實施方案中，將HIFl a水平與參比標準(例如，未患有癌癥的健康受試者中的HIFla水平)進行比較。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有升高的HIFl a水平(例如，與參比標準相比)的受試者用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇對用化學(xué)治療劑進行的治療產(chǎn)生抗性或有對其產(chǎn)生抗性的風(fēng)險的受試者(例如，所述受試者有對化學(xué)治療劑發(fā)展低氧誘導(dǎo)的抗性的風(fēng)險)用于用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物進行治療。在一個實施方案中，所述方法包括選擇具有癌轉(zhuǎn)移或有發(fā)展癌轉(zhuǎn)移的風(fēng)險的受試者。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。
[0235]在一個實施方案中，將所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與減少與CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的施用相關(guān)的ー種或多種副作用的治療(例如本文所述的治療)組合施用。
[0236]一方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療增殖性病癥(例如，癌癥)的方法。所述方法包括:
[0237]提供患有増殖性病癥(例如，癌癥)的受試者；
[0238]向所述受試者施用多糖；以及
[0239]向所述受試者施用包含CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-拓撲異構(gòu)酶I或II抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLXlOI)的組合物。
[0240]在一個實施方案中,所述多糖是直鏈、支鏈或環(huán)狀多糖。在一個實施方案中，所述多糖是包含葡萄糖分子的直鏈多糖。在一個實施方案中，所述多糖是右旋糖、環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物，例如a-、0-和/或Y -環(huán)糊精，例如⑶P。
[0241]在一個實施方案中，在施用所述組合物之前、同時或之后施用所述多糖。在ー個實施方案中，以IOOmg至IOg的劑量施用所述多糖。
[0242]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物是CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如CRLX101。
[0243]在一個實施方案中，所述增殖性病癥是癌癥，例如本文所述的癌癥。
[0244]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與ー種或多種另外的化學(xué)治療劑(例如，如本文所述的)組合施用。在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物。在ー個實施方案中，向所述受試者施用多于ー個劑量的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，如本文所述的)，并且在ー個或多個劑量的所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物之前、同時或之后施用所述多糖。
[0245]一方面，本公 開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療增殖性病癥(例如，癌癥)的方法。所述方法包括:
[0246]提供患有與升聞的HIFl a水平相關(guān)的增通性病癥(例如，癌癥)的受:試者；和
[0247]向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0248]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物是CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如CRLX101。
[0249]在一個實施方案中，所述增殖性病癥是癌癥，例如本文所述的癌癥。
[0250]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與ー種或多種另外的化學(xué)治療劑(例如，如本文所述的)組合施用。在一個實施方案中，所述方法包括將所述偶聯(lián)物、顆粒或組合物與升高HIFl a水平的藥劑組合施用。在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物。
[0251]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物進ー步與本文所述的ー種或多種藥劑組合施用。例如，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物可以與減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑組合施用。
[0252]一方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療增殖性病癥(例如，癌癥)的方法。所述方法包括:
[0253]提供患有増殖性病癥(例如，癌癥)的受試者；
[0254]施用改善與治療相關(guān)的膀胱毒性的藥劑，例如増加尿排泄和/或中和ー種或多種尿中代謝物的藥劑；和
[0255]向所述受試者施用包含喜樹堿或喜樹堿衍生物，例如，CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如CRLX101)的組合物。
[0256]在一個實施方案中，在所述喜樹堿或喜樹堿衍生物的施用之前、同時和/或之后施用改善與治療相關(guān)的膀胱毒性的藥劑，例如増加尿排泄和/或中和ー種或多種尿中代謝物的藥劑。
[0257]在一個實施方案中，所述改善與治療相關(guān)的膀胱毒性的藥劑是鹽水，例如靜脈鹽水、D5 二分之一生理鹽水或D5水。在一個實施方案中，所述增加尿排泄和/或中和ー種或多種尿中代謝物的藥劑·是2-巰基こ烷磺酸鈉(MESNA)。在一個實施方案中，所述改善與治療相關(guān)的膀胱毒性的藥劑是2-巰基こ烷磺酸鈉(MESNA)，并且以所述喜樹堿或喜樹堿衍生物的劑量的約10 %、20 %、30 %的劑量靜脈內(nèi)施用所述MESNA和/或以所述喜樹堿或喜樹堿衍生物的劑量的約20 %、30 %、40 %、50 %的劑量ロ服施用所述MESNA。
[0258]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物是CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如CRLX101。
[0259]在一個實施方案中，所述增殖性病癥是癌癥，例如本文所述的癌癥。
[0260]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與ー種或多種另外的化學(xué)治療劑(例如，如本文所述的)組合施用。在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。在一個實施方案中，向所述受試者施用多于ー個劑量的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，如本文所述的)，并且在ー個或多個劑量的所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物之前施用改善與治療相關(guān)的膀胱毒性的藥劑。
[0261]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物進ー步與本文所述的ー種或多種藥劑組合施用。例如，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物可以與減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑組合施用。
[0262]在一個實施方案中，所述方法包括選擇患有増殖性病癥(例如，癌癥)并且患有膀胱炎(例如由于之前的化學(xué)治療而患有膀胱炎)的受試者，用于向其施用改善與治療相關(guān)的膀胱毒性的藥劑和CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CRLX101。
[0263]一方面，本公開的特征為ー種在受試者(例如，人類受試者)中治療增殖性病癥(例如，癌癥)的方法。所述方法包括:
[0264]提供患有増殖性病癥(例如，癌癥)并且已向其施用減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑的受試者；和
[0265]向所述受試者施用包含CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生 物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物(例如，CRLX101)的組合物。
[0266]在一個實施方案中，所述方法進ー步包括向所述受試者施用減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑。
[0267]在一個實施方案中，所述減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑可為皮質(zhì)類固醇(例如，地塞米松)、抗組胺劑(例如，苯海拉明)、Hl拮抗劑和H2拮抗劑(例如，雷尼替丁或法莫替丁)中的ー種或多種。在一個實施方案中，所述藥劑為皮質(zhì)類固醇(例如，地塞米松)并且以5、10、15、20、25或3011-施用所述皮質(zhì)類固醇。在一個實施方案中，在施用所述⑶P-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物之前約12、11、10、9、8、7、6、5、4和/或3小時施用所述皮質(zhì)類固醇，或者在施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物之前約40、30、20分鐘靜脈內(nèi)施用所述皮質(zhì)類固醇。在一個實施方案中，所述藥劑是抗組胺劑(例如，苯海拉明)，并且以15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65或70mg施用所述抗組胺劑。在一個實施方案中，在施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物之前約40、30、20、10分鐘靜脈內(nèi)施用所述抗組胺劑。在一個實施方案中，所述藥劑是H2拮抗劑(例如，雷尼替丁或法莫替丁 )并且以 10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65 或 70mg 施用所述H2拮抗劑。在一個實施方案中，在施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物之前約70、60、50、40、30、20、10分鐘靜脈內(nèi)施用所述H2拮抗劑。
[0268]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物是CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如CRLX101。
[0269]在一個實施方案中，所述增殖性病癥是癌癥，例如本文所述的癌癥。
[0270]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物與ー種或多種另外的化學(xué)治療劑(例如，如本文所述的)組合施用。在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物。在ー個實施方案中，向所述受試者施用多于ー個劑量的例如如本文所述的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，并且在施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的各次劑量之前施用所述減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑。
[0271]在一個實施方案中，所述方法包括選擇患有増殖性病癥(例如，癌癥)并且具有一種或多種過敏癥狀(例如，對之前的化學(xué)治療具有一種或多種過敏癥狀)的受試者，用于向其施用減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑和CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。過敏癥的癥狀包括:注射位點反應(yīng)、呼吸困難、低血壓、血管性水腫、蕁麻疹、支氣管痙攣以及紅斑。
[0272]又一方面，本公開的特征為ー種治療患有増殖性病癥(例如，癌癥)的受試者(例如，人類受試者)的方法，所述方法包括:
[0273]篩選患有KRAS和/或ST表達水平升高(例如，與參比標準相比)和/或具有KRAS基因和/或ST基因突變的増殖性病癥(例如，癌癥)的受試者；和
[0274]以治療所述癌癥的有效量向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物,例如CRLX101,由此治療所述癌癥。
[0275]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物是CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如CRLX101。
[0276]在一個實施方案中，所述受試者具有升高的KRAS和/或ST表達水平(例如，與參比標準相比)、和/或具有KRAS和/或ST基因突變。在一個實施方案中，所述受試者具有以下一處或多處突變=KRAS基因的密碼子12 (例如，G-T顛換；G-C顛換；或G-S顛換)、KRAS基因的密碼子13、KRAS基因的密碼子61。在一個實施方案中，所述受試者患有肺癌(例如，小細胞肺癌和/或非小細胞肺癌)、胰腺癌或結(jié)直腸癌。
[0277]在一個實施方案中，所述癌癥是本文所述的癌癥。
[0278]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與ー種或多種另外的化學(xué)治療劑(例如，如本文所述的)組合施用在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。[0279]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與本文所述的ー種或多種藥劑組合施用。例如，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物可以與減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑和/或增加尿排泄和/或中和ー種或多種尿中代謝物的藥劑組合施用。
[0280]又一方面，本公開的特征為ー種治療患有増殖性病癥(例如，癌癥)的受試者(例如，人類受試者)的方法，所述方法包括:
[0281]選擇患有HIFl a水平升高(例如，與參比標準(例如未患有癌癥的健康受試者的HIFl a水平)相比)的増殖性病癥(例如，癌癥)的受試者；和
[0282]以有效治療所述癌癥的量向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物,例如CRLX101,由此治療所述癌癥。
[0283]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物是CDP-喜樹喊或喜樹喊衍生物偶聯(lián)物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物，例如CRLX101。
[0284]在一個實施方案中，所述受試者患有肺癌(例如，小細胞肺癌和/或非小細胞肺癌)或腎癌(例如，腎細胞癌)。
[0285]在一個實施方案中，所述癌癥是本文所述的癌癥。
·[0286]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與ー種或多種另外的化學(xué)治療劑(例如，如本文所述的)組合施用在一個實施方案中，以本文所述的劑量和/或給藥方案施用所述偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
[0287]在一個實施方案中，將所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物與本文所述的ー種或多種藥劑組合施用。例如，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物可以與減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑和/或增加尿排泄和/或中和ー種或多種尿中代謝物的藥劑組合施用。
[0288]另ー方面，本公開的特征為ー種單位劑量的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿或喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CRLX101。
[0289]一方面，本公開的特征為CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，和制備所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如CDP-喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆粒或組合物，例如本文所述的CDP-喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的方法。
[0290]在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑(例如，伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D以及它們的衍生物)的組合。在ー個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑(例如，依托泊苷、替尼泊苷、多柔比星以及它們的衍生物)的組合。在一個實施方案中，所述偶聯(lián)物包含一種或多種拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和ー種或多種拓撲異構(gòu)酶II抑制劑的組合。
[0291]在一個實施方案中，⑶P是不可生物降解的。
[0292]在一個實施方案中，⑶P是生物相容的。
[0293]在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如⑶P-喜樹堿衍生物偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，例如本文所述的⑶P-喜樹堿衍生物，包括(例如)經(jīng)由共價鍵合與CDP連接或偶聯(lián)的拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如，喜樹堿衍生物)與所述CDP中的另ー種分子之間的包合復(fù)合物。在一個實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物形成納米顆粒。在一個實施方案中，包含包合復(fù)合物的所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物形成納米顆粒。所述納米顆粒的大小為直徑10至300nm的范圍，例如，直徑為20至280,30 至 250、30 至 200、20 至 150、30 至 100、20 至 80、30 至 70、30 至 60 或 30 至 50nm。在一個實施方案中，所述納米顆粒的直徑是30至60nm。在一個實施方案中,所述組合物包含一群或多個具有平均直徑10至300nm，例如20至280、30至250、30至200、20至150、30至100、20至80、30至70、30至60或30至50nm的納米顆粒。在一個實施方案中，平均納米顆粒直徑是30至60nm。在一個實施方案中，所述分子的表面電荷是中性的或略帶負電的。在一些實施方案中，所述顆粒表面的4電位為約-80mV至約50mV、約-20mV至約20mV、約-20mV至約-1OmV或約-1OmV至約O。
[0294]在一個實施方案中，與CDP偶聯(lián)的拓撲異構(gòu)酶抑制劑(例如，喜樹堿衍生物，例如本文所述的喜樹堿衍生物)在與CDP偶聯(lián)時比未與CDP偶聯(lián)時的水溶性更高。
[0295]在一個實施方案中，所述組合物包含一群、混合的或多種CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物。在一個實施方案中，所述一群、混合的或多種CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物包含與CDP偶聯(lián)的不同的拓撲·異構(gòu)酶抑制劑(例如，所述組合物中存在兩種不同的拓撲異構(gòu)酶抑制劑使得兩種不同的拓撲異構(gòu)酶抑制劑連接至單個CDP ;或第一拓撲異構(gòu)酶抑制劑連接至第一⑶P而第二拓撲異構(gòu)酶抑制劑連接至第二⑶P并且兩種⑶P-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物均存在于所述組合物中)。
[0296]本發(fā)明的一個或多個實施方案的細節(jié)在以下說明中給出。從本發(fā)明的描述和附圖以及權(quán)利要求中可顯而易見本發(fā)明的其他特征、目的和優(yōu)點。
[0297]附圖簡述
[0298]圖1A和IB是患有轉(zhuǎn)移性胰腺癌的患者在治療前(圖1A)和用CRLX101治療六個月后(圖1B)的CT (計算機斷層掃描)掃描。該患者按照方案Ia接受6mg/m2CRLX101。
[0299]圖2A和2B是描繪通過靜脈內(nèi)施用遞送的CRLX101的藥物代謝動力學(xué)和毒理代謝動力學(xué)分析的圖。圖2A示出隊列l(wèi)b-l(12mg/m2)的聚合物偶聯(lián)的(菱形)和未偶聯(lián)的(三角形)CPT的平均血漿濃度-時間曲線。圖2B示出CRLXlO I施用后首個48小時內(nèi)聚合物偶聯(lián)CPT (黑柱)和未偶聯(lián)CPT (白柱)的平均尿排泄。在336小時(第二次劑量之前)時偶聯(lián)CPT和未偶聯(lián)CPT的血漿濃度低于定量限并且因此未在圖2A中作圖。
[0300]圖3A-3C描繪了來自用CRLX101治療的患者的卵巢癌細胞的免疫組織化學(xué)和拓撲異構(gòu)酶I活性，其示出拓撲異構(gòu)酶I蛋白的治療后減少。圖3A是在施用CRLX101前采集的腹水細胞的免疫組織化學(xué)染色。圖3B是CRLX101治療后2天采集的腹水細胞的免疫組織化學(xué)染色。圖3C是描繪全細胞裂解物中拓撲異構(gòu)酶I活性測定的結(jié)果的凝膠。
[0301]圖4描繪在本申請全文中被稱作“CRLX101”的示例性CDP-喜樹堿偶聯(lián)物的結(jié)構(gòu)和描述。CRLX101與術(shù)語CRLX101 (例如，如在實施例1中)可互換使用
[0302]圖5描繪CRLX101對具有KRAS突變的非小細胞肺癌小鼠模型(A549)中的腫瘤生長的作用。圖 5A 示出以 2mg/kg qwk x 3 ( ▼ )、4mg/kg qwk x3 ( )、以及 6mg/kg qwkX 3( ▲)施用的CRLX101對腫瘤體積的作用。圖5B示出以2mg/kg qwk x 3 ( ▼ ) >4mg/kg qwk X 3 ( )、以及6mg/kg qwk x3 ( ▲)施用的CRLX101對體重的作用。圖5C示出以2mg/kg qwk x 3 ( ▼ )、4mg/kg qwk x 3 ( )、以及 6mg/kg qwk x 3 ( ▲)施用的 CRLXlOI對存活的作用。
[0303]圖6描繪CRLX101對具有KRAS突變的非小細胞肺癌小鼠模型(NC1-H2122)中的腫瘤生長的作用。圖6A示出以2mg/kg q7d x 3( ▼ ) >4mg/kg q7d x 3 ( )、以及6mg/kgq7d X 3(A)施用的CRLX101對腫瘤體積的作用。圖6B示出以2mg/kg q7d x 3 ( ▼ ) >4mg/kg q7d X 3 ()、以及6mg/kg q7d x 3 ( ▲)施用的CRLX101對體重的作用。圖6C示出以 2mg/kgq7d x 3 ( ▼ ) >4mg/kg q7d x 3 ( )、以及 6mg/kg q7d x 3 ( ▲)施用的 CRLX101對存活的作用。
[0304]圖7比較施用CRLX101與索拉非尼的組合對非小細胞肺癌小鼠模型(H1299)中的腫瘤生長的作用。圖7A示出以6mg/kg qwk x 3單獨施用的CRLX101、以60mg/kg qd x 21施用的索拉非尼以及CRLX101 (6mg/kg qwk x 3)和索拉非尼(60mg/kg qd x 21)對腫瘤體積的作用。圖7B示出以6mg/kg qwk x 3施用的CRLX101、以60mg/kg qd x 21施用的索拉非尼、以及CRLX101 (6mg/kg qwk x 3)和索拉非尼(60mg/kg qd x 21)對體重的作用。圖7C示出以6mg/kg qwk x 3施用的CRLX101、以60mg/kg qd x 21施用的索拉非尼、以及CRLX101 (6mg/kg qwk x 3)和索拉非尼(60mg/kg qd x 21)對存活的作用。
[0305]發(fā)明詳述
[0306]本發(fā)明涉及被設(shè)計用于拓撲異構(gòu)酶抑制劑例如喜樹堿或喜樹堿衍生物的藥物遞送的治療性含環(huán)糊精聚合物(CDP)的組合物。在某些實施方案中，這些含環(huán)糊精聚合物提高藥物穩(wěn)定性和/或溶解度，和/或降低毒性，和/或在被用于體內(nèi)時提高所述拓撲異構(gòu)酶抑制劑的功效。
[0307]另外,通過從多種將CDP連接或偶聯(lián)至拓撲異構(gòu)酶抑制劑例如喜樹堿或喜樹堿衍生物的連接體基團和/或靶向配基進行選擇，可減緩藥物從所述聚合物的釋放速率用于實現(xiàn)控釋。本發(fā)明還涉及用本文所述的組合物治療受試者的方法。本發(fā)明還涉及進行藥品貿(mào)易的方法，所述藥品貿(mào)易包括生產(chǎn)、報批或配送包含本文所述的⑶P-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒和組合物或與其相關(guān)的試劑盒。
[0308]更概括地說，本發(fā)明提供水溶性的、生物相容的聚合物偶聯(lián)物，其包含通過在生物學(xué)條件下被裂解以釋放拓撲異構(gòu)酶抑制劑的連接鍵與所述拓撲異構(gòu)酶抑制劑共價連接的水溶性、生物相容的聚合物。
[0309]本文所述方法中涉及的聚合偶聯(lián)物可用于提高生物學(xué)活性/治療劑例如喜樹堿的溶解度和/或穩(wěn)定性，減少藥物-藥物相互作用，減少與包括血漿蛋白在內(nèi)的血液成分的相互作用，減少或消除免疫原性，防止所述活性劑被代謝、調(diào)節(jié)藥物釋放動力學(xué)、延長循環(huán)時間，延長藥物的半衰期(例如，在血漿或在選定的組織例如腫瘤內(nèi)的半衰期)、降低毒性，提高功效，標準化不同物種、種族和/或人種的受試者之間的藥物代謝和/或提供向特定的細胞或組織的靶向遞送。
[0310]在優(yōu)選的實施方案中，所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物中的拓撲異構(gòu)酶抑制劑是喜樹堿或喜樹堿衍生物。本文使用的術(shù)語“喜樹堿衍生物”包括喜樹堿類似物和喜樹堿的代謝物。例如，喜樹堿代謝物可具有以下結(jié)構(gòu):
[0311]
【權(quán)利要求】
1.一種在受試者中治療增殖性病癥的方法，其包括: 提供至少ー個周期的用包含CRLX101的組合物進行的治療，其中所述周期包括以下施用: 以大于 12mg/m2,例如 13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2 或 17mg/m2 的劑量向所述受試者提供包含CRLXlOI的組合物的首次施用,其中所述劑量表示為mg喜樹堿,而不是mg偶聯(lián)物， 任選地，以大于 12mg/m2,例如 13mg/m2、14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2 或 17mg/m2 的劑量提供所述CRLX101的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用后9、10、11、12、13、14或15天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述增殖性病癥。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是肺癌，例如非小細胞肺癌，例如鱗狀細胞非小細胞肺癌。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述受試者具有KRAS基因突變和/或例如與參比標準相比具有升高的KRAS表達水平。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中所述受試者具有EGFR基因突變。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。
6.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述癌癥對化學(xué)治療劑例如鉬類藥劑(例如卡鉬、順鉬、奧沙利鉬)具有頑固性、復(fù)發(fā)性或抗性。
7.如權(quán)利要求5或6所述的方法，其中向所述受試者施用與第二化學(xué)治療劑組合的CRLXlO I。
8.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在等于或少于30分鐘、45分鐘、60分鐘或90分鐘的時間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CRLXlOI。
9.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在12小時、15小時、18小時、20小時、21小時、24小時或27小時的時間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述CRLXlOI。
10.一種在受試者中治療增殖性病癥例如癌癥的方法，其包括: 提供至少ー個周期的用包含CRLX101的組合物進行的治療，其中所述周期包括以下施用: 以大于 6mg/m2,例如 7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2 或 12mg/m2 的劑量姆日兩次向所述受試者提供包含CRLX101的組合物的首次施用，其中所述劑量表示為mg喜樹堿，而不是mg偶聯(lián)物， 任選地，以大于 6mg/m2,例如 7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、IOmg/m2、llmg/m2 或 12mg/m2 的劑量每日兩次提供所述CRLX101的一次或多次后續(xù)施用，其中所述劑量表示為mg喜樹堿，而不是mg偶聯(lián)物，其中在前一次施用后9、10、11、12、13、14或15天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述增殖性病癥。
11.一種在受試者中治療癌癥的方法，所述方法包括:
以 6mg/m2、7mg/nf、8mg/m2、9mg/m2、10mg/nf、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m' 14mg/m2、15mg/m2、16mg/m2、17mg/m2、18mg/m2、19mg/m2、20mg/m2、2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2或30mg/m2的劑量向所述受試者提供Q)P_拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的首次施用，其中所述劑量表示為mg拓撲異構(gòu)酶抑制劑的，而不是mg偶聯(lián)物，和任選地，以 6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m' 16mg/m2、17mg/m% 18mg/m2、19mg/m2 > 20mg/m2 > 21 mg/m2 > 2 2mg/m_ > 2 3mg/m2 > 2 4mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2 或 30mg/m2 的劑量提供所述 Q)P_ 拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用后9、10、11、12、.13、14、15或16天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述癌癥。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用的劑量是相同的。
13.如權(quán)利要求11或12所述的方法，其中至少2次、3次、4次、5次、6次、7次、8次、9次、10次、12次、15次或20次施用之間的時間是相同的。
14.如權(quán)利要求11-13中任一項所述的方法，其中在所述前一次施用后12-16天施用各次后續(xù)施用。
15.如權(quán)利要求11-14中任一項所述的方法，其中以12-17mg/m2/施用提供所述藥物。
16.如權(quán)利要求11-15中任一項所述的方法，其中所述偶聯(lián)物包含拓撲異構(gòu)酶I抑制劑和/或拓撲異構(gòu)酶II抑制劑。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中所述偶聯(lián)物包括喜樹堿、伊立替康、SN-38、托泊替康、片螺素D或它們的衍生物。
18.如權(quán)利要求11-17中任一項所述的方法，其中在等于或少于約30分鐘、45分鐘、60分鐘、90分鐘、120分鐘、150分鐘或180分鐘的時間內(nèi)通過靜脈內(nèi)施用施用所述偶聯(lián)物。
19.如權(quán)利要求11-18中任一項所述的方法，其中所述癌癥是肺癌、卵巢癌、乳腺癌、胃癌、胰腺癌、結(jié)直腸癌或腎癌。
20.如權(quán)利要求11-19中任一項所述的方法，其中將所述偶聯(lián)物與ー種或多種另外的化學(xué)治療劑組合施用。
21.一種在受試者中治療癌癥的方法，所述方法包括:
VX 9mg/m2> 10mg/m2> llmg/m_、12mg/m_、13mg/m\ 14mg/m\ 15mg/m\ 16mg/m\ 17mg/m\.18mg/m2、19mg/m2、2Omg/m2、2 lmg/m2、22mg/m2、23mg/m2、24mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、.28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、31mg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2 或 36mg/m2 的劑量向所述受試者提供CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的首次施用，其中所述劑量表示為mg拓撲異構(gòu)酶抑制劑,而不是mg偶聯(lián)物,和
任選地，以 6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2、llmg/m2、12mg/m2、13mg/m2、14mg/m2、15mg/m' 16mg/m2、17mg/m% 18mg/m2、19mg/m2 > 20mg/m2 > 21 mg/m2 > 2 2mg/m_ > 2 3mg/m2 > 2 4mg/m2、25mg/m2、26mg/m2、27mg/m2、28mg/m2、29mg/m2、30mg/m2、3 lmg/m2、32mg/m2、33mg/m2、34mg/m2、35mg/m2或36mg/m2的劑量提供所述OTP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用后17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30或31天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述癌癥。
22.—種在受試者中治療癌癥的方法，所述方法包括:
以 3mg/nf、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2 或 llmg/m2 的齊[I量IpIl所述受試者提供CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的首次施用，其中所述劑量表示為以mg拓撲異構(gòu)酶抑制劑,而不是mg偶聯(lián)物，
任選地，以 3mg/m2、4mg/m2、5mg/m2、6mg/m2、7mg/m2、8mg/m2、9mg/m2、10mg/m2或 llmg/m2 的劑量提供所述CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物的一次或多次后續(xù)施用，其中在前一次施用后5、6、7、8、9天之間獨立地提供各次后續(xù)施用，由此治療所述癌癥。
23.一種在受試者中治療卵巢癌的方法，所述方法包括向受試者施用與第二化學(xué)治療劑組合的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
24.一種在受試者中治療結(jié)直腸癌的方法，所述方法包括向受試者施用與第二化學(xué)治療劑組合的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物。
25.ー種在受試者中治療肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
26.ー種在受試者中治療肺癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用與第二化學(xué)治療劑組合的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆粒或組合物。
27.ー種在受試者中治療乳腺癌的方法，所述方法包括向受試者施用與第二化學(xué)治療劑組合的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
28.ー種在受試者中治療胃癌的方法，所述方法包括向所述受試者施用與第二化學(xué)治療劑組合的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
29.一種在受試者中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用與血管生成抑制劑組合的CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
30.如權(quán)利要求29所述的方法，其中所述癌癥是腎癌。
31.如權(quán)利要求29或30所述的方法，其中所述血管生成抑制劑是VEGF通路抑制劑。
32.一種在受試者中治療癌癥的方法，所述方法包括向所述受試者施用多糖；和向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物。
33.一種在受試者中治療癌癥的方法，所述方法包括向受試者施用改善與治療相關(guān)的膀胱毒性的藥劑；和向所述受試者施用包含喜樹堿或喜樹堿衍生物的組合物。
34.一種在受試者中治療癌癥的方法，所述方法包括: 提供患有癌癥并且已向其施用減少或抑制一種或多種過敏癥狀的藥劑的受試者；和 向所述受試者施用包含CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物的組合物。
35.一種在受試者中治療癌癥的方法，所述方法包括: 篩選患有KRAS和/或ST表達水平升高的癌癥的受試者；和 以治療所述癌癥的有效量 向所述受試者施用CDP-拓撲異構(gòu)酶抑制劑偶聯(lián)物、顆?；蚪M合物，由此治療所述癌癥。
【文檔編號】A01N43/04GK103442563SQ201280013663
【公開日】2013年12月11日 申請日期:2012年1月31日 優(yōu)先權(quán)日:2011年3月14日
【發(fā)明者】J·賴安, T·史洛普 申請人:天藍制藥公司