一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種醫(yī)藥中間體有機(jī)棚酸醋的合成新方法，屬于有機(jī)化學(xué)合成領(lǐng)域， 特別指一種制備四氨快喃-3-棚酸頻響醇醋的方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 有機(jī)棚酸及其衍生物是一類重要的醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工試劑，廣泛運(yùn)用在有機(jī) 合成通過Suzuki-Miyaura偶聯(lián)反應(yīng)，形成新的C-C單鍵。大多數(shù)有機(jī)棚酸在室溫下是性質(zhì) 穩(wěn)定的，可W保存很長(zhǎng)一段時(shí)間，但是一些烷基棚酸和締姪或訣姪棚酸在室溫下是不穩(wěn)定 的，容易變質(zhì)，因此給保存該類棚酸帶來了一定的困難，如果將該類棚酸轉(zhuǎn)化為棚酸衍生物 比如棚酸醋，其性質(zhì)穩(wěn)定，可W保存一段時(shí)間。四氨快喃-3-棚酸頻響醇醋是具有飽和雜環(huán) 棚酸衍生物，是一類重要的醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工試劑，它是一些藥物小分子的重要組成 部分，市場(chǎng)需求量大，因此有必要研發(fā)該個(gè)產(chǎn)品的制備工藝。該個(gè)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)看似簡(jiǎn)單，但 是制備起來還是有一些困難，現(xiàn)有的制備方法如下：
[0003] 方法一
[0004]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，其特征在于：以右旋α -蒎烯和硼烷 二甲硫醚絡(luò)合物為原料，制備二α -蒎基硼烷，然后在室溫下與2, 5-二氫呋喃反應(yīng)后，用無 水乙醛還原生成硼酸二甲酯，不需分離中間體，后續(xù)再與頻吶醇反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物四氫呋 喃-3-硼酸頻吶醇酯，產(chǎn)率68-72%。 ① 四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的小量制備：在IL反應(yīng)瓶中，加入右旋α-蒎烯 (2. Iequiv)和四氫呋喃，冷至0°C，緩慢滴加硼烷二甲硫醚絡(luò)合物（Iequiv),加畢將溫 度升至室溫，反應(yīng)4h，生成白色沉淀，然后將反應(yīng)液冷至-40°C，緩慢滴加2, 5-二氫呋喃 (Iequiv)，加畢，升至室溫后，反應(yīng)12h,加入無水乙醛（IOequiv),室溫反應(yīng)6h后，減壓蒸 去過量的無水乙醛，再加入頻吶醇（Iequiv)，于室溫反應(yīng)12h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑 后，減壓蒸餾收集107-109°C/ImmHg餾分，得到無色液體，即為四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯。 ② 四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的放大制備：在IOL反應(yīng)瓶中，加入右旋α-蒎烯 (2. Iequiv)和四氫呋喃，冷至0°C，緩慢滴加硼烷二甲硫醚絡(luò)合物（Iequiv),加畢將溫 度升至室溫，反應(yīng)4h，生成白色沉淀，然后將反應(yīng)液冷至-40°C，緩慢滴加2, 5-二氫呋喃 (Iequiv)，加畢，升至室溫后，反應(yīng)12h,加入無水乙醛（IOequiv),室溫反應(yīng)12h后，減壓 蒸去過量的無水乙醛，再加入頻吶醇（Iequiv)，于室溫反應(yīng)12h，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀減壓蒸去溶劑 后，減壓蒸餾收集107-109°C/ImmHg餾分，得到無色液體，即為四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯。
2. 所述的一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，其特征在于：右旋α-蒎烯和 硼烷二甲硫醚絡(luò)合物反應(yīng)，制備二α-蒎基硼烷在惰性氣體氮?dú)庵羞M(jìn)行。
3. 所述的一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，其特征在于：原料α -蒎烯，硼 燒二甲硫醚絡(luò)合物，2, 5-二氫呋喃，無水乙醛和頻吶醇的摩爾比為：2. 1:1:1:10:1。
4. 所述的一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，其特征在于：滴加入硼烷二 甲硫醚絡(luò)合物的溫度是〇°C，然后緩慢升至室溫反應(yīng)4h。滴加入2, 5-二氫呋喃的溫度 是-40°C，然后緩慢升至室溫反應(yīng)12h。
5. 所述的一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，其特征在于：用無水乙醛室溫 下進(jìn)行還原反應(yīng)生成硼酸乙酯，反應(yīng)時(shí)間是6h，于室溫下硼酸乙酯與頻吶醇反應(yīng)12h生成 目標(biāo)產(chǎn)物。
6. 所述的一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，其特征在于：反應(yīng)溶劑為無水 四氫呋喃。
7. 所述的一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，其特征在于：目標(biāo)產(chǎn)物四氫呋 喃-3-硼酸頻吶醇醋的純化技術(shù)是減壓蒸餾收集107-109°C /ImmHg餾分，得到無色液體， 即為四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯。
8. 所述的一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，其特征在于：目標(biāo)產(chǎn)物四氫呋 喃-3-三氟硼酸鉀是無色液體，性質(zhì)穩(wěn)定。
9. 所述的一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，其特征在于：目標(biāo)產(chǎn)物四氫呋 喃-3-硼酸頻吶醇酯是一類重要的醫(yī)藥中間體和有機(jī)化工試劑。
10. 所述的一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的方法，有益效果在于：原料價(jià)格便宜 易得，反應(yīng)步驟簡(jiǎn)單，工藝條件溫和容易操作，且工藝穩(wěn)定性好，易于實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，便于 儲(chǔ)存，后處理簡(jiǎn)單，產(chǎn)率高，純度好，產(chǎn)品成本低。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種制備四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯的新方法,具體步驟是：以右旋α-蒎烯和硼烷二甲硫醚絡(luò)合物為原料，制備二α-蒎基硼烷，然后在室溫下與2,5-二氫呋喃反應(yīng)后，用無水乙醛還原生成硼酸二甲酯，不需分離中間體，后續(xù)再與頻吶醇反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物四氫呋喃-3-硼酸頻吶醇酯。此方法具有顯著的優(yōu)點(diǎn)：反應(yīng)原料易得，反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，容易實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)，收率高，純度好，生產(chǎn)成本低。
【IPC分類】C07F5-02
【公開號(hào)】CN104672261
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510090034
【發(fā)明人】唐擁軍, 莫珊, 劉玉琴
【申請(qǐng)人】成都安斯利生物醫(yī)藥有限公司
【公開日】2015年6月3日
【申請(qǐng)日】2015年2月27日