本發(fā)明涉及氮丙啶結(jié)構(gòu)片段的苯并二氫吡喃類化合物的合成與制備，特別是對wo2021068952公開的一類類似結(jié)構(gòu)化合物的合成，屬于有機(jī)合成。

背景技術(shù)：

1、ast-3424為中美均進(jìn)入ii期臨床(中國登記臨床為ctr20201915、ctr20201908、ctr20191399、ctr20191371，美國登記臨床為nct04315324、nct03592264)的akr1c3酶活化的dna烷化劑前藥，其特異性地被多種腫瘤高表達(dá)的akr1c3酶激活而釋放出dna烷化劑進(jìn)而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2、該類化合物被首次披露于專利申請wo2016145092、wo2017087428中，這類化合物i是以硝基芐基為骨架，通過鏈接基團(tuán)與藥物結(jié)構(gòu)片段t相連而形成：

3、

4、通過在硝基芐基骨架上的硝基鄰位取代不同的取代基團(tuán)-x10-a、鏈接基團(tuán)、藥物結(jié)構(gòu)t(比如ast2660)組合而得到不同活性的akr1c3酶活化的抗腫瘤前藥分子。

5、在上述申請中披露了th2870(ast-3424的消旋體)以下兩個合成路線：

6、

7、

8、基于合成路線1的改進(jìn)合成路線

9、上述兩個路線差異不大，都是先由硝基芐基骨架形成硝基芐基骨架-藥物前體結(jié)構(gòu)(br-ipm)中間體，然后通過ag2o反應(yīng)關(guān)環(huán)形成硝基芐基骨架-藥物結(jié)構(gòu)(ast2660)中間體，最后與取代基團(tuán)化合物反應(yīng)生成最終的產(chǎn)物。

10、在此基礎(chǔ)上，專利申請wo2021068952披露了類似機(jī)理的akr1c3酶活化的dna烷化劑前藥ii，其將硝基芐基骨架替換為硝基取代苯并二氫吡喃結(jié)構(gòu)：

11、

12、并公開了新的合成路線：

13、

14、該合成路線與上述合成路線1、2差異較大，其先由硝基取代苯并二氫吡喃骨架形成硝基取代苯并二氫吡喃骨架-取代基團(tuán)中間體，然后再連上藥物前體結(jié)構(gòu)br-ipm而形成硝基取代苯并二氫吡喃骨架-取代基團(tuán)-藥物前體結(jié)構(gòu)(br-ipm)中間體，最終通過ag2o反應(yīng)關(guān)環(huán)生成最終產(chǎn)物。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、申請人為了合成新的硝基取代苯并二氫吡喃結(jié)構(gòu)的akr1c3酶活化dna烷化劑前藥，設(shè)計了一系列類似結(jié)構(gòu)ii的化合物。這些化合物的變化結(jié)構(gòu)在于rw取代基，而具有共同的硝基取代苯并二氫吡喃骨架-藥物結(jié)構(gòu)(ast2660)，因此化合物合成路線考慮使用上述合成路線1(包括合成路線1的改進(jìn)路線)類似的合成路線1’，。

2、

3、但由于最終產(chǎn)物化學(xué)結(jié)構(gòu)不一致，所得的中間體與原中間體反應(yīng)活性有差別，在中間體ii-6制備ii-7過程中，使用合成路線1使用的ag2o無法順利關(guān)環(huán)得到最終的氮丙啶結(jié)構(gòu)中間體ii-7或制備得到的中間體純度降低，經(jīng)過多次實驗發(fā)現(xiàn)如使用堿代替ag2o可以順利完成反應(yīng)且得到純度較高的最終氮丙啶結(jié)構(gòu)中間體ii-7。

4、提供以下技術(shù)方案。

5、具有氮丙啶結(jié)構(gòu)片段的苯并二氫吡喃類化合物ii的合成方法，

6、

7、包括以下過程：

8、過程一，以化合物ii-5為反應(yīng)原料制備化合物ii-6，即

9、

10、過程二，化合物ii-6與堿反應(yīng)關(guān)環(huán)制備化合物ii-7，即

11、

12、過程三，化合物ii-7與中間體ho-rw反應(yīng)即得化合物ii，即

13、

14、其中，rw的定義如專利申請pct/cn2020/120281，公開號wo2021068952a1中的權(quán)利要求書所記載，具體化合物的合成制備方法也記載在上述申請中，具體定義為：

15、rw為

16、r1為h、c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、5-6元雜芳基或苯基，其中所述c1-6烷基、c3-6環(huán)烷基、4-6元雜環(huán)烷基、5-6元雜芳基和苯基任選被1、2或3個ra所取代；

17、各ra獨立地為h、f、cl、br、i、-cn、-oh、c1-3烷氧基或c1-3烷基；

18、r2為h或c1-6烷基；

19、或者r1和r2連接在一起，與其相連的n原子一起形成4-6元雜環(huán)烷基，其中所述4-6元雜環(huán)烷基任選被1、2或3個rb所取代；

20、各rb獨立地為h、f、cl、br、i、-cn、-oh、-nh2、-och3、-och2ch3、-ch3或-ch2ch3；

21、r3為h、f、cl、br、i、-oh、-nh2、c1-3烷氧基或c1-3烷基；

22、或者r2和r3連接在一起使結(jié)構(gòu)單元為

23、t1為-(crcrd)m-或-(crcrd)n-o-；

24、m為1、2或3；

25、n為1或2；

26、t2為n或ch；

27、rc和rd各自獨立地為h、f、c1-3烷基或c1-3烷氧基；

28、r4、r5和r6各自獨立地為h、f、cl、br、i、c1-3烷基或c1-3烷氧基；

29、t為n或ch；

30、r7和r8各自獨立地為h、f、cl、br或i；

31、r9和r10各自獨立地為h、f、cl、br、i、-cn或

32、所述4-6元雜環(huán)烷基和5-6元雜芳基各自包含1、2、3或4個獨立選自n、-o-和-s-的雜原子；

33、l為離去基團(tuán)，

34、ii-6化合物中的x選自cl、br且兩個x是相同的元素。

35、關(guān)于ii結(jié)構(gòu)化合物，在此將專利申請pct/cn2020/120281，公開號wo2021068952a1全文引入，作為本技術(shù)說明書的一部分。

36、離去基團(tuán)即離去基，是指可在本領(lǐng)域熟知的親核置換條件下經(jīng)置換的部分。離去基團(tuán)包括(但不限于)鹵基及-oso2-r，其中r為視情況經(jīng)取代的烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)基或雜芳基，典型的離去基團(tuán)包括-f、-br、-cl以及-ots、-oms、otf。

37、ots是對甲苯磺酸酯基，結(jié)構(gòu)式p-ch3-c6h4-so2o-；oms是甲基磺酸酯基，結(jié)構(gòu)式-oso2ch3，otf是三氟甲磺酸酯基，結(jié)構(gòu)式-oso2cf3。

38、過程一，以化合物ii-5為反應(yīng)原料制備化合物ii-6，可以有多種方法，這些方法被具體記載在相應(yīng)的在先技術(shù)文獻(xiàn)中：

39、

40、具體操作過程參見專利申請wo2016145092、wo2017087428。

41、具體的反應(yīng)原料、反應(yīng)條件、溶劑需要根據(jù)反應(yīng)原料化合物ii-5結(jié)構(gòu)的不同進(jìn)行調(diào)整。

42、作為一種選擇，可以使用pocl3或pobr3、2-溴乙胺或2-氯乙胺或其氫鹵酸鹽或三者混合物與化合物ii-5進(jìn)行反應(yīng)從而生成化合物ii-6。

43、作為一種優(yōu)選，在某些實施例中，過程一的操作包括：

44、向pocl3或pobr3加入化合物ii-5、有機(jī)胺，加入過程中控制溫度在-50至-10℃，加入完畢后控溫在-50至-10℃反應(yīng)；

45、待反應(yīng)完畢后，將反應(yīng)體系降溫至-50至-10℃后分批次加入2-溴乙胺或2-氯乙胺或其氫鹵酸鹽或三者混合物，加入過程中控制溫度在-50至-10℃；

46、加入完成后，加入有機(jī)胺，加入過程中控制溫度在-50至-10℃，并在-50至-10℃下反應(yīng)。

47、反應(yīng)完成后即進(jìn)行后處理，純化步驟得到化合物ii-6產(chǎn)品。

48、有機(jī)胺選自1-6個碳的脂肪鏈胺或環(huán)狀鏈胺，包括伯胺、仲胺，優(yōu)選常溫液態(tài)的二乙胺、三乙胺等。

49、作為一種優(yōu)選，在某些實施例中，上述過程一反應(yīng)的溶劑為二氯甲烷：

50、pocl3或pobr3被配制為不大于0.1g/ml濃度的二氯甲烷溶液，化合物ii-5、有機(jī)胺被配制為不大于0.15g/ml濃度的二氯甲烷溶液，2-溴乙胺或2-氯乙胺或其氫鹵酸鹽或三者混合物配制為溶液或懸濁液，有機(jī)胺被配制為不大于0.20g/ml濃度的二氯甲烷溶液。

51、2-溴乙胺或2-氯乙胺或其氫鹵酸鹽或三者混合物包括以下情形：

52、單用2-溴乙胺、單用2-氯乙胺；

53、單用2-氯乙胺鹽酸鹽、單用2-氯乙胺氫溴酸鹽、單用2-溴乙胺鹽酸鹽、單用2-溴乙胺氫溴酸鹽；

54、將上述6種單用物料進(jìn)行混合的各種情形。

55、作為優(yōu)選的實施例，過程一種化合物ii-5、pocl3或pobr3、2-溴乙胺或2-氯乙胺或其氫鹵酸鹽或三者混合物三者的物質(zhì)的量比為1：1.2-1.8：2-5。

56、實際上，使用其他比例進(jìn)行投料反應(yīng)，也能進(jìn)行反應(yīng)，上述比例的投料比反應(yīng)完成后，后處理、純化比較簡單、快捷。

57、上述比例中，如果是混合物，則2-溴乙胺或2-氯乙胺或其氫鹵酸鹽或三者混合物的物質(zhì)的量就是混合物中物料的物質(zhì)的量的總和。

58、作為優(yōu)選的實施例，反應(yīng)是否完全應(yīng)監(jiān)測化合物ii-5量，當(dāng)化合物ii-5反應(yīng)至95％以上時才添加2-溴乙胺或2-氯乙胺或其氫鹵酸鹽或三者混合物。

59、作為一種推薦，可以使用hplc監(jiān)測化合物ii-5的剩余量，簡單易行的辦法是在反應(yīng)開始時取樣檢測ii-5對應(yīng)信號峰的積分面積，此處面積定義為1；在監(jiān)控時間點取樣檢測ii-5對應(yīng)信號峰的積分面積，如檢測的積分面積小于0.05則可以認(rèn)定為反應(yīng)完全，可以投入2-溴乙胺或2-氯乙胺或其氫鹵酸鹽或三者混合物。當(dāng)然，也可以使用其他方法檢測，比如1h-nmr、lc-ms或者定量tlc(定量薄層色譜)、普通tlc。

60、過程二，化合物ii-6與堿反應(yīng)關(guān)環(huán)制備化合物ii-7，即

61、

62、相對于現(xiàn)有技術(shù)中使用ag2o進(jìn)行關(guān)環(huán)反應(yīng)，過程二中使用堿關(guān)環(huán)能順利完成過程二的反應(yīng)。

63、根據(jù)wo2021/008520中進(jìn)行的ast-3424不同ph穩(wěn)定性實驗數(shù)據(jù)(參見該申請文本的表3)，申請人推測這類含有氮丙啶結(jié)構(gòu)的化合物可能在酸性環(huán)境中穩(wěn)定性較差，而在堿性環(huán)境中具有較強(qiáng)的穩(wěn)定性。ag2o一般經(jīng)由agno3反應(yīng)制備，因而在加入到反應(yīng)體系中會導(dǎo)致體系略微呈酸性，因此ii-7化合物可能會分解，從而導(dǎo)致申請人使用ag2o無法順利完成過程二的反應(yīng)。

64、這里的堿是廣義的，包括強(qiáng)堿弱酸鹽、堿金屬氫氧化物、親核性的有機(jī)胺(有機(jī)堿)、醇鈉或醇鉀等，添加的堿應(yīng)該是過量的，一般是反應(yīng)物ii-7的2-5被的物質(zhì)的量。

65、具體操作包括：

66、向化合物ii-6加入堿，加入過程中控制溫度在-5至5℃。

67、堿優(yōu)選自k2co、cs2co3、k3po4、naoh、koh、dbu、nahmds(六甲基二硅烷重氮鈉)、khmds(六甲基二硅烷重鉀)、t-buok、t-buona。

68、優(yōu)選的，化合物ii-6被配制為不大于1.0g/ml的thf、二氧六環(huán)、丙酮、乙腈、dmf溶液。

69、在某些實施例中，堿被配制為thf、二氧六環(huán)、丙酮、乙腈、dmf或水溶液。

70、進(jìn)一步，在某些實施例中，當(dāng)ii-6化合物中的x為br時，堿選自naoh，其被配制為1mol/l的水溶液；化合物ii-6與堿的物質(zhì)的量比為1：2.0-2.2。

71、過程三，化合物ii-7與中間體ho-rw反應(yīng)即得化合物ii，即

72、

73、優(yōu)選的，在某些實施例中過程三的具體操作包括：

74、待化合物ii-7與中間體ho-rw的dmf溶液降溫至-5至5℃后加入cs2co3，控制溫度在-5至5℃內(nèi)反應(yīng)。

75、更優(yōu)選的，化合物ii-7、中間體ho-rw、cs2co3三者的物質(zhì)的量比為1：1.1-1.5：10-20。

76、考慮到cs2co3為固體粉末狀，因此在某些實施例中，其被配制為dmf溶液。

77、優(yōu)選的，化合物ii選自

78、

79、在一些實施例中，化合物ii選自：

80、

81、在某些實施例中，化合物ii選自以下結(jié)構(gòu)化合物

82、其合成方法包括

83、

84、過程一：

85、向反應(yīng)容器內(nèi)加入二氯甲烷，降溫至-30±10℃后加入pocl3，加入原料1、三乙胺的二氯甲烷混合溶液，加入完畢后升溫至-25±10℃，反應(yīng)3-5小時；

86、當(dāng)監(jiān)測原料1含量低于5％時，將反應(yīng)體系降溫至-30±10℃，分批次加入2-溴乙胺氫溴酸鹽，加入過程中控制溫度在-30±10℃；

87、加畢，滴加三乙胺的二氯甲烷的溶液，滴完后將反應(yīng)體系升溫至-20±10℃，反應(yīng)12-20小時即得中間體2，

88、

89、過程二：

90、向反應(yīng)容器加入中間體2和thf，將反應(yīng)液降溫至0±10℃，加入naoh水溶液，加入完畢后反應(yīng)10-18小時即得中間體3，

91、

92、過程三：

93、向反應(yīng)容器中加入中間體3、3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺和dmf，將反應(yīng)液降溫至0±10℃后加入cs2co3或cs2co3的dmf溶液，反應(yīng)18-30小時即得目標(biāo)化合物ii。

94、優(yōu)選的，過程一中，原料1、pocl3或pobr3、2-溴乙胺或2-氯乙胺或其氫鹵酸鹽或三者混合物三者的物質(zhì)的量比為1：1.5：4，

95、過程二中，naoh水溶液的濃度為1mol/l，中間體2與naoh的物質(zhì)的量比為1：2.1，

96、過程三中，化合物中間體3、3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺、cs2co3三者的物質(zhì)的量比為1：1.3：16。

97、發(fā)明有益效果總結(jié)

98、新的結(jié)構(gòu)式ii化合物采用堿與ii-6關(guān)環(huán)生成關(guān)鍵中間體ii-7，再通過ii-7與不同的ho-rw反應(yīng)即可合成不同結(jié)構(gòu)的苯并二氫吡喃類化合物，通過這種合成路線可以借助關(guān)鍵中間體ii-7與不同結(jié)構(gòu)的ho-rw反應(yīng)從而快速、低成本的合成不同結(jié)構(gòu)的目標(biāo)化合物，從而加快潛在的akr1c3酶活化dna烷化劑前藥的篩選。

99、新的合成路線以及苯并二氫吡喃類化合物克服了現(xiàn)有技術(shù)合成關(guān)鍵中間體ii-7使用ag2o不易實現(xiàn)的問題。在此基礎(chǔ)上，關(guān)鍵中間體ii-7與不同結(jié)構(gòu)的ho-rw反應(yīng)即可以快速、低成本、高產(chǎn)率的制備最終目標(biāo)產(chǎn)物。

100、使用氧化銀雖然反應(yīng)也可以進(jìn)行，但在后續(xù)的大規(guī)模生產(chǎn)過程中卻有以下不足：

101、在經(jīng)濟(jì)成本上，一方面，由于氧化銀價格昂貴，而且反應(yīng)生成的氯化銀或溴化銀易附著于氧化銀表面，造成氧化銀失活更加大了氧化銀的使用量，使得反應(yīng)物料成本高。另一方面，最終的產(chǎn)品需要控制銀離子，而銀離子不易去除，去除銀離子工藝復(fù)雜成本高；

102、在工藝操作上，一方面，反應(yīng)生成的氯化銀或溴化銀易附著于氧化銀表面，造成氧化銀失活更需要中途更換并添加新的氧化銀，操作繁瑣；特別的，氧化銀粉末重，在反應(yīng)釜中易沉底，不能與反應(yīng)物料充分接觸，從而影響反應(yīng)速度。另一方面，氧化銀關(guān)環(huán)一般需要加熱至溶劑回流，且反應(yīng)時間較長。