專利名稱:二膦酸衍生物、的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新的二膦酸衍生物。本發(fā)明還涉及一類新的99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，以及所述標(biāo)記物在制備人和動(dòng)物器官或組織的顯像劑中的應(yīng)用，特別是在制備骨骼顯像劑中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
放射性核素骨顯像是核醫(yī)學(xué)診斷的優(yōu)勢(shì)之一。在美、英、日等發(fā)達(dá)國家的核醫(yī)學(xué)科中，骨顯像幾乎占全部工作量的一半以上。我國骨顯像工作也正在逐年增加。
骨骼顯像用放射性藥物又稱為趨骨性放射性藥物或簡(jiǎn)稱骨顯像劑。骨顯像診斷的用途較多，在轉(zhuǎn)移性骨腫瘤、原發(fā)性良性及惡性骨腫瘤，骨、關(guān)節(jié)感染、骨代謝性疾病、骨外傷、關(guān)節(jié)疾病、骨缺血性壞死等方面的診斷有重要的作用。
1940～1960年臨床試用的85Sr、87Srm、72Ga和47Ca對(duì)骨顯像都不理想。1960年代后期至1970年代初期有的國家使用18F-氟化鈉，優(yōu)點(diǎn)很多，但因價(jià)格昂貴和物理半衰期短而應(yīng)用受到限制。其他如鑭系和稀土元素也被試驗(yàn)過，但未用于臨床。99mTc是顯像性能接近理想的核素。1971～1972年發(fā)展了一系列99mTc標(biāo)記的磷酸鹽，其中以99mTc標(biāo)記的焦磷酸鹽(PYP)骨顯像最佳。
1972年第一個(gè)試用于臨床的二膦酸鹽是99mTc-羥基亞乙基二膦酸鹽(HEDP)或稱為乙烷-1-羥基-1，1-二膦酸鹽(HEDP)，又名Etidronate或Osteoscan)。Subramanian等人與1973年提出用99mTc-亞甲基二膦酸鹽(MDP)作骨骼顯像。1970年代中期通過對(duì)MDP、HEDP、PYP和聚磷酸鹽的臨床試驗(yàn)比較，認(rèn)為99mTc-MDP是最佳的骨顯像劑。1970年代末及1980年代初先后出現(xiàn)羥亞甲基二膦酸鹽(HMDP或HDP)、二羧基丙烷二膦酸鹽(DPD)和二甲氨基亞甲基二膦酸鹽(DMAD)，推論探測(cè)骨損傷效率的次序?yàn)镕-＝PYP＜MDP＝HMDP＝HEDP＝DPD＜DMAD。DPD的骨/軟組織比值較MDP高，而骨損傷/正常骨比值較低。DMAD的正常骨攝取最低，故骨損傷/正常骨比值很高，但99mTc-DMAD顯像看不到骨骼。在堿式磷酸鈣又名羥基磷灰石上的吸附試驗(yàn)表明，99mTc標(biāo)記的MDP和HMDP的吸附(80％)比99mTc標(biāo)記的PYP和HEDP(30％)強(qiáng)的多。99mTc-MDP水解的穩(wěn)定性低于99mTc-HMDP和99mTc-HEDP。結(jié)合骨攝取和骨血比值考慮，以99mTc-HMDP為最佳，其次為99mTc-MDP。臨床應(yīng)用中骨顯像劑的水解可能并不重要，加上價(jià)格較為低廉，故99mTc-MDP一直在臨床上廣泛應(yīng)用。
99mTc-MDP是目前國內(nèi)外在臨床上廣泛使用的骨顯像劑，但由于軟組織清除慢，藥物注射與進(jìn)行骨顯像的時(shí)間間隔要2～3h，一般為2h，長(zhǎng)的顯像時(shí)間會(huì)給病人和醫(yī)務(wù)工作者帶來很大的不便，要縮短顯像時(shí)間，首先要提高骨吸收速率，其次要加快骨軟組織的放射性清除，通過99mTc絡(luò)合的配體結(jié)構(gòu)的改變和標(biāo)記條件的優(yōu)化，可以改善骨的攝取或加快骨軟組織的放射性清除速率。到目前為止，還沒有一個(gè)骨顯像劑符合理想的骨顯像劑所應(yīng)具有的條件，所以尋找新的骨顯像劑是骨顯像領(lǐng)域的一個(gè)重要方面。
用于99mTc標(biāo)記的骨顯像的配體，絕大部分都是磷酸鹽，其中主要是有機(jī)膦化合物。根據(jù)配體分子所含的磷酸基團(tuán)的數(shù)目，可將配體分成單膦酸類配體、二膦酸類配體和多膦酸類配體。由于以P-O-P為骨架的二膦酸，和以P-N-P為骨架的二膦酸易與血蛋白結(jié)合，血清除慢，尤其是以P-O-P為骨架的二膦酸在體內(nèi)不穩(wěn)定，易被磷酸酶水解，不僅使血清除慢而且提高了軟組織的吸收，因此以P-C-P為基本骨架的二膦酸衍生物配體的骨顯像劑是當(dāng)前研究的重點(diǎn)。其結(jié)構(gòu)見通式I 對(duì)于已報(bào)道的以P-O-P為骨架且用于骨顯像的通式I配體，MDP中，R1，R2均為-H；HEDP中，R1為-OH，R2為-CH3；MDP中，R1為-OH，R2為-H；AMDP中，R1為-NH2，R2為-H；上述幾種配體的區(qū)別在于采用了不同的R1、R2。由于Tc-二膦酸鹽類絡(luò)合物呈電負(fù)性，與骨表面的羥基磷灰石中呈電正性的鈣離子有較強(qiáng)的吸引作用，所以通過改變R1、R2基團(tuán)，以提高Tc-二膦酸鹽的電負(fù)性，可能會(huì)增強(qiáng)骨的攝取。
正是基于以上的考慮，本發(fā)明通過改變通式I中的R1、R2基團(tuán)設(shè)計(jì)合成了新配體MOEDP，并合成了已存在的配體EDP，通過對(duì)這些配體的合成、標(biāo)記和生物分布的研究，找到了生物性能更好的人或動(dòng)物的組織或器官的顯像劑，尤其是骨顯像劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種新的二膦酸衍生物，其作為一種配體化合物，用99mTc標(biāo)記后可用于人或動(dòng)物的組織或器官的顯像劑領(lǐng)域，特別是骨顯像劑領(lǐng)域。
本發(fā)明的另一目的在于提供一種99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，其具有優(yōu)良的顯像性能，特別是骨顯像性能。
本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供一種上述99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物在制備人或動(dòng)物的組織和器官的顯像劑中的應(yīng)用，特別是在制備骨顯像劑中的應(yīng)用。
本發(fā)明首先提供了一種新的二膦酸衍生物，其用下列的式I’表示 其中R1＝H，R2＝-CH2OCH3；該化合物命名為2-甲氧基亞乙基二膦酸，簡(jiǎn)稱MOEDP。
本發(fā)明的二膦酸衍生物MOEDP，作為配體，可用核素如99mTc、99Tc和186/188Re等進(jìn)行標(biāo)記而得到應(yīng)用。例如，該二膦酸衍生物用99mTc標(biāo)記后，可用于骨顯像劑來診斷骨的疾病，也可用于診斷炎癥、心梗、腫瘤等；而用186/188Re和99Tc等標(biāo)記后，可用于治療與骨有關(guān)的疾病，如骨轉(zhuǎn)移癌疼痛緩解和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等的治療藥物。
本發(fā)明還提供了一類用放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，其為用放射性99mTc標(biāo)記式I″配體得到的標(biāo)記物
式中R1表示H或不存在，R2表示-CH2OCH3或＝CH2。
目前的研究尚不能用特定的結(jié)構(gòu)式來表示該類標(biāo)記物的結(jié)構(gòu)，但它的部分結(jié)構(gòu)是清楚的，即與99mTc配位的二膦酸類配體的結(jié)構(gòu)是清楚的，但究竟幾個(gè)二膦酸類配體與锝中心核相結(jié)合和其如何與锝的中心核相結(jié)合的目前尚不能確定。所述的二膦酸類配體可用式I”表示，式I”中的取代基R1和R2的定義如上所述。對(duì)于本發(fā)明所述的放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物來說，本領(lǐng)域的技術(shù)人員通常用簡(jiǎn)式II來表示 但此種表示方法并非用于確切表示所述標(biāo)記物的結(jié)構(gòu)，而只是一種習(xí)慣的表示方法。
關(guān)于Tc的價(jià)態(tài)，據(jù)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)，二膦酸類配體與99mTc的標(biāo)記物并非單一組分，因而標(biāo)記物種Tc的價(jià)態(tài)也不單一，它與配體的種類、濃度、pH值及還原劑等有關(guān)，比如用Sn2+做還原劑，HEDP做配體時(shí)，Tc為V、VI、III三種價(jià)態(tài)；當(dāng)配體為MDP時(shí)，主要為III、VI價(jià)的混合物。一般認(rèn)為，當(dāng)用Sn2+做還原劑時(shí)，二膦酸衍生物的價(jià)態(tài)推測(cè)以III、VI價(jià)態(tài)居多，這是否適用于本發(fā)明的二膦酸衍生物，嚴(yán)格講，應(yīng)等待實(shí)驗(yàn)證實(shí)。
由于本發(fā)明所述的放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物屬于尚不知確切結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，因此只能用它的部分結(jié)構(gòu)和其制備方法對(duì)其進(jìn)行表征。
本發(fā)明涉及一類用放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，與99mTc配位的二膦酸衍生物配體的結(jié)構(gòu)如式I″所示
式中R1表示H或不存在，R2表示-CH2OCH3或＝CH2。
所述99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物是按下述的方法制備而得將式I″的二膦酸衍生物配體、還原劑和穩(wěn)定劑，以(1～6)∶(0.1～1)∶(0.5～4)的重量比溶于注射用水之后，用37MBq～1850MBq高锝酸根99mTcO4-淋洗液(從醫(yī)用99Mo/99mTc發(fā)生器獲得)在pH＝5～8下標(biāo)記5到20分鐘，得到最終產(chǎn)物99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物。
對(duì)于上述放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，配體為MOEDP或EDP，其中，MOEDP是指式I″中R1為H，R2為-CH2OCH3的配體，化學(xué)命名為2-甲氧基亞乙基二膦酸；而EDP是指式I″中R1不存在，而R2為＝CH2的配體，化學(xué)命名為亞乙烯基二膦酸。用99mTc進(jìn)行標(biāo)記后，上述兩種配體對(duì)應(yīng)的標(biāo)記物分別表示為99mTc-MOEDP和99mTc-EDP。
上述方法中，所述的還原劑是指將99mTc7+(99mTcO4-)還原為低價(jià)態(tài)99mTc的常規(guī)化學(xué)試劑，例如SnCl2·2H2O。
所述的穩(wěn)定劑是用來防止還原劑SnCl2·2H2O被氧化而失效的常規(guī)化學(xué)試劑，例如檸檬酸鈉、酒石酸鉀。
所述的注射用水是用來溶解配體并形成標(biāo)記物時(shí)所用的溶劑，例如生理鹽水、二次水等。
放射性標(biāo)記可以在室溫下進(jìn)行，當(dāng)然也能在更高的溫度下進(jìn)行。
本發(fā)明提供的99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，可在動(dòng)物的器官和組織中用作顯像劑，特別是用作骨顯像劑來診斷骨的疾病，也可用于診斷炎癥、心梗、腫瘤等；同時(shí)，該標(biāo)記物也可用于風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、止痛、腫瘤及其它與骨有關(guān)的疾病的治療中。



圖1為99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨攝取曲線；圖2為99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的血清除曲線；圖3為99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的腎清除曲線；圖4為99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/血比與時(shí)間關(guān)系曲線；圖5為99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/肌肉比與時(shí)間關(guān)系曲線；圖6為99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/肝比與時(shí)間關(guān)系曲線；圖7為99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/肺比與時(shí)間關(guān)系曲線；圖8為99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP的骨/脾比與時(shí)間關(guān)系曲線；圖9A為99mTc-MOEDP 2h時(shí)的狗全身骨顯像圖；圖9B為99mTc-EDP 2h時(shí)的狗全身骨顯像圖。
具體實(shí)施方式
通過以下的制備、生物性能測(cè)定以及骨顯像實(shí)施例對(duì)本發(fā)明展開進(jìn)一步的說明。
一、制備實(shí)施例實(shí)施例12-甲氧基亞乙基二膦酸(MOEDP)的合成MOEDP的合成按照以下的反應(yīng)路線1進(jìn)行反應(yīng)路線1
在50mL單口燒瓶中加入化合物1(0.996g，3mmol，按照文獻(xiàn)Charles R.，et al.，J.Org.Chem.，1986，513488～3490的方法合成)溶于10mL CCl4中，用冰浴冷卻至0℃，加入三甲基溴硅烷(TMSBr，2mL，15mmol)，然后在室溫下繼續(xù)攪拌72h，真空濃縮，粗產(chǎn)品溶于10mL甲醇中，滴加KOH溶液，有白色固體析出，減壓抽濾，得到0.53g產(chǎn)物MOEDP，產(chǎn)率為80％。
1H NMR(D2O)3.74(dt，2H，J＝6.53，14.2Hz，CH3OCH2)，3.22(s，3H，CH3O)，2.27(tt，1H，PCHP，J＝6.52，21.6Hz)。
實(shí)施例2亞乙烯基二膦酸(EDP)的合成EDP的合成參照文獻(xiàn)Charles R.，et al.，J.Org.Chem.，1986，513488～3490的方法得到。
實(shí)施例3標(biāo)記物99mTc-MOEDP的制備在青霉素小瓶中，加配體MOEDP5mg，檸檬酸鈉2mg，加入0.2mL生理鹽水溶解，再加入0.1mg SnCl2·2H2O還原劑和37MBq的0.5mL99mTcO4-，pH值為7，室溫下標(biāo)記15min，標(biāo)記率均在95％以上。
實(shí)施例4標(biāo)記物99mTc-EDP的制備在青霉素小瓶中，加配體EDP5mg，檸檬酸鈉2mg，加入0.2mL生理鹽水溶解，再加入0.1mg SnCl2·2H2O為還原劑和37MBq 0.5mL99mTcO4-，pH值為7，室溫下標(biāo)記15min，標(biāo)記率均在95％以上。
實(shí)施例5其它條件下標(biāo)記物99mTc-MOEDP和99mTc-EDP的制備(1)在青霉素小瓶中，加配體MOEDP1mg，檸檬酸鈉0.5mg，加入0.6mL生理鹽水溶解，再加入0.5mg SnCl2·2H2O為還原劑和925MBq的1.5mL99mTcO4-，pH值為6，室溫下標(biāo)記5min，標(biāo)記率均在90％以上。
(2)在青霉素小瓶中，加配體EDP6mg，酒石酸鉀4mg，加入1.0mL生理鹽水溶解，再加入1.0mg SnCl2·2H2O為還原劑和1850MBq的2.0mL99mTcO4-，pH值為7，室溫下標(biāo)記20min，標(biāo)記率均在90％以上。
二、生物性能測(cè)定實(shí)施例以下對(duì)本發(fā)明99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物的生物性能進(jìn)行測(cè)定，并與現(xiàn)有技術(shù)中廣泛用作骨顯像劑的99mTc-MDP進(jìn)行比較。
實(shí)施例699mTc-MOEDP和99mTc-EDP的小鼠生物分布實(shí)驗(yàn)取體重18～22g昆明小白鼠按照藥典方法進(jìn)行生物分布實(shí)驗(yàn)。尾靜脈注射0.10mL(約0.74MBq)的實(shí)施例3制備得到的99mTc-MOEDP，分別于注射后0.5h、1.0h、1.5h、2.0h和3.0h將小鼠斷頸處死，取出心、肝、脾、肺、腎、肌肉、骨和血，分別稱重，并在井型γ探測(cè)器內(nèi)測(cè)其放射性計(jì)數(shù)，計(jì)算每克組織的攝取劑量(ID％·g-1)；并以骨為靶器官，比較其與心、肝、脾、肺、腎、肌肉和血的ID％·g-1比值。百分之一注射劑量的計(jì)算是取0.10mL(注射量)標(biāo)記物溶液，稀釋至100倍后再分別取0.10mL于三支小試管中，在測(cè)量組織放射性計(jì)數(shù)的同時(shí)測(cè)量其放射性計(jì)數(shù)，百分之一劑量為三支小試管中放射性計(jì)數(shù)的平均值。結(jié)果如表1和2所示。
用同樣的方法研究實(shí)施例4所制備的99mTc-EDP的生物分布，結(jié)果如表3和4所示。
表199mTc-MOEDP在小鼠體內(nèi)的生物分布(ID％·g-1，αm±s，n＝3)


表299mTc-MOEDP在小鼠體內(nèi)的骨與各臟器的αm之比(αm＝ID％·g-1，T/NT，n＝3)


表399mTc-EDP在小鼠體內(nèi)的生物分布(ID％·g-1，αm±s，n＝3)


表499mTc-EDP在小鼠體內(nèi)的骨與各臟器的αm之比(αm＝ID％·g-1，T/NT，n＝3)


為了便于進(jìn)一步說明本發(fā)明標(biāo)記物在生物性能上的改進(jìn)，下面通過比較實(shí)施例來進(jìn)行說明。
比較實(shí)施例199mTc-MDP的小鼠生物分布實(shí)驗(yàn)采用實(shí)施例6中的實(shí)驗(yàn)方法，測(cè)定標(biāo)記物99mTc-MDP在小鼠體內(nèi)的生物分布，實(shí)驗(yàn)結(jié)果列于表5和6中。
表599mTc-MDP在小鼠體內(nèi)的生物分布(ID％·g-1，αm±s，n＝3)


表699mTc-MDP在小鼠中的骨與各臟器的αm之比(αm＝ID％·g-1，T/NT，n＝3)


根據(jù)上述實(shí)施例6和比較實(shí)施例1中測(cè)定的生物數(shù)據(jù)，對(duì)本發(fā)明的99mTc-MOEDP、99mTc-EDP以及和現(xiàn)有技術(shù)中的99mTc-MDP進(jìn)行了比較，分析了它們的骨攝取、血清除、腎清除隨時(shí)間變化的情況，分別參見圖1，2和3。此外，上述三種標(biāo)記物的骨/血比、骨/肌肉比、骨/肝比、骨/肺比和骨/脾比的比較結(jié)果，可以分別從圖4、5、6、7和8中鑒別出來。
以上的小鼠生物分布數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明的標(biāo)記物99mTc-MOEDP、99mTc-EDP以及和已有標(biāo)記物99mTc-MDP都有很高的骨攝取。然而，99mTc-MOEDP和99mTc-EDP骨的攝取遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出99mTc-MDP，并且隨著時(shí)間的增加，骨與各個(gè)臟器攝取ID％·g-1的比值都在增加，遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于99mTc-MDP的骨與各臟器的攝取比值。例如注射后0.5h，99mTc-MDP在小鼠體內(nèi)的骨攝取為3.26±0.78(ID％·g-1，下同)，而99mTc-MOEDP和99mTc-EDP則分別達(dá)到17.52±1.62和13.30±1.22，是99mTc-MDP骨攝取的4～5倍，表明新的標(biāo)記物比99mTc-MDP初期骨攝取高，而且濃集速度快。在靜注后3h，99mTc-MOEDP和99mTc-EDP的骨攝取分別為18.26±4.32，19.64±3.78，而99mTc-MDP為7.77±1.46，這又表明99mTc-MOEDP和99mTc-EDP不僅初期骨攝取比99mTc-MDP高，而且在3h后仍維持高于99mTc-MDP 2倍多的骨攝取水平。從骨攝取與其它非靶器官的比值看也是比較骨顯像劑優(yōu)劣的重要方面。對(duì)比表2、表4和表6可明顯看出，無論在0.5h時(shí)或是在3.0h，骨與血、心、肝、脾、肺、腎以及肌肉的比值，99mTc-MOEDP和99mTc-EDP均遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于99mTc-MDP，僅舉骨/血比為例，0.5h時(shí)，99mTc-MOEDP、99mTc-EDP和99mTc-MDP分別為21.90、21.80、和6.91，前兩者是后者的3倍多，當(dāng)3h時(shí)，其比值分別為130.43、122.75和67.34，99mTc-MOEDP和99mTc-EDP仍比99mTc-MDP高出近一倍。生物數(shù)據(jù)對(duì)比表明，本發(fā)明所提供的99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物是性能優(yōu)良的潛在的骨顯像劑。
三、骨顯像實(shí)施例實(shí)施例7.99mTc-MOEDP和99mTc-EDP的狗體SPECT全身骨顯像實(shí)驗(yàn)按前述實(shí)施例3和4的方法制備出標(biāo)記物99mTc-MOEDP和99mTc-EDP，用Toshiba GCA 7200A雙探頭SPECT儀進(jìn)行狗的SPECT全身骨顯像，全身骨顯像實(shí)驗(yàn)是這樣進(jìn)行的狗舌靜脈注射15mCi99mTc-MOEDP(或99mTc-EDP)，配低能高分辨率準(zhǔn)直器，能峰140keV，窗寬20％，掃描速度為20cm·min-1，每隔0.5h分別行狗全身骨顯像。
請(qǐng)參見圖9，結(jié)果顯示99mTc-MOEDP和99mTc-EDP的圖像隨著時(shí)間逐漸變得清晰，2h后均獲得很清晰的圖像，是值得深入研究的新型骨顯像劑。
人們?cè)谘芯恐幸呀?jīng)發(fā)現(xiàn)，二膦酸衍生物可以用核素進(jìn)行標(biāo)記，如99mTc、99Tc和186/188Re等。二膦酸衍生物用99mTc標(biāo)記后，可用于骨顯像劑來診斷骨的疾病，也可用于診斷炎癥、心梗、腫瘤等；186/188Re放射性核素衰變時(shí)發(fā)射β射線，發(fā)射β射線的放射性核素與能被骨轉(zhuǎn)移灶攝取的藥物結(jié)合后，是治療藥物。如現(xiàn)有技術(shù)中報(bào)道的HEDP(羥基亞乙基二膦酸)用99mTc標(biāo)記后，由于99mTc發(fā)射γ射線，因此可用于骨顯像劑用于診斷各種骨的疾病，而用186/188Re標(biāo)記后，可用于治療與骨有關(guān)的疾病，是現(xiàn)在臨床廣泛使用的骨轉(zhuǎn)移癌疼痛緩解的治療藥物。又如99mTc-MDP是目前國內(nèi)外臨床廣泛應(yīng)用的骨顯像劑，用于診斷多種骨疾病，當(dāng)MDP用99Tc標(biāo)記后，因99Tc發(fā)射弱β-射線，又可用于治療藥物，可用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等自身免疫性疾病及骨科疾病的治療藥物，具有消炎、鎮(zhèn)痛、免疫調(diào)節(jié)及破骨修復(fù)作用(中華核醫(yī)學(xué)雜志，2003，vol.23，No.3)。
因此本發(fā)明的二膦酸衍生物MOEDP和EDP可以用放射性核素進(jìn)行標(biāo)記，如99mTc、99Tc和186/188Re等。用186/188Re標(biāo)記后可用于治療骨腫瘤、骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的緩解以及其它骨疾病的治療；用99Tc標(biāo)記后，可用于風(fēng)濕、關(guān)節(jié)炎、止痛、腫瘤及其它與骨有關(guān)的疾病的治療。
權(quán)利要求
1.式I’的二膦酸衍生物 其中R1＝H，R2＝-CH2OCH3；該二膦酸衍生物命名為2-甲氧基亞乙基二膦酸。
2.放射性核素99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，與該核素配位的配體為式I″的二膦酸衍生物 式中R1表示H或不存在，R2表示-CH2OCH3或＝CH2；所述放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物由下列方法制備而得將式I″的二膦酸衍生物配體、還原劑和穩(wěn)定劑，以1～6∶0.1～1∶0.5～4的重量比溶于注射用水之后，用37MBq～1850MBq的高锝酸根99mTcO-4淋洗液在pH5～8的范圍內(nèi)標(biāo)記5到20分鐘，得到所述99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物。
3.如權(quán)利要求
2所述放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，其特征在于，所述的式I″配體為2-甲氧基亞乙基二膦酸。
4.如權(quán)利要求
2所述放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，其特征在于，所述式I″配體為亞乙烯基二膦酸。
5.如權(quán)利要求
2到4中任意一項(xiàng)所述的放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，其特征在于，所述的還原劑是SnCl2·2H2O，所述的穩(wěn)定劑是檸檬酸鈉或酒石酸鉀，所述的注射用水為生理鹽水或二次水。
6.制備權(quán)利要求
2所述放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物的方法，包括將式I″的二膦酸衍生物配體、還原劑和穩(wěn)定劑，以1～6∶0.1～1∶0.5～4的重量比溶于注射用水之后，用37MBq～1850MBq的高锝酸根99mTcO-4淋洗液在pH5～8下標(biāo)記5到20分鐘，得到最終產(chǎn)物99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物，其中，式I″配體為 式中R1表示H或不存在，R2表示-CH2OCH3或＝CH2。
7.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的方法，其特征在于，所述的式I″配體為2-甲氧基亞乙基二膦酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的方法，其特征在于，所述的式I″配體為亞乙烯基二膦酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求
6所述的方法，其特征在于，所述的還原劑是SnCl2·2H2O，所述的穩(wěn)定劑是檸檬酸鈉或酒石酸鉀，所述的注射用水為生理鹽水或二次水。
10.權(quán)利要求
2-5中任意一項(xiàng)所述的放射性99mTc標(biāo)記的二膦酸衍生物在制備人或動(dòng)物的器官或組織中的顯像劑中的應(yīng)用。
11.根據(jù)權(quán)利要求
10所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的顯像劑為骨顯像劑。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種式I’的二膦酸衍生物以及一類以式I”二膦酸衍生物為配體的
文檔編號(hào)C07F9/38GKCN1260234SQ03156043
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2003年8月29日
發(fā)明者王學(xué)斌, 劉麗琴, 陸潔, 唐志剛, 張現(xiàn)忠 申請(qǐng)人:北京師范大學(xué)導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan