本發(fā)明涉及醫(yī)藥、農藥中間體的合成，更具體地，涉及一種苯甘氨酸衍生物的合成方法，特別是涉及一種鹵素對位取代苯甘氨酸的合成方法。

背景技術：

1、苯甘氨酸及其衍生物是一種重要的醫(yī)藥、農藥中間體，主要用于制備β-乙內酰胺類抗生素、多肽激素及農藥。目前苯甘氨酸的衍生物特別是取代苯甘氨酸的合成有主要以下幾種工藝路線：

2、1)landini法：以取代苯甲醛、氯仿和氫氧化鈉為原料生成2,2-二氯-3-取代苯基環(huán)氧乙烷，然后通氨使環(huán)氧乙烷開環(huán)生成α-氨基取代苯乙酰氯，再用鹽酸酸化制得取代苯甘氨酸，其工藝路線如式(i)所示。此方法容易生成取代的扁桃酸，收率低，且產品質量差。

3、

4、2)bucherer-bergs法：以取代苯甲醛、碳酸氫銨及氰化鈉為原料先環(huán)合得到對氯苯海因，再堿性水解，最后酸化得到取代苯甘氨酸，其工藝路線如式(ii)所示。由于該工藝路線具有合成收率高、產品質量穩(wěn)定及經濟效益好等特點，目前國內主要采用該方法制備取代苯甘氨酸。

5、

6、但由于該工藝在制備過程中需要使用甲醇或乙醇作為溶劑，其在回收溶劑過程中，由于蒸餾夾帶的水、二氧化碳及氨氣經冷卻后在冷凝器中重新結晶形成碳酸氫銨，導致冷凝器堵塞，給生產帶來極大的安全隱患。目前，大部分研究都集中在如何對上述兩種方法進行優(yōu)化和改進上，但結果都不盡如人意。

技術實現思路

1、為了解決或是至少部分解決現有技術中存在的問題，本發(fā)明提供了一種苯甘氨酸衍生物的合成方法，特別是提供了一種鹵素對位取代苯甘氨酸的合成方法。本發(fā)明提供的合成方法反應條件溫和，收率高，產品質量高，同時在該合成方法中未使用醇類溶劑，不需要回收醇類溶劑，不會造成冷凝器堵塞。

2、本發(fā)明提供的鹵素對位取代苯甘氨酸的合成方法包括如下步驟：

3、s1，將芐胺鹽酸鹽、氰化鈉和水混合，緩慢加入取代苯甲醛，在25-30℃下反應16-25h，反應結束后，過濾取濾餅，得到產物；所述取代苯甲醛為對氯苯甲醛、對溴苯甲醛或對氟苯甲醛；

4、s2，將步驟s1得到的產物與鹽酸混合，回流反應5-24h；反應結束后，在25-50℃下加入鈀碳，通入氫氣，在0.2-1.0mpa，40-50℃下反應18-30h。

5、本發(fā)明的研究團隊發(fā)現該合成方法更適合對氯苯甘氨酸的合成，即在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，取代苯甲醛優(yōu)選為對氯苯甲醛。

6、在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，為了進一步提高反應的收率，所述芐胺鹽酸鹽、氰化鈉和取代苯甲醛的摩爾比為(1.0～1.2):(1.05～1.5):1。其中，本發(fā)明的研究團隊在實驗中發(fā)現，當芐胺鹽酸鹽、氰化鈉和取代苯甲醛的摩爾比為1：1：1時，最后得到的產物的收率和質量遠不如在這個范圍(1.0～1.2):(1.05～1.5):1值內，當氰化鈉的量稍稍增加一些時，收率和質量有意料不到的收獲，若是氰化鈉和取代苯甲醛的摩爾比大于1.5時，最終得到的產物的收率和質量的增幅并不明顯，相反有下降的趨勢。而芐胺鹽酸鹽和取代苯甲醛的摩爾比在(1.0～1.2)：1這個范圍內，最終得到的產物的收率和質量最佳。

7、在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，為了能更好的兼顧產品的質量和收率，氰化鈉以氰化鈉水溶液的形式加入反應體系中，氰化鈉水溶液的濃度優(yōu)選為10％～30％。同時，出人意料的是，當使用固體氰化鈉來進行反應時，在水的用量不變或是根據氰化鈉水溶液中水的質量補足時，其反應效果也不如使用氰化鈉水溶液直接加入反應體系中的反應效果。

8、在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，水的用量為取代苯甲醛的質量的3～5倍。需要注意的是，若是氰化鈉以氰化鈉水溶液的形式加入反應體系中，此處水的用量并不包括氰化鈉水溶液中所含的水量。

9、在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，為了能更好的兼顧產品的質量和收率，步驟s1中“緩慢加入取代苯甲醛”這個步驟中取代苯甲醛的加入速度以控制反應體系的溫度不超過30℃為準。這也是本發(fā)明的研究團隊根據大量的實驗意外發(fā)現本發(fā)明提供的合成方法可以在不需要使用醇類溶劑的同時可以兼顧產品的高收率和高質量的核心發(fā)明點之一。本發(fā)明的研究團隊發(fā)現當將稱好的取代苯甲醛一次性直接與芐胺鹽酸鹽、氰化鈉和水混合進行反應時，0℃～90℃反應1～36h(具體地，研究團隊做了如下平行實驗：0℃、10℃、20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃、90℃分別反應1h、5h、10h、20h、30h、36h，其它步驟不變)，得到的產物的純度較差，收率較低(最高不到50％)，在不斷的試驗過程中意外地發(fā)現了將芐胺鹽酸鹽、氰化鈉和水先混合，然后再緩慢加入取代苯甲醛，其中取代苯甲醛的加入速度以控制反應體系的溫度不超過30℃時，得到的產物的純度和收率較高。同時，本發(fā)明的研究團隊也發(fā)現當使取代苯甲醛的加入速度以控制反應體系的溫度在30℃以上(例如說35℃、40℃、45℃、50℃等)時，得到的產物的純度和收率也不能滿足要求。

10、在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，為了能更好的兼顧產品的質量和收率，步驟s1中的反應溫度需要維持在25-30℃，反應溫度過低或是過高會導致產物品質下降，降低反應收率。

11、在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，為了能更好的兼顧產品的質量和收率，步驟s2中，所述鹽酸與所述取代苯甲醛的摩爾比為(1～3)：1。鹽酸可以通過市售獲得，鹽酸的濃度不作特定的限制，例如說31％等。

12、在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，適合用在本發(fā)明的步驟s2中鈀碳中有效物質的含量為5％～10％。其中，本領域技術人員公知的是鈀碳中的有效物質指的是鈀。在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，步驟s2中，所述鈀碳的用量為所述取代苯甲醛質量的0.8％～2％。

13、在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，步驟s2中，所述回流反應的時間為9～10h。

14、在本發(fā)明一個優(yōu)選實施方式中，步驟s2中，通入氫氣后，在0.5-0.6mpa，40-50℃下反應20-24h。

15、在本發(fā)明的具體實施方式中，反應結束后，過濾，將濾液調至中性(ph值為7.0～8.0)，過濾，收集濾餅，洗滌(可以使用水洗)，干燥得到產物。其中，可以使用本領域中常用的堿性溶液將濾液調至中性，比如說氫氧化鈉溶液等。在本發(fā)明的具體實施例中使用的是10％的氫氧化鈉溶液。

16、本發(fā)明的有益效果為：

17、本發(fā)明提供的苯甘氨酸衍生物的合成方法反應條件溫和，在保證高收率和高質量產品的同時未使用醇類溶劑。和現有技術中常用的bucherer-bergs法相比，bucherer-bergs法需要使用大量過量的碳銨及氨水作為反應物，且需要甲醇或乙醇作為溶劑，而本發(fā)明不需要使用大量過量的碳銨及氨水，同時不需要使用醇類溶劑，且反應溫度低，本發(fā)明提供的合成方法更加安全、環(huán)保，便于工業(yè)化生產。

技術特征：

1.一種鹵素對位取代苯甘氨酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：

2.根據權利要求1所述的合成方法，其特征在于，步驟s1中，所述取代苯甲醛為對氯苯甲醛。

3.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟s1中，所述芐胺鹽酸鹽、氰化鈉和取代苯甲醛的摩爾比為(1.0～1.2):(1.05～1.5):1。

4.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟s1中，所述氰化鈉以氰化鈉水溶液的形式加入反應體系中；所述氰化鈉水溶液的濃度為10％～30％。

5.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟s1中，所述取代苯甲醛的加入速度以控制反應體系的溫度不超過30℃。

6.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟s2中，所述鹽酸與所述取代苯甲醛的摩爾比為(1～3)：1。

7.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟s2中，所述鈀碳中有效物質的量為5％～10％。

8.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟s2中，所述鈀碳的用量為所述取代苯甲醛質量的0.8％～2％。

9.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟s2中，所述回流反應的時間為9～10h。

10.根據權利要求1或2所述的合成方法，其特征在于，步驟s2中，通入氫氣后，在0.5-0.6mpa，40-50℃下反應20-24h。

技術總結
本發(fā)明提供了一種苯甘氨酸衍生物的合成方法，特別是提供了一種鹵素對位取代苯甘氨酸的合成方法。該合成方法包括如下步驟：S1，將芐胺鹽酸鹽、氰化鈉和水混合，加入取代苯甲醛，在25?30℃下反應16?25h，反應結束后，過濾取濾餅，得到產物；所述取代苯甲醛為對氯苯甲醛、對溴苯甲醛或對氟苯甲醛；S2，將步驟S1得到的產物與鹽酸混合，回流反應5?24h；反應結束后，在25?50℃下加入鈀碳，通入氫氣，在0.2?1.0MPa，40?50℃下反應18?30h。本發(fā)明提供的鹵素對位取代苯甘氨酸的合成方法反應條件溫和，在保證高收率和高質量產品的同時未使用醇類溶劑。本發(fā)明提供的合成方法更加安全、環(huán)保，便于工業(yè)化生產。

技術研發(fā)人員：周以鴻,駱建輕,李仲新,張旺賓,何峰,賴立冬
受保護的技術使用者：九江中星醫(yī)藥化工有限公司
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/19