背景技術(shù)：

1、蛋白質(zhì)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子(stat)家族由在如增殖、分化、凋亡和血管生成等細(xì)胞過程的調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用的轉(zhuǎn)錄因子組成。在人基因組中已經(jīng)鑒定了七個(gè)stat基因：stat1、stat2、stat3、stat4、stat5a、stat5b和stat6。

2、stat3已受到特別關(guān)注，因?yàn)槠渑c腫瘤生長(zhǎng)和免疫逃避的促進(jìn)密切相關(guān)聯(lián)，并且是其基因缺失導(dǎo)致胚胎致死的唯一stat家族成員。事實(shí)上，據(jù)估計(jì)，異常升高的stat3活性發(fā)生在大于70％的人癌癥中。經(jīng)激活的stat3介導(dǎo)使細(xì)胞生長(zhǎng)和凋亡失調(diào)的關(guān)鍵的基因表達(dá)變化和分子事件，促進(jìn)血管生成、侵襲、轉(zhuǎn)移和使凋亡具有抗性的發(fā)展，并抑制宿主對(duì)腫瘤的免疫監(jiān)視，由此使組成型活性stat3成為致癌作用和腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵介體。

3、最近引起關(guān)注的另一種stat蛋白是stat6。最近的研究表明，stat6信號(hào)傳導(dǎo)對(duì)il-4誘導(dǎo)的和il-13誘導(dǎo)的上皮間充質(zhì)轉(zhuǎn)化(emt)和結(jié)直腸癌細(xì)胞(crc)的侵襲性至關(guān)重要。stat6涉及炎性疾病和其它相關(guān)病狀的若干個(gè)方面。

4、鑒于其在細(xì)胞過程調(diào)節(jié)中的作用，調(diào)節(jié)一種或多種stat蛋白，特別是stat3和/或stat6的活性，代表了癌癥、炎性病狀和其它治療需要的治療的關(guān)鍵研究領(lǐng)域。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本文提供了stat3和/或stat6的調(diào)節(jié)劑。此類調(diào)節(jié)劑包含具有式i的調(diào)節(jié)劑：

2、

3、以及其藥學(xué)上可接受的鹽和其組合物，其中r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、q、t和p如本文所描述。

4、一方面，所公開的式i化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽抑制stat3和/或stat6，并且可用于多種治療應(yīng)用，例如，治療癌癥和炎性病狀。

5、還包含包括所公開的式i化合物的化合物和藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物和其制備方法。

6、還包含使用所公開的化合物、藥學(xué)上可接受的鹽和其組合物治療對(duì)stat3和/或stat6的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的病狀的方法。

技術(shù)特征：

1.一種化合物，其具有結(jié)構(gòu)式i：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rf、rx和rz各自獨(dú)立地選自鹵代、氰基、(c1-c4)烷基、氰基(c1-c4)烷基、(c3-c6)環(huán)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、-(c1-c4)烷基c(o)nrcrd、-(c1-c4)烷基(c1-c4)烷氧基、羥基(c1-c4)烷基、-(c1-c4)烷基苯基、-(c1-c4)烷基雜芳基、(c2-c4)烯基、鹵代(c2-c4)烯基、(c2-c4)炔基、鹵代(c2-c4)炔基、(c1-c4)烷氧基、鹵代(c1-c4)烷氧基、-ore、氧代、亞氨基、苯基、4至6元雜環(huán)基、5至6元單環(huán)雜芳基、-s(o)rerf、-s(o)2rf、-s(o)＝nh(c1-c4)烷基、-s(o)nrerf、-s(o)2nrerf、-c(o)ore、-nrcc(o)re、-(c1-c4烷基)c(o)rg、-c(o)rg、-c(o)nrcrd、no2和-nrarb，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述苯基、所述4至6元雜環(huán)基和所述-(c1-c4)烷基苯基的苯基各自任選地且獨(dú)立地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代：鹵代、氰基、氧代、(c1-c10)烷基、(c2-c10)烯基、(c2-c10)炔基、鹵代(c1-c10)烷基、(c1-c10)烷氧基和鹵代(c1-c10)烷氧基，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c10)烷基、所述(c2-c10)烯基和所述(c2-c10)炔基各自任選地被5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基或4至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基取代，所述5至10元單環(huán)和雙環(huán)雜芳基或4至10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基中的每一者任選地被氧代或任選地被1至2個(gè)氧代取代的5至7元雜環(huán)基取代。

3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式ii：

4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中q為1。

5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中t為1。

6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中p為1。

7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r2為氫。

8.根據(jù)權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的化合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式iii或iv：

9.根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r5為氫。

10.根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3和r4各自獨(dú)立地選自氫和鹵代。

11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3和r4各自為氫。

12.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r3和r4各自為氟。

13.根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自8至10元稠合雙環(huán)雜芳基和芳基，所述8至10元稠合雙環(huán)雜芳基和所述芳基中的每一者被-cr1ar2ap(o)or1bor2b、-cr1ar2ap(o)[nhrty][nh(aa)c(o)ort]、-cr1ar2ap(o)[nh(aa)c(o)ort]][nh(aa)c(o)ort]或-cr1ar2ap(o)[or1b][nh(aa)c(o)ort]取代。

14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自苯并噻吩基和萘基，所述苯并噻吩基和所述萘基中的每一者被-cr1ar2ap(o)or1bor2b、-cr1ar2ap(o)[nhrty][nh(aa)c(o)ort]、-cr1ar2ap(o)[nh(aa)c(o)ort]][nh(aa)c(o)ort]或-cr1ar2ap(o)[or1b][nh(aa)c(o)ort]取代。

15.根據(jù)權(quán)利要求1至14中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自

16.根據(jù)權(quán)利要求1至15中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1選自

17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1為

18.根據(jù)權(quán)利要求1至17中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1a和r2a各自獨(dú)立地選自氫和氟。

19.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1a和r2a各自為氫。

20.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1a為氫并且r2a為氟。

21.根據(jù)權(quán)利要求1至18中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1a和r2a各自為氟。

22.根據(jù)權(quán)利要求1至21中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1b和r2b各自獨(dú)立地選自氫、(c1-c4)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、-[(c1-c4)烷基]-oc(o)-[(c1-c4)烷基]、-[(c1-c4)烷基]-c(o)o-[(c1-c4)烷基]、-[(c1-c4)烷基苯基]-c(o)o-[(c1-c4)烷基]、-[(c1-c4)烷基]-oc(o)-[nh(aa)c(o)ort]、-[(c1-c4)烷基]-oc(o)-[(c1-c4)烷基]-oh、-[(c1-c4)烷基]-oc(o)o-[5至7元雜環(huán)基]、-[(c1-c4)烷基]-oc(o)o-[(c1-c4)烷基]-o-[(c1-c4)烷基]、-[(c1-c4)烷基]-oc(o)o-[(c1-c4)烷基]、-[(c1-c4)烷基]-sc(o)-[(c1-c4)烷基]、-[(c1-c4)烷基]-sc(o)-[(c1-c4)烷基]-oh和苯基。

23.根據(jù)權(quán)利要求1至22中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1b和r2b各自獨(dú)立地選自氫、[(c1-c4)烷基]-oc(o)-[(c1-c4)烷基]、-[(c1-c4)烷基]-oc(o)o-[(c1-c4)烷基]-o-[(c1-c4)烷基]、-[(c1-c4)烷基]-oc(o)o-[(c1-c4)烷基]和-[(c1-c4)烷基]-sc(o)-[(c1-c4)烷基]。

24.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1b和r2b各自為-[(c1-c4)烷基]-oc(o)-[(c1-c4)烷基]。

25.根據(jù)權(quán)利要求1至23中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r1b和r2b為氫。

26.根據(jù)權(quán)利要求1至17和22中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-cr1ar2ap(o)or1bor2b選自

27.根據(jù)權(quán)利要求1至17、22和26中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-cr1ar2ap(o)or1bor2b為

28.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-(aa)c(o)ort為-c(r')(r)c(o)rt或-c(r')(r)ch2c(o)rt，其中r'為氫或甲基，并且r選自氫、甲基、乙基、-ch2ch(ch3)2、-ch2och3、芐基和-ch2ch2-苯基。

29.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-(aa)c(o)ort為-c(r')(r)c(o)rt或-c(r')(r)ch2c(o)rt，其中r'為氫，并且r選自氫、甲基、-ch2ch(ch3)2、芐基和-ch2ch2-苯基。

30.根據(jù)權(quán)利要求1至16、28和29中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rt選自(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷基-c(o)o-c1-4烷基和芐基。

31.根據(jù)權(quán)利要求1至16和28至30中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-cr1ar2ap(o)[or1b][nh(aa)c(o)ort]選自

32.根據(jù)權(quán)利要求1至16和28至30中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中-cr1ar2ap(o)[or1b][nh(aa)c(o)ort]選自

33.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6為氫。

34.根據(jù)權(quán)利要求1至33中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r7選自(c1-c4)烷基、苯基和4至6元單環(huán)雜環(huán)基，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c4)烷基任選地被1至3個(gè)選自ry的基團(tuán)取代，并且在化合價(jià)允許時(shí)，所述苯基和所述4至6元單環(huán)雜環(huán)基各自任選地被1至3個(gè)選自rz的基團(tuán)取代。

35.根據(jù)權(quán)利要求1至34中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r7選自(c1-c4)烷基、苯基、吡咯烷基和氮雜環(huán)丁烷基，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c4)烷基任選地被1至3個(gè)選自ry的基團(tuán)取代，并且在化合價(jià)允許時(shí)，所述苯基、所述吡咯烷基和所述氮雜環(huán)丁烷基各自任選地被1至3個(gè)選自rz的基團(tuán)取代。

36.根據(jù)權(quán)利要求1至35中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rz選自鹵代、-(c1-c4)烷基c(o)nrcrd、羥基、苯基、4至6元雜環(huán)基、5至6元單環(huán)雜芳基、-c(o)nrcrd和-c(o)rg，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述苯基任選地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代：鹵代、(c1-c4)烷基、鹵代(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基和鹵代(c1-c4)烷氧基。

37.根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rz選自鹵代、-(c1-c4)烷基c(o)nrcrd、羥基、苯基、四氫吡喃、四氫呋喃、氧雜環(huán)丁烷基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、三唑基、吡唑基、噠嗪基、-c(o)nrcrd和-c(o)rg，其中所述吡啶基、所述咪唑基和所述三唑基任選地被一或兩個(gè)選自鹵代和甲基的基團(tuán)取代。

38.根據(jù)權(quán)利要求1至36中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rz選自鹵代、-(c1-c4)烷基c(o)nrcrd、羥基、苯基、四氫吡喃、四氫呋喃、氧雜環(huán)丁烷基、吡啶基、吡唑基、噠嗪基、-c(o)nrcrd和-c(o)rg。

39.根據(jù)權(quán)利要求1至38中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ry選自羥基和5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述5至10元單環(huán)或雙環(huán)任選地被1至3個(gè)選自rx的基團(tuán)取代。

40.根據(jù)權(quán)利要求1至39中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中ry選自羥基、吡啶基和吡咯并吡啶基。

41.根據(jù)權(quán)利要求1至40中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rc和rd各自為氫。

42.根據(jù)權(quán)利要求1至41中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rg為-(c1-c4)烷基。

43.根據(jù)權(quán)利要求1至32中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6和r7與其所連接的氮原子一起形成4至14元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或5至12元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基，在化合價(jià)允許時(shí)，所述4至14元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)基或所述5至12元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基中的每一者任選地被1至3個(gè)選自rq的基團(tuán)取代。

44.根據(jù)權(quán)利要求1至32和43中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6和r7與其所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷基、吡咯烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮雜雙環(huán)[3.2.0]庚烷基、哌嗪基、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]基、6',7'-二氫螺[氮雜環(huán)丁烷-3,5'-吡咯并[1,2-a]咪唑]基、3,4-二氫-2h-苯并[b][1,4]噁嗪基、3,4-二氫-2h-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪、2,3-二氫-1h-吡啶并[2,3-b][1,4]噁嗪、2,3,4,5-四氫苯并[b][1,4]氧氮雜環(huán)庚烯基、1,2,3,4-四氫喹喔啉基、1-氮雜螺[3.5]壬烷基、4-氮雜螺[2.4]庚烷基，在化合價(jià)允許時(shí)，其中的每一者任選地被1至3個(gè)選自rq的基團(tuán)取代。

45.根據(jù)權(quán)利要求1至32和43中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中r6和r7與其所連接的氮原子一起形成氮雜環(huán)丁烷基、2,5-二氮雜螺[3.4]辛烷基、吡咯烷基、2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷基、哌嗪基、螺[吲哚啉-3,3'-吡咯烷]基、6',7'-二氫螺[氮雜環(huán)丁烷-3,5'-吡咯并[1,2-a]咪唑]基，在化合價(jià)允許時(shí)，其中的每一者任選地被1至3個(gè)選自rq的基團(tuán)取代。

46.根據(jù)權(quán)利要求1至32和43至45中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rq選自鹵代、(c1-c4)烷基、-ore、氰基、苯基、羥基、4至6元雜環(huán)基、5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、氧代和-c(o)rg，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c4)烷基任選地被1至3個(gè)選自rm的基團(tuán)取代，并且其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述苯基、所述5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基和所述4至6元雜環(huán)基各自任選地且獨(dú)立地被1至3個(gè)選自rf的基團(tuán)取代，并且其中re為(c1-c4)烷基或5至6元雜芳基。

47.根據(jù)權(quán)利要求1至32和43至45中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rq選自鹵代、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、氰基、苯基、羥基、4至6元雜環(huán)基、5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基、氧代和-c(o)rg，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c4)烷基任選地被1至3個(gè)選自rm的基團(tuán)取代，并且其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述苯基、所述5至10元單環(huán)或雙環(huán)雜芳基和所述4至6元雜環(huán)基各自任選地且獨(dú)立地被1至3個(gè)選自rf的基團(tuán)取代。

48.根據(jù)權(quán)利要求1至32和43至47中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rq選自鹵代、(c1-c4)烷基、-ore、氰基、苯基、羥基、嗎啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、哌啶基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑基、吡啶基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、異噁唑基、噁唑基、噁二唑基、三唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、1h-吡咯并[3,2-c]吡啶、2,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑基、氧代和-c(o)rg，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c4)烷基任選地被1至3個(gè)選自rm的基團(tuán)取代，并且其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述嗎啉基、所述四氫吡喃基、所述硫代嗎啉基、所述哌啶基、所述氧雜環(huán)丁烷基、所述吡唑基、所述吡啶基、所述四唑基、所述咪唑基、所述吡嗪基、所述異噁唑基、所述噁唑基、所述噁二唑基、所述三唑基、所述嘧啶基、所述苯并咪唑基、所述1h-吡咯并[3,2-c]吡啶和所述2,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑基各自任選地且獨(dú)立地被1至3個(gè)選自rf的基團(tuán)取代，其中re為(c1-c4)烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、吡唑，并且其中由re表示的所述吡唑基任選地被(c1-c4)烷基取代。

49.根據(jù)權(quán)利要求1至32和43至47中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rq選自鹵代、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、氰基、苯基、羥基、嗎啉基、四氫吡喃基、硫代嗎啉基、哌啶基、氧雜環(huán)丁烷基、吡唑基、吡啶基、四唑基、咪唑基、吡嗪基、噁二唑基、三唑基、嘧啶基、苯并咪唑基、2,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑基、氧代和-c(o)rg，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c4)烷基任選地被1至3個(gè)選自rm的基團(tuán)取代，并且其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述嗎啉基、所述四氫吡喃基、所述硫代嗎啉基、所述哌啶基、所述氧雜環(huán)丁烷基、所述吡唑基、所述吡啶基、所述四唑基、所述咪唑基、所述吡嗪基、所述氧雜環(huán)丁烷基、所述三唑基、所述嘧啶基、所述苯并咪唑基和所述2,4,5,6-四氫環(huán)戊二烯并[c]吡唑基各自任選地且獨(dú)立地被1至3個(gè)選自rf的基團(tuán)取代。

50.根據(jù)權(quán)利要求1至49中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在化合價(jià)允許時(shí)，rg選自(c1-c4)烷基、4至6元雜環(huán)基和5至6元雜芳基，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c4)烷基任選地被1至3個(gè)選自rj的基團(tuán)取代，并且在化合價(jià)允許時(shí)，所述4至6元雜環(huán)基和所述5至6元雜芳基各自獨(dú)立地、任選地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代：(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、芐基和羥基。

51.根據(jù)權(quán)利要求1至50中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rj為苯基。

52.根據(jù)權(quán)利要求1至51中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中在化合價(jià)允許時(shí)，rg選自(c1-c4)烷基、嗎啉基、氮雜環(huán)丁烷基、四氫吡喃基、氧雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和吡唑基，其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c4)烷基任選地被1至3個(gè)選自rj的基團(tuán)取代，并且在化合價(jià)允許時(shí)，所述嗎啉基、所述氮雜環(huán)丁烷基、所述四氫吡喃基、所述氧雜環(huán)丁烷基、所述吡咯烷基和所述吡唑基各自獨(dú)立地、任選地被1至3個(gè)選自以下的基團(tuán)取代：(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基、芐基和羥基。

53.根據(jù)權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rf選自鹵代、氰基、(c1-c4)烷基、(c1-c4)鹵代烷基、(c1-c4)烷氧基、羥基、-n[(c1-c4)烷基]2、嗎啉基、哌嗪基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基和氧代，其中所述哌嗪基、所述吡咯烷基和所述氮雜環(huán)丁烷基各自任選地被1或2個(gè)選自以下的基團(tuán)取代：氰基、鹵代、(c1-c4)烷基、(c1-c4)烷氧基和(c1-c4)烷基(c1-c4)烷氧基。

54.根據(jù)權(quán)利要求1至52中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rf選自氰基、(c1-c4)烷基、羥基和氧代。

55.根據(jù)權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rm選自鹵代、羥基、(c1-c4)烷氧基、-s(o)2rf、-s(o)＝nh(c1-c4)烷基、吡啶基、吡唑基和任選地被1或2個(gè)鹵代取代的苯基。

56.根據(jù)權(quán)利要求1至54中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rm選自鹵代、(c1-c4)烷氧基、-s(o)2rf和-s(o)＝nh(c1-c4)烷基。

57.根據(jù)權(quán)利要求1至55中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中rf為(c1-c4)烷基，并且其中在化合價(jià)允許時(shí)，所述(c1-c4)烷基任選地被1至3個(gè)鹵代取代。

58.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物選自化合物1至435中的任一者或其藥學(xué)上可接受的鹽。

59.一種藥學(xué)上可接受的組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1至58中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；以及藥學(xué)上可接受的載體。

60.一種治療受試者的對(duì)stat3或stat6的調(diào)節(jié)有應(yīng)答的病狀的方法，所述方法包括向所述受試者施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至58中任一項(xiàng)所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，或根據(jù)權(quán)利要求59所述的藥學(xué)上可接受的組合物。

技術(shù)總結(jié)
提供了式(I)化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和組合物，這些化合物以及其藥學(xué)上可接受的鹽和組合物可用于治療與STAT3和/或STAT6相關(guān)的各種病狀。

技術(shù)研發(fā)人員：N·比富爾科,H·布雷格曼,G·錢凱塔,B·霍多斯,S·K·雷茲尼克,Y·唐,A·塔斯克,R·G·瓦斯瓦尼,E·A·西科米爾,J·約曼,X·田
受保護(hù)的技術(shù)使用者：瑞克魯?shù)峡怂怪扑幑煞萦邢薰?br/>技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2024/12/26