專利名稱:用作Hsp90抑制劑的嘌呤衍生物的制作方法
用作Hsp90抑制劑的嘌呤衍生物
相關(guān)案件的陳述
本申請(qǐng)涉及美國(guó)專利申請(qǐng)12/307，063 (2008年12月30日申請(qǐng))和美國(guó)專利申請(qǐng)11/814，506(2007年7月23日申請(qǐng))，本文以引證的方式結(jié)合其全部?jī)?nèi)容用于所有目的。
本發(fā)明的背景
本申請(qǐng)涉及能夠抑制熱休克蛋白90(Hsp90)的化合物。
在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中，蛋白的Hsp90家族具有四種已經(jīng)辨別的成員Hsp90 α和β、Grp94和Trap-1。Hsp90 α和β存在于與許多其它蛋白相聯(lián)系的細(xì)胞液和核中。在各種形式中，Hsp90是最豐富的細(xì)胞伴侶蛋白，并且已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)中顯示其是變性或“未折疊”蛋白的ATP-依賴性再折疊所需要的蛋白。因此提出了其作為細(xì)胞保護(hù)的一部分起到抵御應(yīng)力的作用。當(dāng)細(xì)胞接觸熱或其它環(huán)境應(yīng)力時(shí)，通過能夠催化未折疊蛋白的再折疊或降解的途徑來防止未折疊蛋白的聚集。這種過程取決于未折疊蛋白以順序方式與許多伴侶蛋白(Hsp 60、90和70和p23)的結(jié)合,形成“再折疊體(refoldosome) ”,最終伴侶蛋白從再折疊蛋白中以ATP依賴性方式釋放。
Hsp90也可以在保持突變蛋白的穩(wěn)定性與功能方面起一定作用。似乎突變P53和v-src的表達(dá)對(duì)其的需要程度更大得多(與它們的野生型對(duì)應(yīng)部分相比)。已經(jīng)說明，這會(huì)以Hsp90介導(dǎo)的、導(dǎo)致蛋白未折疊的抑制突變表型的結(jié)果形式出現(xiàn)。
Hsp90也是一些關(guān)鍵蛋白的結(jié)構(gòu)成熟所必需的，這些關(guān)鍵蛋白涉及細(xì)胞對(duì)胞外因素的生長(zhǎng)反應(yīng)。這些包括留體受體以及某些橫跨膜激酶(即，Raf絲氨酸激酶、v-src和Her2)。還沒有完全了解Hsp90影響這些蛋白的機(jī)理，但似乎與其在蛋白再折疊中的作用相似。在孕酮受體的情況下，已經(jīng)表明，Hsp90與該受體的結(jié)合與從其中釋放以循環(huán)方式出現(xiàn)，這與其它伴侶蛋白和親免素的釋放一致，并且是留體與受體的高親合性結(jié)合所需要的。由此，Hsp90可以起到信號(hào)途徑的生理調(diào)節(jié)劑的作用，甚至在沒有應(yīng)力的情況下。
已經(jīng)證明，Hsp90在許多腫瘤類型中過度表達(dá)，并且與致癌性轉(zhuǎn)化有關(guān)。它在保持轉(zhuǎn)化中是否起到必需的作用還是未知的，但它在這方面可能具有至少三種功能。癌細(xì)胞生長(zhǎng)在缺氧、低pH值和低營(yíng)養(yǎng)濃度的環(huán)境中。它們也快速地適應(yīng)于或被選擇，從而變成對(duì)輻射和細(xì)胞毒素化學(xué)治療劑有抗力。由此，Hsp90在應(yīng)力狀態(tài)下保持蛋白穩(wěn)定性的一般作用可能是細(xì)胞在此條件下保持活力所必需的。其次，癌細(xì)胞為突變的致癌蛋白提供棲息地。這些中的一些達(dá)到轉(zhuǎn)化表型所必需的功能突變。保持這些蛋白的折疊的、功能上激活態(tài)構(gòu)型可能需要Hsp90。第三，許多腫瘤的生長(zhǎng)和存活需要留體受體(Raf及其它Hsp90靶向)介導(dǎo)的信號(hào)途徑的活化，由此可能還需要功能性的Hsp90。已經(jīng)公認(rèn)Hsp90可作為治療劑的可行性靶向。Hsp90家族成員在它們的N端域具有獨(dú)特的袋，其在細(xì)菌至哺乳動(dòng)物的所有Hsp90s之中是特異性的和保守的，但在其它分子伴侶中不存在。還不了解這種袋的內(nèi)源性配體，但它低親合性地結(jié)合ATP和ADP，并且具有弱的ATP酶活性。已經(jīng)顯示，安莎類抗生素格爾德霉素(GM)和殺草霉素(HA)可以與這種保守的袋結(jié)合，并且已經(jīng)對(duì)Hsp90家族的所有成員顯示了這種結(jié)合親合性。國(guó)際專利公開W098/51702公開了使用安莎類抗生素與靶向部分結(jié)合從而提供安莎類的靶向遞送、導(dǎo)致靶細(xì)胞中的蛋白降解和靶細(xì)胞死亡。國(guó)際專利公開W000/61578涉及具有兩個(gè)部分的雙官能分子，其與伴侶蛋白Hsp90相互作用，尤其包括安莎類抗生素的同型和雜二聚體。這些雙官能分子起到促進(jìn)HER-家族酪氨酸激酶的降解和/或抑制作用，并且有效用于治療超表達(dá)Her-激酶的癌癥。
與Hsp90的結(jié)合袋區(qū)域(與ATP相同)結(jié)合的示范性小分子治療劑和安莎類抗生素公開在下列中PCT 公開號(hào) W002/36075，W02006/084030, W009/042646 和 W009/065035，和美國(guó)專利公開號(hào) 2005/0113339，2005/0004026，2005/0049263，2005/0256183，2005/0119292,2005/0113340,2005/0107343,2008/0096903,2008/0234297,2008/0234314和2008/0253965，本文以弓I證的方式將所有這些結(jié)合到本文中。
這些化合物中的許多化合物基于Chiosis等人在PCT公開號(hào)W002/36075中公開的骨架類型，只是取代基有變化。在某些情況下，可以用下列兩個(gè)通式之一來描述組成
權(quán)利要求
1.下式的化合物
2.權(quán)利要求
I的化合物，其中X2不是鹵素。
3.權(quán)利要求
2的化合物，其中X2是炔基。
4.權(quán)利要求
3的化合物，其中該化合物選自8-((6-乙炔基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6_氨基-8-(6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；1-(3-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H_嘌呤_9_基)丙基)卩比咯燒_1_基)乙酮；8_((6_乙塊基-2，3- 二氫-IH-卻-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5_ (6-氨基-8- (6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；I-(4- (3- (6-氨基-8- (6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)哌啶-I-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8- (6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-乙?；?3- (3- (6-氨基-8- (6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)咪唑烷-2-酮；8-((6-乙炔基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶_2_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(I-甲基哌啶_3_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6_乙炔基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3- (2- (6-氨基-8- ((6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-乙炔基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；.6-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)_2_氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)_2_氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；4- (6-氨基-8- ((6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚_5_基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丁烷-I-磺酰胺；8- ((6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚_5_基)甲基)-2-氟-9- (3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8- ((6-乙炔基-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9!1-嘌呤-6-胺；3-(2-(6-氨基-8-((6-乙炔基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；8-((6-乙炔基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；和8-((6-乙炔基-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
5.權(quán)利要求
2的化合物，其中X2是雜芳基。
6.權(quán)利要求
5的化合物，其中該化合物選自8-((6-(呋喃-2-基)-2，3-二 氫-IH-卻-5-基)硫基)-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H_嘌呤-6-胺；9_(3_(異丙基氨基)丙基)-8- ((6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；.1-(3- (2- (6-氨基-8- (6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；3-(2-(8-(6-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫-IH-茚-5-基硫基)-6_氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；N-(2-((2-(6-氨基-8-((6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；.3- (2- (6-氨基-8- (6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基氨基)-N-羥基丙酰胺；9_ (3-(異丙基氨基)丙基)-8- ((6- (5-甲基噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5_甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8-((6-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(6-(4-甲基噻唑-2-基)-2，3-二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5_甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1_(6_氨基-8- ((6- (5-甲基噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚_5_基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)_3_ (異丙基氨基)丙-2-醇；1-(2-(4-(6_氨基-8-(6-(5-甲基呋喃_2_基)_2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；1-(3-(2-(6_氨基-8- (6- (5-甲基噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤_9_基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；6_ (6-氨基-8- (6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1-(3-(6_氨基-8-(6-(4-甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；2-氟-9-(3-(1-(甲基磺?；?吡咯烷-3-基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3- (2- (6-氨基-2-氟-8- ((6- (4-甲基噻唑 _2_ 基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2_氟-8-((6-(4-甲基噻唑-2-基)-2,3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)_9H_嘌呤-6-胺；8-((6-(1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)_9_(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；6_ (6-氨基-2-氟-8- ((6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-(噁唑-2-基)-2,3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷_3_酮；5-(6-氨基-2-氟-8- ((6-(噁唑-2-基)-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-8-((6-(噁唑-2-基)-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；和2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶_3_基)乙基)-8- ((6-(噁唑-2-基)-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
7.權(quán)利要求
I的化合物，其中X2是碘。
8.權(quán)利要求
7的化合物，其中該化合物選自1-(6-氨基-8-(6-碘代-2，3-二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；8- ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1_(3-(6_氨基-8- (6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；I-(3- (3- (6-氨基-8- (6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-I-基)乙酮；8_ ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9- (2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8- ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚_5_基)硫基)-9- (3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8- ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚_5_基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9- (2-氨基乙基)-8- ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8- ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚_5_基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；5_ (6-氨基-8- (6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戌烷-I-磺酰胺；5-(6_氨基-8-(6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；1-(3-(6_氨基-8-(6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-醇；6-(6_氨基-8-(6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；8_ ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶_3_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶_3_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3- (2- (6-氨基-8- ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚 _5_ 基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；2_氟-8-((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2_氟-8-((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)_9H_嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；I-(3- (3- (6-氨基-2-氟-8- ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚 _5_ 基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-I-基)乙酮；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5_ (6-氨基_2_氟-8- ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)-N-甲基戌烷-I-磺酰胺；5-(6-氨基-2-氟-8-((6-碘代-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；2-氟-8-((6-碘代-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2_氟-8-((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-8-((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；3- (2- (6-氨基-2-氟-8- ((6-碘代-2，3- 二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；和9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-碘代-2，3-二氫-IH-茚-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
9.下式的化合物
10.權(quán)利要求
9的化合物，其中X2是炔基。
11.權(quán)利要求
10的化合物，其中該化合物選自8-(6-乙炔基苯并[d][I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基硫基)-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H_嘌呤-6-胺；8_(6_乙炔基苯并[d] [I, 3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9- (2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3- (2- (6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-(6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；3-(2_(6_氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基硫基)-9H_嘌呤-9-基)乙基氨基)-N-羥基丙酰胺；8-(6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-乙炔基苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9- (2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8-(6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_(2_氨基乙基)-8_ (6-乙炔基苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基硫基)-9H_嘌呤-6-胺；9_(3_(叔丁基氨基)丙基)_8_(6_乙炔基苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)卩比咯燒-3-酮；3_ (2- (6-氨基-8- ((6-乙炔基苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；6_ (6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；I- (2- ((2- (6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基氨基)甲基)卩比咯燒_1_基)乙酮；5_ (6-氨基-8-(6-乙炔基苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；8_ (6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基硫基)-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ (6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(4-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；5_ (6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2_氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；3_(2-(6-氨基-2-氯-8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；3-(2-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)_2_氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-磺酰胺；8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9- (2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；6_ (6-氨基-8- ((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1_ (3-(2-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2_氟-9-(2-(新戍基氨基)乙基)-9H_嘌呤-6-胺；8-((6_乙炔基苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9- (3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-乙炔基苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)甲基)-2_氟-9H-嘌呤-6-胺；8-((6_乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d][1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷_3_酮；8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-甲基哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(2-((2-(6-氨基-8-((6-乙炔基苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基氨基)甲基)吡咯烷-I-基)乙酮；和8-((6-乙炔基苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺。
12.權(quán)利要求
9的化合物，其中X2是雜芳基。
13.權(quán)利要求
12的化合物，其中X2是呋喃。
14.權(quán)利要求
13的化合物，其中該化合物選自8-((6-(呋喃-2-基)苯并[d][l，3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)硫基)-9-(2-(新戍基氨基)乙基)-9H_嘌呤-6-胺；5-(6-((6-氨基-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-8-基)硫基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)呋喃-2-甲醛；9-(3-(異丙基氨基)丙基)-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-( (6-(5-(氨甲基)呋喃_2_基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)硫基)-9- (3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(￠-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)硫基)-9- (2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((6- (5-(氨甲基)呋喃_2_基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)硫基)-9-(2-(新戍基氨基)乙基)-9H_嘌呤-6-胺；、1-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][1.3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(4-(2-(6-氨基-8-((6-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；N-(2-((2-(6-氨基-8-U6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃_2_基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基氨基)-N-羥基 丙酰胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯 _5_基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；2_ (3- (6-氨基-8- (6- (5-甲 基呋喃_2_基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)氮丙啶-I-甲醛；5_ (6-氨基-8-(6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；I-(3-(2-(6-氨基-2-氟-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；4_ (2-(6-氨基-2-氟-8-((6-(呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；I-(4-(2-(6-氨基-2-氟-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-2-氯-8-((6-(5-甲基呋喃_2_基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-8-((6-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；2-氟-8-((6-(呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-9!1-嘌呤-6-胺；5-(6-((6-氨基-2-氟-9- (2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-8-基)甲基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)呋喃-2-甲醛；2-氟-9- (2-(異丁基氨基)乙基)-8- ((6- (5-甲基呋喃_2_基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5-(6_氨基-2-氟-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；6_ (6-氨基-2-氟-8- ((6- (5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；2-氟-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-8- ((6- (5-甲基呋喃-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((6-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；和9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-(￠-(5-甲基呋喃-2-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
15.權(quán)利要求
12的化合物，其中X2是噁唑。
16.權(quán)利要求
15的化合物，其中該化合物選自8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)苯并[d][1.3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9!1-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；9_ (3-(異丙基氨基)丙基)-8- ((6-(噁唑-2-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-氨基丙基)-8-(6-(5-甲基噁唑-2-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((6-(噁唑-2-基)苯并[d] [1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I17.權(quán)利要求
12的化合物，其中X2是吡唑。
18.權(quán)利要求
17的化合物，其中該化合物選自8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1.3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)硫基)-9-(2-(新 戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((6-(1Η-卩比唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)硫基)-9-(2-(新戍基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(846-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(3-(2-(6-氨基-8-(6-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；4- (2- (8- ((6- (1H-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；Ν-(2-((2-(8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；N- (2- ((2- (8- ((6- (1H-吡唑-3-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；3-((2-(8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)-N-羥基丙酰胺；8- ((6- (1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)硫基)-9-(3-氨基丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6_(1Η-卩比唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戍烯-5-基)硫基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇；5_ (8- (6- (1H-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；6-(8-(6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d][l，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(8-(6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基硫基)-6_氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d][1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9- (2-(異丁基氨基)乙基)-8- ((6- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1，3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)甲基)_6_氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；4-(2-(8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d][1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-6-氨基-2-氯-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)_9_(2_氨基乙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；5_ (8-((6-(1H-吡唑-3-基)苯并[d] [I, 3] 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；6-(8-((6-(1Η-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3] 二氧雜環(huán)戊烯_5_基)甲基)-6_氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺jP8-((6-(lH-吡唑-3-基)苯并[d] [1,3]二氧雜環(huán)戊烯-5-基)甲基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺。
19.下式的化合物
20.權(quán)利要求
19的化合物，其中X2是鹵素。
21.權(quán)利要求
20的化合物，其中X2是碘。
22.權(quán)利要求
21的化合物，其中該化合物選自8-((7-碘代-2，3-二氫苯并[b][1，4]二噁英-6-基(dioxin-6-yl))硫基)_9_ (3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-碘代-2，3-二氫苯并[b][l，4]二卩惡英-6-基(dioxin-6-yl))硫基)-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7-碘代-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(1Η-咪唑-I-基)丙基)_8_((7_碘代-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二 B,惡英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8-((7-碘代-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_(2_氨基乙基)-8-((7-碘代-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-碘代-2，3-二氫苯并[b] [1，4] 二B,惡英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(6_氨基-8-((7-碘代-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇；5-(6_氨基-8-(7-碘代-2，3- 二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；1-(3-(6-氨基-8- (7-碘代-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；6_ (6-氨基-8- (7-碘代-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(4-(6-氨基-8-(7-碘代-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；和8-(7-碘代-2，3- 二氫苯并[b][I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9-(3-(異丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺。
23.權(quán)利要求
19的化合物，其中X2是雜芳基。
24.權(quán)利要求
23的化合物，其中X2是吡唑。
25.權(quán)利要求
24的化合物，其中該化合物選自8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英 _6_ 基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(4- (2- (8- ((7- (1H-吡唑-3-基)_2，3- 二氫苯并[b][I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-(7-(1!1-吡唑-3-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(I-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N- (2- ((2- (8- ((7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺;8- ((7- (1H-吡唑-3-基)_2，3- 二氫苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)硫基)-9- (3-氨基丙基)-9H-嘌呤-6-胺；8- ((7- (1H-吡唑-3-基)_2，3- 二氫苯并[b][1.4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_(3_(異丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-2，3-二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2，3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)硫基)_6_ 氨基-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇；5- (8- (7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)戊烷_1_磺酰胺；6-(8- (7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；I-(3-(8-(7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-6-氨基-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；8- ((7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二 氫苯并[b] [ I，4] 二卩惡英-6-基)甲基)-2-氟-9- (2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(4-(2-(8-((7-(1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英 _6_ 基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I- (3- (2- (8- ((7- (1H-吡唑-3-基)_2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英 _6_ 基)甲基)_6_ 氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；8- ((7- (1H-吡唑-3-基)-2，3- 二氫苯并[b] [1，4] 二 B,惡英-6-基)甲基)-9- (3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；1-(8-((7-(1Η-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；5_ (8- ((7- (1H-吡唑-3-基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-6-氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；6-(8-((7-(1!1-吡唑-3-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)-6_氨基-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；和8-((7-(1Η-吡唑-3-基)_2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-9-(2-氨基乙基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺。
26.權(quán)利要求
23的化合物，其中X2是呋喃。
27.權(quán)利要求
26的化合物，其中該化合物選自8-((7-(呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(異丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5_甲基呋喃-2-基)_2，3-二氫苯并[b][1.4]二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)-2，3_ 二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)_9!1-嘌呤-6-胺；8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [I, 4]二噁英-6-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)_2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；1-(3-(2-(6_氨基-8-(7-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)_2，3-二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；5_(6_氨基-8- (7- (5-甲基呋喃-2-基)_2，3- 二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；I- (3- (6-氨基-8- (7- (5-甲基呋喃-2-基)-2，3- 二氫苯并[b][1.4]二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；I-(6-氨基-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)_2，3- 二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)_3_ (異丙基氨基)丙-2-醇；9-(3_氨基丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二 噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((7-(呋喃-2-基)_2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；3_ ((2-(6-氨基-8-((7-(呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)氨基)-N-羥基丙酰胺；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8-(7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英_6_基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6_ (6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b][1.4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；I-(3-(2-(6-氨基-8-((7-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)_2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；2-氟-8-((7-(呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英_6_基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；8-((7-(5-(氨甲基)呋喃-2-基)-2，3_ 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；2-氯-8-((7-(5-甲基呋喃_2_基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?吡咯烷-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-2-氟-8- ((7- (5-甲基呋喃_2_基)-2，3- 二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；5_ (6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)_2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；和6-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基呋喃-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺。
28.權(quán)利要求
23的化合物，其中X2是噁唑。
29.權(quán)利要求
28的化合物，其中該化合物選自1-(3-(6-氨基-8-(7-(噁唑-2-基)_2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤_9_基)丙基)吡咯烷-3-酮；6-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(新戊基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；1-(3-(2-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；1-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((7-(5_甲基噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；5_(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英_6_基硫基)_9H_嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；N-(3-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)甲磺酰胺；I-(2-(4-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英_6_基硫基)_9H_嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；I-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-8- ((7-(噁唑-2-基)-2，3- 二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8- ((7-(噁唑-2-基)-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7-(呋喃-2-基)-2，3- 二氫苯并[b] [1，4] 二 嚼英_6_基)硫基)-9- (2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-(異丙基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(2-(4-(6-氨基-8-(7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丁基)吡咯烷-I-基)乙酮；I-(4-(2-(6-氨基-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)硫基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶-3-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-8-((7-(噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)_9H_嘌呤-6-胺；2-氟-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)_9H_嘌呤-6-胺；9-(3-(叔丁基氨基)丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺；6_ (6-氨基-2-氟-8- ((7- (5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；5_ (6-氨基-2-氟-8- ((7- (5-甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷-I-磺酰胺；I-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)_2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤_9_基)丙基)吡咯烷-3-酮；1-(3-(6-氨基-2-氟-8-((7-(噁唑-2-基)-2，3-二氫苯并[b][1.4]二噁英-6-基)甲基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；和9-(3-氨基丙基)-2-氟-8-((7-(5-甲基噁唑-2-基)-2,3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)甲基)-9H-嘌呤-6-胺。
30.權(quán)利要求
19的化合物，其中X2是炔基。
31.權(quán)利要求
30的化合物，其中該化合物選自8-((7-乙炔基-2，3-二氫苯并[b][1.4]二噁英-6-基)硫基)-9-(3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；3-(3-(6_氨基-8-(7-乙炔基-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-I-甲醛；8-((7_乙炔基-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)_9_(2_(新戍基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (2-氨基乙基)-8- ((7-乙炔基_2，3- 二氫苯并[b][1,4]二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(6-氨基-8-(7-乙炔基_2，3-二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；8_(7_乙炔基-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(1-(甲基磺?；?哌啶_3_基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；N-(2-((2-(6-氨基-8-((7-乙炔基 _2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)硫基)-9H_嘌呤-9-基)乙基)氨基)乙基)磺酰胺；9-(3-氨基丙基)-8-((7-乙炔基-2，3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英-6-基)硫基)-9H-嘌呤-6-胺；6-(6-氨基-8-(7_乙炔基-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；5_(6_氨基-8-(7-乙炔基_2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9H-嘌呤-9-基)戊燒-I-磺酰胺；1-(6_氨基-8-((7-乙炔基-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二B,惡英_6_基)硫 基)-9H-嘌呤-9-基)-3-(異丙基氨基)丙-2-醇；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8- (7-乙塊基-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二卩惡英-6-基硫基)-9H_嘌呤-6-胺；8_(7_乙塊基-2，3- 二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8-(7-乙炔基-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基硫基)-9-(2-(I-甲基哌啶_3_基)乙基)-9H_嘌呤-6-胺；9_(2_氨基乙基)-8-(7-乙炔基-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二Il惡英-6-基硫基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7-乙炔基-2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9- (2-(異丁基氨基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；8_ ((7-乙炔基_2，3- 二氫苯并[b][1,4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(1-(甲基磺酰基)哌啶_3_基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺；I-(3-(2-(6-氨基-8-((7-乙炔基 _2，3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英 _6_ 基)甲基)-2_氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-基)乙酮；3-(2-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)乙基)哌啶-I-甲醛；I-(3-(6-氨基-8-((7-乙炔基-2，3-二氫苯并[b] [1，4] 二噁英_6_基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)丙基)吡咯烷-3-酮；6_ (6-氨基-8-((7-乙炔基-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)己酰胺；1_ (6-氨基-8-((7-乙炔基-2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)-3-(叔丁基氨基)丙-2-醇；5-(6-氨基-8-((7-乙炔基_2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-9-基)戍燒-I-磺酰胺；8_((7_乙炔基-2，3-二氫苯并[b] [I, 4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9- (3-(異丙基氨基)丙基)-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-(叔丁基氨基)丙基)-8-((7-乙炔基_2，3- 二氫苯并[b] [I, 4] 二卩惡英-6-基)甲基)_2_氟-9H-嘌呤-6-胺；9_ (3-氨基丙基)-8-((7-乙炔基_2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)-2-氟-9H-嘌呤-6-胺；8-((7_乙炔基_2，3-二氫苯并[b] [1,4] 二噁英_6_基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-2-基)乙基)-9H-嘌呤-6-胺；和8-((7-乙炔基-2，3-二氫苯并[b][l，4] 二噁英-6-基)甲基)-2-氟-9-(2-(I-甲基哌啶-3-基)乙基)_9H_嘌呤-6-胺。
32.下式的化合物
33.下式的化合物
34.下式的化合物
35.下式的化合物
36.下式的化合物
37.下式的化合物
38.下式的化合物
39.下式的化合物
40.下式的化合物
41.下式的化合物
42.權(quán)利要求
1、2、4、5、7、9、10、12、13、15、17、19-21、23、24、26、28、30、32-38、40 和 41的任一項(xiàng)的化合物，其中Zp Z2和Z3全都是氮。
43.權(quán)利要求
1、2、4、5、7、9、10、12、13、15、17、19-21、23、24、26、28、30、32-38、40 和 41的任一項(xiàng)的化合物，其中Z2或Z3是碳。
44.權(quán)利要求
1、2、4、5、7、9、10、12、13、15、17、19-21、23、24、26、28、30、30-38、40 和 41的任一項(xiàng)的化合物，其中Z1和Z3是氮，Z2是碳。
45.權(quán)利要求
1、2、4、5、7、9、10、12、13、15、17、19-21、23、24、26、28、30、32-38、40 和 41的任一項(xiàng)的化合物，其中Z3是碳。
46.按照任何前述權(quán)利要求
的化合物在配制用于抑制hsp90的藥物組合物中的用途。
47.按照任何前述權(quán)利要求
的化合物在配制用于治療癌癥或神經(jīng)變性疾病的藥物組合物中的用途。
48.治療神經(jīng)變性疾病的癌癥的方法，該方法包括給予治療有效量的按照任何前述權(quán)利要求
的化合物。
49.如本文任一表中所示的化合物。
專利摘要
本申請(qǐng)?zhí)峁┝巳〈泥堰恃苌锖拖嚓P(guān)的化學(xué)式表明的化合物。這些化合物用作Hsp90的抑制劑，由此用于治療相關(guān)疾病。(式)Z1-Z3、Xa-Xc、X2、X4、Y和R如說明書所定義。
文檔編號(hào)A61K31/538GKCN102639534SQ201080055473
公開日2012年8月15日 申請(qǐng)日期2010年10月7日
發(fā)明者G.焦西斯, T.泰爾唐, 孫偉林 申請(qǐng)人:斯隆-凱特林癌癥研究院導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan