本發(fā)明屬于醫(yī)藥，具體涉及寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽及制備與應用。

背景技術：

1、寶藿苷ⅰ(baohuosideⅰ，bi)，又名淫羊藿次苷ⅱ(icarisideⅱ，ics-ⅱ)，是從淫羊藿中衍生出來的活性黃酮類化合物，具有抗炎、抗骨質(zhì)疏松、抗氧化、抗衰老和抗癌等多種生物和藥理作用。寶霍苷ⅰ結(jié)構中含有2個酚羥基，其中5位羥基形成分子內(nèi)氫鍵穩(wěn)定，7位羥基可形成分子間氫鍵，因而寶霍苷ⅰ的水溶性與脂溶性均較差。酚羥基又容易在腸道和肝中發(fā)生ii相結(jié)合反應，存在腸首過效應，因此低口服生物利用度(絕對生物利用度約為4.1％)限制了其藥物研究的開發(fā)。寶霍苷ⅰ結(jié)構如下：

2、

3、現(xiàn)有技術大多采用制劑手段來促進寶霍苷ⅰ的吸收，但需要引入大量的載體，載藥量低；也有對寶霍苷ⅰ進行結(jié)構改造而合成其衍生物，但新合成的衍生物需要經(jīng)歷漫長的臨床前及臨床研宄才能成為新藥上市，耗時費力。若從寶霍苷ⅰ本身的的分子結(jié)構特征出發(fā)，用氨基酸酯對其進行化學修飾形成氨基甲酸酯前藥，從而提高其的水溶性、膜滲透性以及代謝穩(wěn)定性，將是寶霍苷ⅰ生物利用度得以提高的一條經(jīng)濟可行的有效策略，但氨基酸甲酯修飾的寶霍苷ⅰ前藥未見報道。

技術實現(xiàn)思路

1、針對現(xiàn)有技術中存在的問題，本發(fā)明提出寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽及制備與應用，本發(fā)明提供了寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽，還提供了寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥在提高寶霍苷ⅰ水溶性、脂溶性和生物利用度中的應用。

2、所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥為將寶霍苷ⅰ的7位酚羥基被氨基酸甲酯修飾得到；

3、所述氨基酸甲酯為甘氨酸甲酯，丙氨酸甲酯，纈氨酸甲酯，亮氨酸甲酯，異亮氨酸甲酯或苯丙氨酸甲酯中的一種；

4、所述的氨基酸甲酯優(yōu)選為l構型氨基酸甲酯，所述l構型氨基酸甲酯包括l-纈氨酸甲酯，l-亮氨酸甲酯或l-異亮氨酸甲酯中的一種，結(jié)構式如下所示：

5、

6、所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥的結(jié)構通式為：

7、

8、其中，r為氨基酸甲酯的側(cè)鏈；

9、所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥的合成路線如下：

10、

11、本發(fā)明的寶霍苷ⅰ氨基酸甲酯前藥及其鹽的制備，包括如下步驟：

12、步驟1：將化合物i和羰基化試劑溶于反應溶劑中，然后滴加堿性催化劑進行反應，得化合物ii；

13、步驟2：將寶霍苷ⅰ溶于非質(zhì)子性溶劑中，然后滴入步驟1中的化合物ii進行反應，得到反應液；將反應液用蒸餾水稀釋后，用二氯甲烷萃取三次，依次用蒸餾水和飽和氯化鈉溶液進行洗滌，抽濾；抽濾后的溶液經(jīng)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進行真空減壓濃縮，至旋干，然后用甲醇復溶，經(jīng)液相分離純化，得到化合物iii；

14、步驟3：將化合物ⅲ溶于堿，得到鹽類前藥；

15、步驟1中所述羰基化試劑包括碳酸二甲酯，4-硝基苯基碳酸酯或光氣中的一種；

16、步驟1中所述反應溶劑包括二氯甲烷，n,n-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氧六環(huán)，n,n-二甲基已酰胺中的一種；

17、步驟1中所述堿性催化劑包括三乙胺，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉或吡啶中的一種；

18、步驟1中所述化合物i，羰基化試劑和反應溶劑的摩爾比為：1：(0.1～10)：(0.1～10)；

19、步驟1中所述化合物i和堿性催化劑的比例為：1：(0.1～10)mol/ml；

20、步驟1中所述滴加堿性催化劑在氮氣氛圍下進行，滴加溫度為-20℃-0℃，所述進行反應為滴加完成后室溫下反應1～10h；

21、步驟2中所述非質(zhì)子性溶劑包括二甲基亞砜，n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的一種；

22、步驟2中所述寶霍苷ⅰ和非質(zhì)子性溶劑的摩爾比為1：(0.1～10)；

23、步驟2中所述寶霍苷ⅰ和化合物ii的比例為1：(0.1～10)mol/ml；

24、步驟2中所述滴入化合物ii在氮氣氛圍中，室溫下進行；所述進行反應為滴加完成后室溫下反應1～10h；

25、步驟2中所述將反應液用蒸餾水稀釋，所述反應液和蒸餾水的體積比為1：(1～100)；

26、步驟2中所述進行洗滌具體為，先用蒸餾水洗滌1～5次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌1～5次；

27、步驟2中所述真空減壓的壓力為10～30mmhg；

28、步驟2中所述將固體物用甲醇復溶，固體物與甲醇的比例為1：(1～100)mg/ml；

29、步驟3所述堿包括氫氧化鉀，碳酸氫鉀，碳酸鉀，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈉，氨水，二乙胺或三乙胺中的一種；

30、步驟3所述化合物ⅲ和堿的摩爾比為1：(0.1～10)；

31、本發(fā)明的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽能夠明顯提高寶霍苷ⅰ的溶解性及脂溶性，且能提高寶霍苷ⅰ在體內(nèi)的生物利用度。

32、本發(fā)明的有益效果為：

33、本發(fā)明合成的氨基酸甲酯修飾的寶霍苷ⅰ的單取代氨基甲酸酯前藥，能顯著提高寶霍苷ⅰ的水溶解度和脂溶性。以寶霍苷ⅰ為參比，當口服給予7-異亮氨酸寶霍苷ⅰ時，寶霍苷ⅰ在大鼠體內(nèi)的相對生物利用度分別為197.53％。

技術特征：

1.寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥，其特征在于，所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥為，將寶霍苷ⅰ的7位酚羥基被氨基酸甲酯修飾得到；

2.根據(jù)權利要求1所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥，其特征在于，所述氨基酸甲酯包括甘氨酸甲酯，丙氨酸甲酯，纈氨酸甲酯，亮氨酸甲酯，異亮氨酸甲酯或苯丙氨酸甲酯中的一種。

3.根據(jù)權利要求1所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥，其特征在于，所述的氨基酸甲酯優(yōu)選為l構型氨基酸甲酯，所述l構型氨基酸甲酯包括l-纈氨酸甲酯，l-亮氨酸甲酯或l-異亮氨酸甲酯中的一種，結(jié)構式如下所示：

4.根據(jù)權利要求1所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥，其特征在于，所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥的合成路線如下：

5.權利要求1～4任意一項所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽的制備，其特征在于，包括以下步驟：

6.根據(jù)權利要求5所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽的制備，其特征在于，步驟1中所述羰基化試劑包括碳酸二甲酯，4-硝基苯基碳酸酯或光氣中的一種；所述反應溶劑包括二氯甲烷，n,n-二甲基甲酰胺，四氫呋喃，二氧六環(huán)，n,n-二甲基已酰胺中的一種；所述堿性催化劑包括三乙胺，碳酸鉀，碳酸鈉，氫氧化鉀，氫氧化鈉或吡啶中的一種；

7.根據(jù)權利要求5所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽的制備，其特征在于，步驟2中所述非質(zhì)子性溶劑包括二甲基亞砜，n,n-二甲基甲酰胺或n-甲基吡咯烷酮中的一種；步驟2中所述寶霍苷ⅰ和非質(zhì)子性溶劑的摩爾比為1：(0.1～10)；所述寶霍苷ⅰ和化合物ii的比例為1：(0.1～10)mol/ml；所述滴入化合物ii在氮氣氛圍中，室溫下進行；所述進行反應為滴加完成后室溫下反應1～10h；所述將反應液用蒸餾水稀釋，所述反應液和蒸餾水的體積比為1：(1～100)；所述進行洗滌具體為，先用蒸餾水洗滌1～5次，再用飽和氯化鈉溶液洗滌1～5次；所述真空減壓的壓力為10～30mmhg；所述將固體物用甲醇復溶，固體物與甲醇的比例為1：(1～100)mg/ml。

8.根據(jù)權利要求5所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽的制備，其特征在于，步驟3所述堿包括氫氧化鉀，碳酸氫鉀，碳酸鉀，氫氧化鈉，碳酸氫鈉，碳酸鈉，氨水，二乙胺或三乙胺中的一種；所述化合物ⅲ和堿的摩爾比為1：(0.1～10)。

9.根據(jù)權利要求5所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽的制備，其特征在于，步驟3中所述的鹽類，為藥學上可接受的鹽，包括鉀鹽、鈉鹽或銨鹽。

10.一種藥物組合物，其特征在于，包含權利要求1-4中任何一項所述的寶霍苷ⅰ氨基甲酸酯前藥及其藥學上可接受的鹽。

技術總結(jié)
本發(fā)明提出了寶霍苷Ⅰ氨基甲酸酯前藥及其鹽及制備與應用，屬于醫(yī)藥技術領域，公開了天然異戊二烯黃酮寶霍苷Ⅰ與氨基酸之間形成的氨基甲酸酯前藥和其鹽類，其藥學上的鹽包括鉀鹽、鈉鹽及胺鹽(銨鹽)。本發(fā)明以氨基酸甲酯作為修飾基團，與寶霍苷Ⅰ結(jié)構中7位上的酚羥基進行共價結(jié)合，形成寶霍苷Ⅰ單取代氨基甲酸酯前藥。本發(fā)明的前藥能夠顯著提高寶霍苷Ⅰ的水溶性及脂溶性，與寶霍苷Ⅰ原料藥相比，單取代前藥的口服生物利用度顯著性提高，臨床用藥可有效降低給藥次數(shù)，提高患者順應性，且有望為酚類藥物口服生物利用度的提高提供一種有效策略。

技術研發(fā)人員：姜琪坤,王偉萍,范佳琪,李鳳曉
受保護的技術使用者：沈陽藥科大學
技術研發(fā)日：
技術公布日：2024/12/26