本發(fā)明涉及ast-3424的制備及純化工藝，屬于有機化工領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

1、ast-3424為中美均進入ii期臨床(中國登記臨床為ctr20201915、ctr20201908、ctr20191399、ctr20191371，美國登記臨床為nct04315324、nct03592264)的akr1c3酶活化的dna烷化劑前藥，其特異性地被多種腫瘤高表達的akr1c3酶激活而釋放出dna烷化劑進而發(fā)揮抗腫瘤作用。

2、該類化合物被首次披露于專利申請wo2016145092、wo2017087428中，在上述申請中披露了th2870(ast-3424的消旋體)以下兩個合成路線：

3、

4、另在專利申請wo2020172506中公開了以下制備工藝：

5、

6、以上ast-3424合成方法中最后步驟的反應中均使用丙酮、dmf等溶劑在堿性物質(zhì)(nah或碳酸銫)下進行反應。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、申請人在工藝改進研究中發(fā)現(xiàn)，以丙酮、乙腈、四氫呋喃、dmf等非質(zhì)子溶劑作為反應溶劑、碳酸銫作為堿進行反應會使得ast-3424產(chǎn)物部分消旋，即合成路線3中s構(gòu)型的中間體asym-120885在反應后其所得的ast-3424產(chǎn)物的e.e.％值會降低，而且隨著反應時間的延長e.e.％值會降低得更多。

2、為此，申請人使用叔丁醇、特戊醇等質(zhì)子性溶劑進行反應發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)物幾乎不消旋，e.e.％值不變或改變較小，為此申請人在此提出一種使用質(zhì)子性溶劑進行反應獲得高光學純度的ast-3424的方法。

3、制備高光學純度ast-3424的方法，中間體a2與3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺、碳酸銫在質(zhì)子性溶劑中反應：

4、

5、其中，所述質(zhì)子性溶劑為能溶解中間體a2與3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺、碳酸銫的醇溶劑且不包括水。

6、質(zhì)子(性)溶劑，即protic?solvent，含有-oh,-nh等基團會與親核試劑產(chǎn)生氫鍵,使親核試劑溶劑化的溶劑，典型的包括甲醇、乙醇、叔丁醇、特戊醇、甲酸、乙二胺等。

7、作為上述反應的溶劑，就應滿足能溶解中間體a2與3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺、碳酸銫的要求，而且應盡量不與反應物a2、3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺、碳酸銫以及產(chǎn)物ast-3424等發(fā)生反應，因此合適的反應溶劑應是醇類溶劑，即最終合適的溶劑應符合以下條件：

8、1、質(zhì)子性溶劑；

9、2、能溶解中間體a2與3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺、碳酸銫；

10、3、盡量不與反應物a2、3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺、碳酸銫以及產(chǎn)物ast-3424等發(fā)生反應。

11、由于水可能影響反應物a2、產(chǎn)物ast-3424的穩(wěn)定性，因此水不應作為反應溶劑。

12、優(yōu)選的，所述質(zhì)子性溶劑包括叔丁醇、特戊醇。

13、在一些實施例中，反應溫度為15-30℃，優(yōu)選為20-30℃。

14、實際上，如使用的原料a2的光學純度足夠，比如e.e.％大于或等于99％，且反應時間合適：20小時以內(nèi)，推薦12-20小時，則反應過程中不會發(fā)生消旋，則最終制備得到ast-3424的e.e.％大于或等于99％。

技術(shù)特征：

1.制備高光學純度ast-3424的方法，中間體a2與3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺、碳酸銫在質(zhì)子性溶劑中反應：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述質(zhì)子性溶劑包括叔丁醇、特戊醇。

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，反應溫度為15-30℃，反應時間20小時以內(nèi)，優(yōu)選12-20小時。

4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，制備得到ast-3424的e.e.％大于或等于99％。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，a2純化產(chǎn)品、3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺的質(zhì)子性溶劑溶液中a2純化產(chǎn)品的濃度為不大于0.07g/ml、3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺的濃度不大于0.04g/ml，a2純化產(chǎn)品、3-羥基-n,n-二甲基苯甲酰胺以及碳酸銫的物質(zhì)的量之比為1：1.18-1.61：1.50-1.57。

技術(shù)總結(jié)
制備高光學純度AST?3424的方法，中間體A2與3?羥基?N,N?二甲基苯甲酰胺、碳酸銫在質(zhì)子性溶劑中反應：其中，所述質(zhì)子性溶劑為能溶解中間體A2與3?羥基?N,N?二甲基苯甲酰胺、碳酸銫的醇溶劑且不包括水。

技術(shù)研發(fā)人員：覃偉,劉展福,盧兆強,黃群輝,陳偉蘇,謝華蓉,張驗軍,段建新,蔡曉宏
受保護的技術(shù)使用者：深圳艾欣達偉醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26