專利名稱：水凝膠制劑和干凝膠制劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有藥物成分如腦微循環(huán)改進(jìn)劑己酮可可堿，或腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑和機(jī)能改進(jìn)劑普培托費(fèi)里勒(propentofylline)的水凝膠制劑和干凝膠制劑的制備方法。
因?yàn)樗z對有機(jī)組織具有很好的親和力，因此近年來人們對水凝膠作為醫(yī)用材料進(jìn)行了廣泛的研究。作為含有藥物成分的水凝膠制劑，特別是其中應(yīng)用瓊脂、角叉菜膠、膠原、明膠、藻酸、聚乙烯醇等的水凝膠制劑更是眾所周知的。
雖然這些水凝膠制劑具有毫不損害有機(jī)組織的優(yōu)點(diǎn)，但是也有缺點(diǎn)，那就是它們的含水量高，這樣對機(jī)械強(qiáng)度有不良的影響，因而大大地限制了其應(yīng)用。因此，大部分水凝膠制劑作皮膚外用藥，現(xiàn)有的制劑很少用于口服、植入或直腸給藥。近來，為了使藥物在血液中的濃度和藥物的作用保持較長的時(shí)間，人們應(yīng)用緩釋制劑進(jìn)行了廣泛的研究，并把注意力集中在該方面。但是幾乎未找到能成功地進(jìn)行緩釋作用的水凝膠制劑。
為了改進(jìn)先有技術(shù)水凝膠制劑的上述性能并提高其功能和適用性，我們現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)一種前所未有的全新的水凝膠制劑，以及將該水凝膠制劑經(jīng)冷凍干燥而制得的干凝膠制劑。我們特別注意老齡社會(huì)中在治療上具有重要作用的老年性癡呆治療劑，特別對含有上述治療藥物的水凝膠制劑和干凝膠制劑進(jìn)行了研究，最后發(fā)明了其生物利用率比先有技術(shù)的栓劑好得多的用于直腸給藥的緩釋制劑。
本發(fā)明涉及新型的制備水凝膠制劑的方法，該方法包括將丙烯酸共聚物懸浮在予先使藥物成分(如己酮可可堿或普培托費(fèi)里勒(propentofylline)溶解、懸浮或乳化而得的水溶液、懸浮液或乳狀液中，然后再將堿的水溶液加入并均勻地?cái)嚢杌旌衔铩?br> 此外，本發(fā)明還涉及新型的制備干凝膠制劑的方法，該方法包括使上面獲得的水凝膠制劑在低于-10℃下冷凍并使冷凍的制劑在真空下干燥。
用于本發(fā)明方法的丙烯酸共聚物最好是甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。該類共聚物的例子有 Eudragit[甲基丙烯酸酯共聚物L(fēng)(甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯＝1∶1的共聚物)]，Eudragits[甲基丙烯酸酯共聚物S(甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯＝1∶2的共聚物]， Eudispert hv(甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯＝2∶1的共聚物，高粘度型)，Eudispert mv(甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯＝2∶1的共聚物，中等粘度型)，Eudispert nv(甲基丙烯酸∶甲基丙烯酸甲酯＝2∶1的共聚物，低粘度型)等。堿的水溶液的例子有氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、乙二胺、三乙醇胺等的水溶液。其中尤以氫氧化鈉為宜。
考慮到用甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物與堿的水溶液中和的程度和所要制備的水凝膠制劑的pH值，仔細(xì)研究了需加入的氫氧化鈉或氫氧化鉀的量。水凝膠的pH值宜低于弱堿。氫氧化鈉或氫氧化鉀的加入量宜為3.0-5.75毫摩爾/克Eudragit 1，或3.0-3.5毫摩爾/克Eudragit S或4.0-7.5毫摩爾/克Eudipert(hv，mv或nv)。如果加入量小于此數(shù)或根本不加，就不能制得水凝膠制劑。如果加入量大于此數(shù)，水凝膠制劑就成為弱堿或強(qiáng)堿，從而不適用于生物體。
除了宜在水凝膠制劑中加入腦微循環(huán)改進(jìn)劑己酮可可堿和腦神經(jīng)細(xì)胞保護(hù)劑和機(jī)能改進(jìn)劑普培托費(fèi)里勒(propentofylline)之外，還可采用各種各樣的藥物成分，例如非甾體的抗炎藥和止痛藥、抗癌藥、減血壓藥、抗心律不齊藥、抗過敏藥、抗組胺藥、治精神病藥、利尿藥、支氣管擴(kuò)張藥和其他全身用藥物以及局部麻醉劑如鹽酸普魯卡因和鹽酸利度卡因。
尤為適用的藥物成分為己酮可可堿，普培托費(fèi)里勒(propentofylline)，呋喃苯胺酸，吡咯速尿，酮苯丙酸，異丁苯丙酸，甲氧萘丙酸，氟聯(lián)苯丙酸，二氯苯胺苯乙酸鈉，咯克索普芬鈉(loxoprofen sodium)，聯(lián)苯丁酮酸，烯氯苯乙酸，消炎痛，吡羅昔康，甲滅酸，心得安，鹽酸普魯卡因，利度卡因氫氧化物，茶堿，肽[例如布塞雷里(buserelin)]。
現(xiàn)將本發(fā)明的新型制備方法詳細(xì)描述如下首先使藥物成分(例如己酮可可堿)在水中溶解、懸浮或乳化，然合加入丙烯酸共聚物，例如甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(如Eudispert hv)，其用量為總重的1-20%(W/W)。將混合物進(jìn)行機(jī)械攪拌并使其浸泡和溶脹10-15分鐘。在攪拌下向得到的混合物中加入4.0-7.5毫摩爾堿的水溶液(例如氫氧化鈉水溶液)。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)立即停止攪拌。在該階段產(chǎn)物是不透明的凝聚物，但隨著膠凝作用的進(jìn)行，該產(chǎn)物變成透明而均勻的水凝膠制劑。為了促進(jìn)膠凝作用，可在50-60℃下加熱。按照本發(fā)明的制備方法，可制得各種形式的水凝膠制劑，包括溶液、凝膠、凍膠和海綿狀物質(zhì)。在凝聚之前，但在攪拌下加入堿的水溶液之后，如果將藥物成分與丙烯酸共聚物的混合物裝在適當(dāng)?shù)某尚稳萜鲀?nèi)，那么便能制得具有所需形狀(例如紡錘狀)的水凝膠制劑。這樣，由于易于控制藥物成分的釋放，因此就能制備從有效物質(zhì)迅速釋放到緩釋的各種各樣水凝膠制劑。
為了制備干凝膠制劑，可用適當(dāng)?shù)姆椒?如離心法，超聲破碎法)將上面制得的水凝膠制劑脫氣，然后將其裝在適當(dāng)?shù)某尚稳萜?例如成形栓劑用的塑料?；蚯谐蛇m當(dāng)長度的聚丙烯注射器)內(nèi)，并在-10℃或低于-10℃(最好為-70--80℃左右)下冷凍。然后將冷凍的水凝膠迅速轉(zhuǎn)移到已經(jīng)冷卻到上述溫度的冷凍燒瓶中，并立即進(jìn)行預(yù)定時(shí)間的真空干燥。這樣就制得保持所需形狀的干凝膠制劑。在該工序中，還可應(yīng)用外部冷卻以提高干燥效率?？筛鶕?jù)需要用干冰-丙酮、干冰-甲醇、液氮等作冷凍劑。如果成形后并要保持幾何形狀(如紡錘形、圓柱形或球形等)，那么確定真空干燥時(shí)間必須使所含的水不完全排除(例如仍有3-5%的水含量未排除)。因此，保留很少量的水，使其在聚合物鏈間起到粘合劑的作用，以使干凝膠的形狀保持不變，這是本發(fā)明的一個(gè)明顯的特點(diǎn)。所以采用實(shí)驗(yàn)室規(guī)模的冷凍干燥容器時(shí)，真空干燥時(shí)間定為6-8小時(shí)左右，但也可根據(jù)所用設(shè)備的等級不同而變化。另一方面，如果要制得在完全干燥后呈粉狀的干凝膠，就不必將水凝膠預(yù)先轉(zhuǎn)移到成形容器中，而是將其原封不動(dòng)地在冷凍燒瓶中按上述程序進(jìn)行處理，以便冷凍干燥至恒重。因此，按照本發(fā)明;成紡錘狀或圓柱體狀的干凝膠主要用作直腸給藥制劑，而粉狀干凝膠則可在分級和裝入膠囊后用作口服或植入制劑，或用例如壓片機(jī)之類的設(shè)備進(jìn)行機(jī)械壓制和成形，以制備骨架制劑。特別是供直腸給藥的干凝膠制劑容易適用于采用口服有困難的病人(如小孩和老人)，而且它還有這樣的優(yōu)點(diǎn)，即藥物成分(例如己酮可可堿和普培托費(fèi)里勒(propentofyllne))可以從直腸直接進(jìn)入循環(huán)，而不像口服那樣首先通過肝臟而使藥效降低。
下面參照實(shí)施例對本發(fā)明作更詳細(xì)的描述，但本發(fā)明并不限于這些內(nèi)容。
實(shí)施例1將1.5克Eudispert hv加到5.0克5%己酮可可堿水溶液中。該混合物攪拌1分鐘，然后使其在室溫下靜置10分鐘。在攪拌下將3.5毫升3N氫氧化鈉水溶液加到上述溶液。在即將出現(xiàn)凝聚之前立即停止攪拌。
使該反應(yīng)混合物裝在塑料模(每個(gè)塑料模含有2克上述混合物)內(nèi)，并使其靜置直至膠凝作用完成。這樣制得呈紡錘狀的透明、均勻的水凝膠制劑，該制劑含2.5%己酮可可堿，標(biāo)明用于直腸給藥。
按照上述方法可制得多種形狀的給藥劑型。
實(shí)施例2將4.75克凈化水和1.5克Eudispert hv加到0.25克呋喃苯胺酸中。混合物攪拌10分鐘，然后在室溫下使其靜置15分鐘。在攪拌下將3.5毫升3N氫氧化鈉水溶液加到所得的混合物中。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)即停止攪拌。使反應(yīng)混合物靜置，直至膠凝作用完成。這樣制得含有2.5%呋喃苯胺酸的白色、均勻的水凝膠制劑。
實(shí)施例3將4.75克凈化水和1.5克Eudispert hv加到0.25克酮苯丙酸中?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后使其在室溫下靜置10分鐘。在攪拌下將3.5毫升3N氫氧化鈉水溶液加到所得混合物中。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)即停止攪拌。使反應(yīng)混合物靜置，直至膠凝作用完成。這樣制得含有2.5%酮苯丙酸的透明、均勻的水凝膠制劑。
實(shí)施例4將2.0克Eudragit S加到6.5克3.85%己酮可可堿水溶液中。混合物攪拌1分鐘，然后使其在室溫下靜置10分鐘。在攪拌下將1.5毫升4N氫氧化鈉水溶液加到所得的混合物中。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)即停止攪拌。使反應(yīng)混合物靜置，直至膠凝作用完成。這樣制得含有2.5%己酮可可堿的透明、均勻的水凝膠制劑。
實(shí)施例5將3.0克Eudragit L加到4.5克5.56%己酮可可堿水溶液中。混合物攪拌1分鐘，然后使其在室溫下靜置15分鐘。在攪拌下將2.5毫升6N氫氧化鈉水溶液加到所得的混合物中。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)即停止攪拌。使反應(yīng)混合物靜置，直至膠凝作用完成。這樣制得含有2.5%己酮可可堿的透明、均勻的水凝膠制劑。
實(shí)施例6將4.75克凈化水和1.5克Eudispert mv加到0.25克吡咯速尿中?；旌衔飻嚢?5分鐘，然后使其在室溫下靜置10分鐘。在攪拌下將3.5毫升3N氫氧化鈉水溶液加到所得的混合物中。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)即停止攪拌。使反應(yīng)混合物靜置，直至膠凝作用完成。這樣制得含有2.5%吡咯速尿的黃白色均勻水凝膠制劑。
實(shí)施例7將1.5克Eudispert nv加到0.25克普培托費(fèi)里勒(propentofylline)和4.75克凈化水中?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后使其靜置15分鐘。在攪拌下將3.5毫升3N氫氧化鈉水溶液加到所得的混合物中。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)即停止攪拌。使該反應(yīng)混合物靜置，直至膠凝作用完成。這樣制得含有2.5%普培托費(fèi)里勒(propentofylline)的透明、均勻的水凝膠制劑。
實(shí)施例8將1.5克Eudispert nv加到5.0克5%己酮可可堿水溶液中。在20℃下將該混合物攪拌10分鐘。然后在攪拌下將3.5毫升3N氫氧化鈉水溶液加到所得的混合物中。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)即停止攪拌。使反應(yīng)混合物在55℃靜置10分鐘，直至膠凝作用完成。這樣制得含有2.5%己酮可可堿的透明、均勻的水凝膠制劑。
實(shí)施例9將1.5克Eudispert hv加到5克5%己酮可可堿水溶液中。在20℃下混合物攪拌10分鐘。然后在攪拌下將3.5毫升3N氫氧化鈉水溶液加到所得的混合物中。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)即停止攪拌。使反應(yīng)混合物在55℃下靜置10分鐘，直至膠凝作用完成。使制得的透明、均勻的水凝膠脫氣，接著將其裝在塑料模(每個(gè)塑料模含2克水凝膠)內(nèi)，并在-10℃下冷凍貯藏12小時(shí)。將得到的冷凍的水凝膠迅速轉(zhuǎn)移到已經(jīng)冷卻至-80℃的冷凍燒瓶中，并使其靜置30分鐘，然后迅速進(jìn)行真空干燥達(dá)8小時(shí)。制得紡錘狀干凝膠制劑(分別含50毫克己酮可可堿)，標(biāo)明用于直腸給藥。
實(shí)施例10將1克Eudispert hv加到6.5克3.85%己酮可可堿水溶液中。在20℃下該混合物攪拌10分鐘。然后在攪拌下將2.5毫升3N氫氧化鈉水溶液加到所得的混合物中。當(dāng)出現(xiàn)凝聚時(shí)即停止攪拌。將所得均勻的水凝膠脫氣，然后將其裝在聚丙烯注射器(每個(gè)注射器含2克水凝膠)內(nèi)，并在-10℃下冷凍貯藏12小時(shí)。將制得的冷凍的水凝膠迅速轉(zhuǎn)移到已經(jīng)冷卻至-80℃的冷凍燒瓶中，并使其靜置30分鐘，然后迅速進(jìn)行真空干燥8小時(shí)。制得圓柱體的干凝膠制劑(分別含50毫克己酮可可堿)，標(biāo)明用于直腸給藥。
實(shí)施例11將3.0克Eudragit L加到4.5克5.56%普培托費(fèi)里勒(propentofylline)水溶液中。該混合物攪拌5分鐘，并使其在室溫下靜置15分鐘。然后將2.5毫升6N氫氧化鈉水溶液加到所得混合物中。將制得的均勻水凝膠裝在塑料模(每個(gè)塑料模含2克水凝膠)，在-76℃下冷凍，然后進(jìn)行真空干燥8小時(shí)。制得紡錘狀的干凝膠制劑(分別含50毫克普培托費(fèi)里勒(propentafylline)，標(biāo)明用于直腸給藥。
實(shí)施例12將475毫升凈化水和150克Eudispert mv加到25克吡咯速尿中。該混合物攪拌10分鐘，接著在攪拌下加350毫升3N氫氧化鈉溶液。將制得的水凝膠真空干燥到恒重。用粉磨機(jī)將獲得的干凝膠磨成粉末，收集粒徑為250-500微米的顆粒，并將其壓片，制得口服用的骨架片，每片約重50毫克，含6毫克吡咯速尿。
實(shí)施例13將400毫升凈化水和200克Eudragit S加到50克酮苯丙酸中。該混合物攪拌10分鐘，接著在攪拌下加15毫升4N氫氧化鈉水溶液。以下的操作程序與實(shí)施例12相同。制得口服用的骨架片，每片約重260毫克，含50毫克酮苯丙酸。
實(shí)施例14將475升凈化水和150克Eudispert mv加到0.5克布塞雷里乙酸鹽(buserelin acetate)中。該混合物攪拌15分鐘，接著在攪拌下加350毫升3N氫氧化鈉水溶液。將制得的水凝膠真空干燥至恒重。用粉磨機(jī)將制得的干凝膠磨成粉末，收集粒徑為250-500微米的顆粒，并將其壓片，制得用于植入的骨架片，每片約重35毫克，含100微克布塞雷里乙酸鹽(buserelin acteate)。
試驗(yàn)Ⅰ.釋放試驗(yàn)用與本發(fā)明實(shí)施例1-8相似的方法制得的各種用于直腸給藥的、含2.5%己酮可可堿的紡錘狀水凝膠制劑進(jìn)行釋放試驗(yàn)(試驗(yàn)方法轉(zhuǎn)盤法;試驗(yàn)條件37℃，pH 6.8)。試驗(yàn)結(jié)果示于

圖1中。圖1中的曲線分別表示表1中各種制劑釋放己酮可可堿的情況(己酮可可堿的釋放量用毫克表示)。
Ⅱ.兔吸收試驗(yàn)將按照本發(fā)明方法制備并用實(shí)施例1相同方法制得的紡錘狀水凝膠制劑(含2.5%己酮可可堿)和對照栓劑經(jīng)直腸給予兔，對照栓劑含2.5%己酮可可堿，其制備方法是將9.75克Witepsol S-55溫?zé)崾怪刍?，并?.25克己酮可可堿加入。然后將2克混合物裝在各塑料模內(nèi)并使之靜置，以獲得用于直腸給藥的紡錘瘃對照栓劑，每個(gè)栓劑含有50毫克己酮可可堿，并測定血漿的藥物含量。試驗(yàn)結(jié)果示于圖2中。在圖2中，(-O-)表示給予Eudispert hv-水凝膠制劑(4.5克5.56%己酮可可堿水溶液，3.0克Eudispert hv，2.5毫升6N NaoH)后血漿中己酮可可堿的含量(微克/毫升)，-●-表示給予對照栓劑后血漿中己酮可可堿的含量。
Ⅲ.釋放試驗(yàn)用各含50毫克己酮可可堿的各種紡錘狀水凝膠制劑或干凝膠制劑和對照栓劑徑直腸給藥，按Muranishi方法進(jìn)行藥物釋放試驗(yàn)。
應(yīng)用Muranishi型的栓劑釋放試驗(yàn)裝置(TMS-IU型號;Toyama Sangyo公司制造)。
將各含50毫克己酮可可堿的按照與本發(fā)明實(shí)施例1-14相似的方法制備的水凝膠栓劑或干凝膠栓劑或Witepsol S-55栓劑(對照栓劑)小心地放在位于釋放相(0.2MKH2PO4-0.2NNaOH緩沖液，pH7.4，500毫升，37℃)液面下2毫米處的圓柱形容器底部的網(wǎng)板上，然后立即開始試驗(yàn)。試驗(yàn)時(shí)分別以100rpm和10rpm的速度攪動(dòng)釋放相和容器。試驗(yàn)開始后不時(shí)取出1毫升等分試樣，并在相同溫度下用1毫升具有相同組成的緩沖劑代替。將收集的試樣溶液適當(dāng)稀釋并測定其在275nm處的吸收度。試驗(yàn)結(jié)果用小時(shí)表示在一定時(shí)間內(nèi)釋放的己酮可可堿，以%表示)示于圖3中。
圖3中的曲線分別表示表2的制劑中己酮可可堿釋放的情況。
Ⅳ.兔吸收試驗(yàn)按照本發(fā)明實(shí)施例9和10所述方法制備各含50毫克己酮可可堿的各種干凝膠或?qū)φ账▌?Witepsol S-55栓劑)，并經(jīng)直腸給予禁食36小時(shí)的雄白兔(重3.0-3.5公斤)。然后每隔一定時(shí)間收集2.5毫升血液，并立即將收集到的血液在8000rpm的轉(zhuǎn)速下離心5分鐘。獲得的1毫升血漿中加入0.2毫升0.5mg%咖啡堿水溶液(內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì))和5毫升二氯甲烷，并將該混合物搖勻10分鐘以進(jìn)行萃取。將所得的混合物在3000rpm轉(zhuǎn)速下離心10分鐘，然后收集4毫升有機(jī)層并在45℃蒸發(fā)以除去溶劑。將0.2毫升流動(dòng)相[醋酸-甲醇-水(1∶30∶70)]加到殘余物中，并使該混合物充分混合。然后將該共混物引入高效液相色譜儀(LC-6A型，Shimazu Seisakusho公司制造)中以測定己酮可可堿。在該液相色譜儀中使用ODS柱(0.6×15厘米)，并在275nm波長處測定。試驗(yàn)結(jié)果(血漿中己酮可可堿的濃度用微克/毫升表示)示于圖4中。
圖4中的曲線分別表示表3中各個(gè)制劑中己酮可可堿的血漿濃度時(shí)間情況。
以上試驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明的這些制劑是儲(chǔ)存型的，當(dāng)丙烯酸共聚物基質(zhì)溶解時(shí)藥物便釋放出來。
因此，在采用能使溶劑與恒定面積接觸的裝置(例如轉(zhuǎn)盤法)進(jìn)行釋放試驗(yàn)時(shí)，藥物具有零級釋放特性(見圖1)。還表明從圓柱形干凝膠中釋放的己酮可可堿比從Witepsol栓劑或水凝膠中釋放的己酮可可堿更易控制，并表明干凝膠可用作經(jīng)直腸給藥的控制釋放型的凝膠制劑(見圖3)。用本發(fā)明的水凝膠或干凝膠制劑對兔經(jīng)直腸給藥時(shí)得到的血漿藥物濃度-時(shí)間曲線顯示出有利的緩釋特性，與對照栓劑相比，其相對生物利用率增加1.4倍(見圖2和4)。該釋放特性有利于保持血液中的含量恒定，從而可以延長治療效果。因此，本發(fā)明的水凝膠制劑是可用于局部給藥或直腸給藥的前所未有的全新儲(chǔ)存型緩釋長效制劑，此外，預(yù)計(jì)可獲得廣泛的應(yīng)用，包括用于老年性癡呆病人和兒科患者。
各種各樣藥物成分，包括首先通過肝臟而易于失活的藥物，均可加在本發(fā)明的水凝膠制劑中，這就使得本發(fā)明具有很高的價(jià)值。
此外還發(fā)現(xiàn)，與水凝膠制相比有更穩(wěn)固結(jié)構(gòu)的干凝膠制劑給藥更易控制。
因此，本發(fā)明的干凝膠制劑是可用于直腸給藥或口給藥的前所未有的全新型緩釋制劑，并且預(yù)計(jì)可猁廣泛的應(yīng)用，包括用于老年性癡呆病人和兒科患者。各種各樣藥物成分，包括首先通過肝臟而易于失活的藥物，均可加在本發(fā)明的干凝膠制劑中，這就使得本發(fā)明具有很高的價(jià)值。此外，通過對成形工序、成形設(shè)備的特性和冷凍干燥時(shí)間的控制可制得各種形式的干凝膠制劑，這使它在病體中有廣泛的應(yīng)用。如上所述，在制藥工業(yè)中，本發(fā)明的制備方法在提供非常有價(jià)值的制劑方面是十分有用的。
對圖的簡要描述圖1和圖3分別表示水凝膠制劑和干凝膠制劑的己酮可可堿釋放曲線，前者用轉(zhuǎn)盤法測定，后者用Muranishi法測定。圖2和圖4分別表示水凝膠制劑和干凝膠制劑的血漿中己酮可可堿濃度曲線。
權(quán)利要求
1.制備水凝膠制劑的方法，該方法包括將丙烯酸共聚物懸浮在藥物成分的水溶液、懸浮液或乳狀液中，然后將預(yù)定量的堿的水溶液加入并均勻地?cái)嚢杌旌衔?，以完成膠凝作用。
2.按照權(quán)利要求1所述的制備水凝膠制劑的方法，其特點(diǎn)是所述的丙烯酸共聚物為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
3.按照權(quán)利要求1所述的制備水凝膠制劑的方法，其特點(diǎn)是所述藥物成分為己酮可可堿、普培托費(fèi)里勒(propentofyllne)、呋喃苯胺酸、吡咯速尿、酮苯丙酸、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、二氯苯胺苯乙酸鈉、咯克索普芬鈉(loxoprofen sodium)、聯(lián)苯丁酮酸、烯氯苯乙酸、消炎痛、吡羅昔康、甲滅酸、心得安、鹽酸普魯卡因、利度卡因氫氧化物、布塞雷里(buserelin)或其鹽或茶堿。
4.按照權(quán)利要求1所述的制備水凝膠制劑的方法，其特點(diǎn)是所述的堿的水溶液是氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化銨、乙二胺或三乙醇胺的水溶液。
5.按照權(quán)利要求1所述的制備水凝膠制劑的方法，其特點(diǎn)是至少保持下面的一個(gè)條件a.所述的藥物成分為己酮可可堿或普培托費(fèi)里勒(propentofylline)，b.所述的丙烯酸共聚物為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，c.所述的堿溶液為氫氧化鈉水溶液。
6.制備干凝膠制劑的方法，該方法包括將按照權(quán)利要求1所述方法制得的水凝膠制劑在-10℃或低于-10℃下冷凍，然后用真空干燥使冷凍的物料脫水和干燥，從而使其具有適當(dāng)?shù)男螤睢?br> 7.按照權(quán)利要求6所述的制備干凝膠制劑的方法，其特點(diǎn)是所述的丙烯酸共聚物為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物。
8.按照權(quán)利要求6所述的制備干凝膠制劑的方法，其特點(diǎn)是所述的藥物成分為己酮可可堿、普培托費(fèi)里勒(propentofylline)、呋喃苯胺酸、吡咯速尿、酮苯丙酸、異丁苯丙酸、甲氧萘丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、二氯苯胺苯乙酸鈉、咯克索普芬鈉(loxoprofen sodium)、聯(lián)苯丁酮酸、烯氯苯乙酸、消炎痛、吡羅昔康、甲滅酸、心得安、鹽酸普魯卡因、利度卡因氫氧化物、布塞雷里(buserelin)或其鹽或茶堿。
9.按照權(quán)利要求6所述的制備干凝膠制劑的方法，其特點(diǎn)是所述的堿的水溶液為氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化銨、乙二胺或三乙醇胺的水溶液。
10.按照權(quán)利要求6所述的制備干凝膠制劑的方法，其特點(diǎn)是至少要保持下面的一個(gè)條件a.所述的藥物成分為己酮可可堿或普培托費(fèi)里勒(proprntofylline)，b.所述的丙烯酸共聚物為甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物，c.所述的堿溶液為氫氧化鈉水溶液。
全文摘要
本發(fā)明公開了制備水凝膠制劑的方法，該方法包括將丙烯酸共聚物懸浮在藥物成分的水溶液、懸浮液或乳狀液中，然后將預(yù)定量的堿的水溶液加入該B合物中并均勻地?cái)嚢杌旌衔铮援a(chǎn)生膠凝作用。該水凝膠制劑適用于制備干凝膠制劑。
文檔編號C08L33/04GK1048659SQ9010122
公開日1991年1月23日 申請日期1990年3月8日 優(yōu)先權(quán)日1989年3月8日
發(fā)明者后藤茂, 川田正賀 申請人:赫徹斯特日本有限公司