抗艾滋病藥物增強劑Cobicistat關(guān)鍵中間體鹽酸鹽的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及抗艾滋病藥物增強劑Cobicistat關(guān)鍵中間體鹽酸鹽的制備方法。 (二）
【背景技術(shù)】
[0002] 艾滋病是由人類免疫缺陷病毒（HIV)感染引起的致死性疾病，為全球重大傳染 病，自1981年第一例艾滋病發(fā)現(xiàn)以來，全球累計感染已逾6000萬人，導(dǎo)致近3000萬人死 亡。根據(jù)聯(lián)合國艾滋病署報告顯示，2011年全球艾滋病患者和感染者約3300萬人，每年近 200萬人死亡，且每年新增感染者超過200萬人。國內(nèi)艾滋病感染者約100萬人，且新增感 染者成逐年上升趨勢，因此艾滋病的發(fā)病情況十分嚴(yán)峻，預(yù)防和控制勢在必行。Cobicistat 是由Gilead Science公司研制，2012年8月27日美國FDA批準(zhǔn)的抗艾滋病新藥四聯(lián)復(fù)方 制劑Stribild中的一種。其本身不具有抗HIV的活性，但可以通過抑制人體內(nèi)藥物代謝的 主要酶一細(xì)胞色素P450 3A來提高抗艾滋病藥物的血藥濃度。其化學(xué)結(jié)構(gòu)如下：
【主權(quán)項】
1. 一種Cobicistat關(guān)鍵中間體鹽酸鹽的制備方法，其特征在于，所述制備方法按如下 步驟進行： (1) 磺酸酯的制備： 將式（I)所示選擇性氨基保護的L-苯丙氨醇與堿性物質(zhì)混合于溶劑A中，冰浴下攪拌 并滴加磺酰氯類化合物，滴完后室溫攪拌反應(yīng)6?24h，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢，反應(yīng)液水洗并 干燥，蒸除溶劑后得到式（II)所示磺酸酯； 其中，所述的堿性物質(zhì)選自（CV6烷基）m胺，m為整數(shù)0、1或2 ;或者未取代的或被1? 3個取代基取代的苯胺或吡啶，所述的取代基各自獨立選自（^_6烷基、Cm烷氧基或（Cm烷 基）n氨基，n為整數(shù)0、1或2 ; 所述的溶劑A為四氫呋喃、乙酸乙酯、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、 1，4-二氧六環(huán)、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、1，2-二溴乙烷、甲苯、乙腈中的一種或 兩種以上任意比例的混合溶劑； 所述的磺酰氯類化合物為甲磺酰氯、對甲苯磺酰氯、N，N-二甲基磺酰氯、N，N-二乙基 磺酰氯、三氟甲磺酰氯或三氯甲磺酰氯，或者N-雜環(huán)的磺?；?； 所述式（I)所示選擇性氨基保護的L-苯丙氨醇與堿性物質(zhì)、磺酰氯類化合物的投料物 質(zhì)的量之比為1丄5?8 :1. 0?1. 5 ; (2) 鹵代： 將步驟（1)所得式（II)所示磺酸酯與金屬鹵化物混合于溶劑B中，回流反應(yīng)10?36h，TLC跟蹤至反應(yīng)完畢，反應(yīng)液旋蒸回收溶劑B，殘余物加水和二氯甲烷萃取，有機層干燥、旋 蒸得到式（III)所示氨基保護的鹵代烴； 其中，所述的金屬鹵化物為氯化鋰、氯化鈉、氯化鉀、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、碘化鋰、 碘化鈉、碘化鉀中的一種或兩種以上任意比例的混合物； 所述的溶劑B為丙酮、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮、四氫呋喃、1，4-二氧六環(huán)中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑； 所述式（II)所示磺酸酯與金屬鹵化物的投料物質(zhì)的量之比為1 :1. 〇?4. 0 ; (3) Wurtz偶聯(lián)： 將催化劑和配體混合于溶劑C中，惰性氣體保護下攪拌lOmin，加入金屬單質(zhì)和步驟 (2)所得式（III)所示氨基保護的鹵代徑，于0?80°C密閉反應(yīng)0. 5?6h，TLC跟蹤至反應(yīng) 完畢，反應(yīng)液經(jīng)后處理得到式（IV)所示雙分子偶聯(lián)產(chǎn)物； 其中，所述的催化劑為六水合氯化鎳、雙（三苯基膦）氯化鎳、1，2-雙（二苯基膦）乙 烷氯化鎳、1，2-雙（二苯基膦）丙烷氯化鎳、乙酰丙酮鎳、二氯化雙（三環(huán)己基膦）鎳、氯化 鎳乙二醇二甲醚絡(luò)合物、溴化鎳、二溴雙（三苯基膦）化鎳、碘化鎳中的一種或兩種以上任 意比例的混合物； 所述的配體為吡啶、含1?3個取代基的吡啶、二聯(lián)吡啶、含1?3個取代基的二聯(lián)吡 啶、菲啰啉、含1?3個取代基的菲啰啉、三聯(lián)吡啶、含1?3個取代基的三聯(lián)吡啶中的一種 或兩種以上任意比例的混合物；其中，所述含1?3個取代基的吡啶中，所述取代基各自獨 立選自2-氨基、2-乙酰基、2-苯基或3-氰基；所述含1?3個取代基的二聯(lián)吡啶中，所述 取代基各自獨立選自6-溴、6, 6' -二甲基或6, 6' -二溴；所述含1?3個取代基的菲啰啉 中，所述取代基各自獨立選自3-溴，5-氯、5-甲基或2, 9-二甲基；所述含1?3個取代基 的三聯(lián)吡啶中，所述取代基各自獨立選自4' -溴或4, 4'，4"-三叔丁基； 所述的溶劑C為N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、六甲 基磷酰三胺、二甲基亞砜、乙腈中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑； 所述的金屬單質(zhì)為錳、鎂、鋅、鐵、銅、銀、鋁、鉻、鈦或釩； 所述式（III)所示氨基保護的鹵代烴與催化劑、配體、金屬單質(zhì)的投料物質(zhì)的量之比 為 1 :0? 025 ?0? 3 :0? 025 ?0? 3 :0? 6 ?3. 0 ; (4)脫保護、成鹽： 將步驟（3)所得式（IV)所示雙分子偶聯(lián)產(chǎn)物溶于溶劑D中，加入水合肼，回流反應(yīng)2? 4h，濾除反應(yīng)體系中的固體，濾液旋蒸回收溶劑D，殘余物加二氯甲烷溶解，通入氯化氫氣體 0. 5?8h，固體析出，過濾，濾餅干燥即得式（V)所示Cobicistat關(guān)鍵中間體鹽酸鹽； 其中，所述溶劑D為甲醇、乙醇、異丙醇中的一種或兩種以上任意比例的混合溶劑； 所述水合肼以質(zhì)量濃度為40%?80%水合肼水溶液的形式提供； 所述式（IV)所示雙分子偶聯(lián)產(chǎn)物與水合肼的投料物質(zhì)的量之比為1 :2?12 ;
式（I)、（II)、（III)、（IV)中，R1為芐氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三 甲基硅乙氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、鄰苯二甲?；?、順丁烯二?；?、丁二?；?、對甲苯磺 ?；?、三苯甲基、芐基或?qū)籽趸S基； R2為氫、芐氧羰基、叔丁氧羰基、芴甲氧羰基、烯丙氧羰基、三甲基硅乙氧羰基、甲氧羰 基、乙氧羰基、鄰苯二甲酰基、順丁烯二酰基、丁二?；?、對甲苯磺?；⑷郊谆?、芐基或?qū)?甲氧基節(jié)基； 式II中，R3為甲磺?；?、對甲苯磺酰基、N，N-二甲基磺?；?、N，N-二乙基磺酰基、三氟 甲磺?；蛉燃谆酋；?，或者N-雜環(huán)的磺?；? 式III中，X為氯、溴或碘。
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（1)中，所述的堿性物質(zhì)A為N，N-二 異丙基乙胺、N，N-二異丙基乙二胺、三甲胺、二甲胺、二乙胺、三乙胺、三正丁胺、苯胺、N-甲 基苯胺、N，N-二甲基苯胺、吡啶中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
3. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑴中，所述溶劑A的體積用量以式 (I)所示選擇性氨基保護的L-苯丙氨醇的質(zhì)量計為9?12mL/g。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（2)中，所述的金屬鹵化物為氯化 鋰、氯化鈉、氯化鉀、溴化鋰、溴化鈉、溴化鉀、碘化鈉、碘化鉀中的一種或兩種以上任意比例 的混合物。
5. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑵中，所述溶劑B的體積用量以式 (II) 所示磺酸醋的質(zhì)量計為5?8mL/g。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3)中，所述的催化劑為六水合氯 化鎳、雙（三苯基膦）氯化鎳、1，2_雙（二苯基膦）乙烷氯化鎳、氯化鎳乙二醇二甲醚絡(luò)合 物、溴化鎳、二溴雙（三苯基膦）化鎳中的一種或兩種以上任意比例的混合物。
7. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3)中，所述的配體為二聯(lián)吡啶、含 1?3個取代基的二聯(lián)吡啶、三聯(lián)吡啶、含1?3個取代基的三聯(lián)吡啶中的一種或兩種以上 任意比例的混合物；所述含1?3個取代基的二聯(lián)吡啶中，所述取代基各自獨立選自6-溴、 6, 6' -二甲基或6, 6' -二溴；所述含1?3個取代基的三聯(lián)吡啶中，所述取代基各自獨立 選自4' -溴或4,4'，4"-二叔丁基。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑶中，所述溶劑C的體積用量以式 (III) 所示氨基保護的鹵代烴的質(zhì)量計為7?9mL/g。
9. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟（3)中，所述的金屬單質(zhì)為錳、鎂、 鋅、鐵或銅。
10. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于步驟⑷中，所述溶劑D的體積用量以 式（IV)所示雙分子偶聯(lián)產(chǎn)物的質(zhì)量計為30?40mL/g。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種式(V)所示Cobicistat關(guān)鍵中間體鹽酸鹽的制備方法：以式(I)所示選擇性氨基保護的L-苯丙氨醇為起始原料，經(jīng)磺酸酯化得到式(II)所示磺酸酯，式(II)經(jīng)鹵代得到式(III)所示氨基保護的鹵代烴，式(III)經(jīng)Wurtz偶聯(lián)得到式(IV)所示雙分子偶聯(lián)產(chǎn)物，最后式(IV)脫保護成鹽得到所述Cobicistat關(guān)鍵中間體鹽酸鹽；本發(fā)明路線各步反應(yīng)條件溫和、操作簡便，總收率可達(dá)60％
【IPC分類】C07C209-00, C07C211-27
【公開號】CN104557565
【申請?zhí)枴緾N201510008397
【發(fā)明人】俞傳明, 何人寶, 楊廣會, 金逸中
【申請人】浙江工業(yè)大學(xué), 浙江永太科技股份有限公司
【公開日】2015年4月29日
【申請日】2015年1月8日