本發(fā)明涉及化學合成領域，具體涉及一種連續(xù)合成1-羥基丁基膦酸二乙酯的方法。

背景技術(shù)：

1、磷酸酯類前藥就是以磷酸基為載體，通過化學方法與原藥結(jié)構(gòu)中的羥基相連，制得其磷酸單酯及其鹽的一類前藥，有助于提高藥物生物利用度,增加水溶性,增加藥物穩(wěn)定性,減小毒副作用,促使藥物長效化等。

2、目前工業(yè)生產(chǎn)1-羥基丁基膦酸二乙酯的方法有如下幾種：

3、研磨法：以亞磷酸二乙酯和芳香醛為原料，再以三乙烯二胺為催化劑，在研缽中室溫研磨反應15min，產(chǎn)物的得率可達83.6％(chemistry&bioengineering,2023,40(7):27-29,33)。

4、三乙胺催化法：以亞磷酸二乙酯和雜(芳)環(huán)取代醛為原料，再以三乙胺為催化劑，油浴中加熱到60℃～80℃攪拌1.5h，再在室溫攪拌過夜。減壓下蒸除三乙胺，粗品通過硅膠柱層析分離，產(chǎn)物得率為91％(化學試劑，2008,30(1):1-3)。

5、pudovik反應法：以亞磷酸二乙酯為原料，與芳香醛在催化劑三乙烯二胺(dabco)和溶劑thf的作用下發(fā)生pudovik反應，反應體系在室溫下攪拌2h后，減壓濃縮，所得粗品經(jīng)硅膠柱層析分離，產(chǎn)品得率為81.4％～91.5％(化學工程師，2022,11(10):1-2.)。

6、釜式常溫無溶劑法：以亞磷酸二乙酯為原料，在無溶劑條件下加入催化劑與醛類反應，室溫下攪拌3h，產(chǎn)品得率為68.23％(royal?society?of?ch-emistry,2013,43(10):2521-2526)。

7、上述1-羥基丁基膦酸二乙酯的合成技術(shù)存在反應周期長、生產(chǎn)效率低、處理成本高、操作危險繁瑣、自動化程度低等問題。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、為了克服目前1-羥基丁基膦酸二乙酯制備工藝中存在的問題，本發(fā)明提供了一種連續(xù)催化合成1-羥基丁基膦酸二乙酯的方法，不僅可以得到較高收率的產(chǎn)品，同時大幅縮短1-羥基丁基膦酸二乙酯的反應周期，而且工藝操作簡單，過程便于調(diào)控，安全性高。

2、本發(fā)明具體步驟如下：

3、1)將亞磷酸二乙酯、叔丁醇鉀溶解于四氫呋喃溶液中，配制成第一料液；將正丁醛溶解于四氫呋喃溶液中，配制成第二料液；

4、2)將所述第一料液和所述第二料液分別連續(xù)地泵入微混合器中進行充分接觸混合得到混合物料；

5、3)將所述混合物料輸送到反應盤管中，維持在反應溫度進行反應，得到含反應產(chǎn)物的液體；其中，反應方程式如式ⅰ所示：

6、

7、作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，所述步驟2)混合物料中亞磷酸二乙酯與正丁醛的摩爾比為1：(1.5～3)，更為優(yōu)選的是1:(1.8～2)。

8、作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，第一料液中亞磷酸二乙酯的濃度范圍為0.002～0.01mol/ml，更為優(yōu)選的是0.003～0.008mol/ml。第二料液中正丁醛的濃度范圍為0.003～0.03mol/ml，更為優(yōu)選的是0.0054～0.016mol/ml。第一料液中叔丁醇鉀的用量為亞磷酸二乙酯的用量的5wt％～20wt％，更為優(yōu)選的是10wt％～15wt％。

9、作為本發(fā)明的優(yōu)選方案，步驟2)中，所述第一料液的流量為4.0～8.0ml/min，優(yōu)選為4.0～5.0ml/min。所述第二料液的流量為2.0～6.0ml/min，優(yōu)選為2.0～4.0ml/min。物料在微反應器中的反應時間為5min～15min，優(yōu)選為8min～12min。反應溫度為50℃～80℃，優(yōu)選為60℃～70℃。所述反應盤管內(nèi)徑1.5mm～3mm，優(yōu)選為2mm。所述微混合器的分散尺度為250～750μm，優(yōu)選為450～550μm。

10、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下有益效果：

11、本發(fā)明選擇四氫呋喃作為溶劑，具有一定的溶劑效應，對反應也有促進的效果；

12、本發(fā)明將第一料液和第二料液在微反應器內(nèi)連續(xù)合成1-羥基丁基膦酸二乙酯，合成反應時間低于20min，因此克服了現(xiàn)有技術(shù)中1)反應時周期長，大多需要小時級別的合成時間的問題、2)反應器內(nèi)反應條件無法精確控制，例如反應溫度、反應時間等的問題以及3)無法連續(xù)化生產(chǎn)，混合效率低的問題

13、本發(fā)明1-羥基丁基膦酸二乙酯的收率達到95％以上，主要原料亞磷酸二乙酯轉(zhuǎn)化率達到95％以上。

技術(shù)特征：

1.一種連續(xù)合成1-羥基丁基膦酸二乙酯的方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，在步驟1)中，所述第二料液中正丁醛的濃度范圍為0.003～0.03mol/ml，第一料液中亞磷酸二乙酯的濃度范圍為0.002～0.01mol/ml，叔丁醇鉀的用量為亞磷酸二乙酯用量的5wt％～20wt％。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，在步驟2)中，所述第一料液的流量為4.0～8.0ml/min；所述第二料液的流量為2.0～6.0ml/min，混合物料中亞磷酸二乙酯與正丁醛的摩爾比為1：(1.5～3)。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，在步驟2)中，所述微混合器為t型微混合器，所述微混合器的分散尺度為250～750μm。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，在步驟2)中，第一料液和第二料液在為微混合器中進行混合時的溫度為40℃～80℃。

6.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，所述步驟2)中第一料液和第二料液均通過平流泵進行輸送，在平流泵和微混合器之間還設置有單向閥。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，在步驟3)中，所述反應溫度為50℃～80℃，反應時間為5min～15min。

8.根據(jù)權(quán)利要求1所述方法，其特征在于，在步驟3)中，所述反應盤管內(nèi)徑為1.5mm～3mm，反應盤管采用的材料為316l不銹鋼。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明公開了一種連續(xù)合成1?羥基丁基膦酸二乙酯的方法，使用四氫呋喃為溶劑，以正丁醛、亞磷酸二乙酯、叔丁醇鉀為反應原料，將物料通過微混合器混合均勻，對反應時間、反應溫度、反應物料量、反應物濃度以及正丁醛、亞磷酸二乙酯、叔丁醇鉀反應比例條件進行優(yōu)化，再對原料的轉(zhuǎn)化率及產(chǎn)品收率進行檢測及計算。利用本方法連續(xù)合成1?羥基丁基膦酸二乙酯的流程簡單，反應時間短，溫度控制精準，同時產(chǎn)物收率好，原料轉(zhuǎn)化率高。

技術(shù)研發(fā)人員：陳安,王法軍,王俊軒
受保護的技術(shù)使用者：深圳智微通科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/19