背景技術(shù)：

1、已知kras突變是致癌的且常見于胰腺癌、肺癌、結(jié)腸直腸癌、膽囊癌、甲狀腺癌和膽管癌。kras中的甘氨酸12突變成半胱氨酸是非小細(xì)胞肺癌和結(jié)腸直腸癌中相對(duì)常見的基因型。這種突變提供針對(duì)突變kras的選擇性、共價(jià)抑制策略且避免了野生型kras，因此提供針對(duì)癌細(xì)胞的特異性。業(yè)內(nèi)需要開發(fā)用于治療kras?g12c介導(dǎo)的癌癥(即，完全或部分地由kras?g12c突變介導(dǎo)的癌癥)的新kras?g12c抑制劑。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物提供用于選擇性抑制kras?g12c以及治療癌癥、特別是由kras?g12c突變介導(dǎo)的那些癌癥的方式。另外，在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物比本領(lǐng)域中的那些化合物和組合物具有優(yōu)點(diǎn)，這是因?yàn)楸景l(fā)明的化合物和組合物的出人意料的功效增強(qiáng)可允許減少劑量，同時(shí)保持本領(lǐng)域中的化合物所展現(xiàn)的等效抗增殖作用，并且這種性質(zhì)可改善或消除不期望作用，例如，像herg抑制或其他脫靶抑制。在某些實(shí)施方案中，本文所述化合物和組合物的出人意料的功效增強(qiáng)可部分地通過取代特定位置、即式i的r2位置的茚滿部分來實(shí)現(xiàn)。另外，取代雙環(huán)四氫喹唑啉的己烯環(huán)中的c-8位置可產(chǎn)生所需性質(zhì)，例如增強(qiáng)的功效、減少的herg抑制或其他脫靶抑制，因此降低毒性。另外，本文所述化合物和組合物的出人意料的功效增強(qiáng)可部分地通過在式i的x3位置中安裝特定基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)。在式i的x3位置安裝特定基團(tuán)可減少herg抑制或其他脫靶抑制，這在兩種情形下均降低不期望毒性并增強(qiáng)本文所述化合物和組合物的治療潛能。

2、在某些實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及具有式i結(jié)構(gòu)的化合物：

3、

4、或其藥學(xué)上可接受的鹽，

5、其中：

6、r1是氟(f)或氫(h)；

7、r2是氯(cl)、ch3、f或溴(br)；

8、r3是f、h或ch3(例如h或f)；

9、r4是h、f或ch3(例如h或f)；

10、或r3和r4與它們所鍵結(jié)的碳一起形成3元到5元環(huán)烷基；

11、r5是h或f；并且

12、x3是下文所述x3組1到組28、例如下文所述x3組1到組20中的任一個(gè)。

13、在一些此類實(shí)施方案中，x3是下文所述x3組1到組9中的任一個(gè)。在一些此類實(shí)施方案中，x3是下文所述x3組10到組20中的任一個(gè)。

14、在本發(fā)明的某些方面中，x3組8選自：

15、

16、條件是r3、r4或r5中的至少一個(gè)是f。

17、在本發(fā)明的某些方面中，x3組1是以下中的任一個(gè)：

18、

19、在某些方面中，x3組2是以下中的任一個(gè)：

20、

21、條件是當(dāng)x3組2是時(shí)，r3和r4不都是h。

22、在某些方面中，x3組3是以下中的任一個(gè)：

23、

24、條件是當(dāng)x3組3是時(shí)，r3和r4不都是h。

25、在某些方面中，x3組4選自：

26、

27、條件是當(dāng)x3組4是時(shí)，r3和r4不都是h。

28、在某些方面中，x3組5選自：

29、條件是當(dāng)x3組5是時(shí)，r3和r4不都是h。

30、在其他方面中，x3組6包括

31、

32、此時(shí)r3和r4不都是h。

33、在某些方面中，x3組7選自：

34、

35、另外，在其他方面中，x3組9選自：

36、

37、在一些方面中，x3組10a選自：

38、

39、

40、在一些方面中，x3組10b選自：

41、

42、在一些方面中，x3組11選自：

43、

44、在一些方面中，x3組12a選自：

45、在一些方面中，x3組12b是在一些方面中，x3組13選自：在一些方面中，x3組14a選自：

46、

47、在一些方面中，x3組14b選自：

48、

49、

50、在一些方面中，x3組15選自：

51、

52、在一些方面中，x3組16選自：

53、

54、在一些方面中，x3組17選自：

55、

56、在一些方面中，x3組18選自：

57、

58、在一些方面中，x3組18a選自：

59、

60、

61、在一些方面中，x3組19選自：

62、

63、在一些方面中，x3組19a選自：

64、

65、在一些方面中，x3組20選自：在一些方面中，x3組21a選自：

66、

67、在一些方面中，x3組21a選自：

68、在一些方面中，x3組21a是

69、在一些方面中，x3組21a是且r3和r4不都是h。

70、在一些方面中，x3組21b選自：

71、

72、在一些方面中，組21b選自

73、

74、在一些方面中，x3組21b選自

75、在一些方面中，x3組21b選自且r3和r4不都是h。

76、在一些方面中，x3組21c是：其中：

77、r6a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是f、cl、c1-c3未被取代的烷基(優(yōu)選地ch3或ch2ch3)、c1-c3鹵代烷基(優(yōu)選地氟取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2或-cf3)、任選被取代的c1-c3烷氧基(當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代)、氰基、c1-c3氰基烷基(優(yōu)選地-ch2cn)、任選被取代的c2-c3烯基(優(yōu)選地-ch＝ch2；當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代，例如-ch＝chf)或c2-c3炔基；或

78、r6a的兩個(gè)實(shí)例與它們所鍵結(jié)的碳一起形成3元到5元任選被取代的環(huán)烷基(即，當(dāng)鍵結(jié)到同一碳時(shí)，它們形成螺中心，且當(dāng)鍵結(jié)到單獨(dú)碳時(shí)，它們形成稠合或橋接環(huán)系統(tǒng))；

79、r6b是c1-c3烷基(優(yōu)選地ch3或ch2ch3)、c1-c3鹵代烷基(優(yōu)選地氟取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2或-cf3)、任選被取代的c1-c3烷氧基(當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代)、任選被取代的c3-c5環(huán)烷基或任選被取代的c4-c6雜環(huán)基；并且

80、q是1、2或3；

81、條件是當(dāng)r3和r4都是h時(shí)，x3組21c不是

82、在一些方面中，x3組22a選自：

83、在一些方面中，x3組22b選自：

84、在一些方面中，x3組22c選自：其中：

85、r6a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是f、cl、c1-c3未被取代的烷基(優(yōu)選地ch3或ch2ch3)、c1-c3鹵代烷基(優(yōu)選地氟取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2或-cf3)、任選被取代的c1-c3烷氧基(當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代)、氰基、c1-c3氰基烷基(優(yōu)選地-ch2cn)、任選被取代的c2-c3烯基(優(yōu)選地-ch＝ch2；當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代，例如-ch＝chf)或c2-c3炔基；

86、r6b是h、c1-c3烷基(優(yōu)選地ch3或ch2ch3)、c1-c3鹵代烷基(優(yōu)選地氟取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2或-cf3)、任選被取代的c1-c3烷氧基(當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代)、任選被取代的c3-c5環(huán)烷基或任選被取代的c4-c6雜環(huán)基；并且

87、q是1、2或3。

88、在一些方面中，x3組23a選自：

89、在一些方面中，x3組23b選自：

90、在一些方面中，x3組24a選自：

91、在一些方面中，x3組24a選自：

92、在一些方面中，x3組24a選自

93、在一些方面中，x3組24a選自且r3和r4不都是h。

94、在一些方面中，x3組24b選自：

95、在一些方面中，x3組24b選自：

96、在一些方面中，x3組24b選自：

97、在一些方面中，x3組24b選自且r3和r4不都是h。

98、在一些方面中，x3組24c是：其中

99、r6a能出現(xiàn)在任一個(gè)或兩個(gè)環(huán)中，且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是f、cl、c1-c3未被取代的烷基(優(yōu)選地ch3或ch2ch3)、c1-c3鹵代烷基(優(yōu)選地氟取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2或-cf3)、任選被取代的c1-c3烷氧基(當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代)、氰基、c1-c3氰基烷基(優(yōu)選地-ch2cn)、任選被取代的c2-c3烯基(優(yōu)選地-ch＝ch2；當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代，例如-ch＝chf)或c2-c3炔基；或

100、r6a的兩個(gè)實(shí)例與它們所鍵結(jié)的碳一起形成3元到5元任選被取代的環(huán)烷基(即，當(dāng)鍵結(jié)到同一碳時(shí)，它們形成螺中心，且當(dāng)鍵結(jié)到單獨(dú)碳時(shí)，它們形成稠合或橋接環(huán)系統(tǒng))；并且

101、q是1、2或3；

102、條件是當(dāng)r3和r4都是h時(shí)，x3組24c不是

103、在一些方面中，x3組25a選自：

104、在一些方面中，x3組25b選自：

105、在一些方面中，x3組25c選自：

106、在一些方面中，x3組25d選自：

107、在一些方面中，x3組25e選自：其中

108、r6a能出現(xiàn)在任一個(gè)或兩個(gè)環(huán)中，且在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是f、cl、c1-c3未被取代的烷基(優(yōu)選地ch3或ch2ch3)、c1-c3鹵代烷基(優(yōu)選地氟取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2或-cf3)、任選被取代的c1-c3烷氧基(當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代)、氰基、c1-c3氰基烷基(優(yōu)選地-ch2cn)、任選被取代的c2-c3烯基(優(yōu)選地-ch＝ch2；當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代，例如-ch＝chf)或c2-c3炔基；或

109、5元環(huán)中r6a的兩個(gè)實(shí)例與它們所鍵結(jié)的碳一起形成3元到5元任選被取代的環(huán)烷基(即，當(dāng)鍵結(jié)到同一碳時(shí)，它們形成螺中心，且當(dāng)鍵結(jié)到單獨(dú)碳時(shí)，它們形成稠合或橋接環(huán)系統(tǒng))；并且

110、q是0、1、2或3。

111、在一些方面中，x3組26a選自：

112、在一些方面中，x3組26b選自：

113、在一些方面中，x3組26c選自：

114、在一些方面中，x3組26d選自：

115、在一些方面中，x3組26e選自：

116、

117、在一些方面中，x3組26f選自：

118、在一些方面中，x3組26g選自：

119、在一些方面中，x3組26h選自：

120、在一些方面中，x3組27是：其中：

121、n是1或2；

122、q是1、2或3；并且

123、r6a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是f、cl、c1-c3未被取代的烷基(優(yōu)選地ch3或ch2ch3)、c1-c3鹵代烷基(優(yōu)選地氟取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2或-cf3)、任選被取代的c1-c3烷氧基(當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代)、氰基、c1-c3氰基烷基(優(yōu)選地-ch2cn)、任選被取代的c2-c3烯基(優(yōu)選地-ch＝ch2；當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代，例如-ch＝chf)或c2-c3炔基；

124、或r6a的兩個(gè)實(shí)例與它們所鍵結(jié)的碳一起形成3元到5元任選被取代的環(huán)烷基(即，當(dāng)鍵結(jié)到同一碳時(shí)，它們形成螺中心，且當(dāng)鍵結(jié)到單獨(dú)碳時(shí)，它們形成稠合或橋接環(huán)系統(tǒng))。

125、在一些方面中，x3組28是其中表示連接點(diǎn)；

126、r6a在每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地是f、cl、未被取代的c1-c3烷基(優(yōu)選地ch3或ch2ch3)、c1-c3鹵代烷基(優(yōu)選地氟取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2或-cf3)、任選被取代的c1-c3烷氧基(當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代)、氰基、c1-c3氰基烷基(優(yōu)選地-ch2cn)、任選被取代的c2-c3烯基(優(yōu)選地-ch＝ch2；當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代，例如-ch＝chf)或c2-c3炔基；

127、或r6a的兩個(gè)實(shí)例與它們所鍵結(jié)的碳一起形成

128、(i)3元到5元任選被取代的稠合或橋接環(huán)烷基環(huán)系統(tǒng)，但條件是r6a所鍵結(jié)的環(huán)是5元(即，n或m視情況而定是1)，或

129、(ii)3元到5元任選被取代的螺環(huán)烷基；

130、r6b在存在時(shí)是c1-c3烷基(優(yōu)選地ch3或ch2ch3)、c1-c3鹵代烷基(優(yōu)選地氟取代的c1-c3烷基，例如-ch2f、-chf2或-cf3)、任選被取代的c1-c3烷氧基(當(dāng)被取代時(shí)，優(yōu)選地被氟取代)、任選被取代的c3-c5環(huán)烷基或任選被取代的c4-c6雜環(huán)基；

131、q是0、1、2或3；

132、p在存在時(shí)是0、1、2或3；

133、n在存在時(shí)是0或1；

134、m在存在時(shí)是0或1；并且

135、條件是當(dāng)r3和r4都是h時(shí)，x3不是

136、另外，組1到組28的x3取代基可根據(jù)它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分組，例如，它們可基于通過接頭連接到分子其余部分的末端化學(xué)部分的化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行分組，其中末端化學(xué)部分是未被取代的嗎啉基(例如，)、被取代的嗎啉基(例如，)、未被取代的橋接雙環(huán)嗎啉基(例如，)、被取代的哌啶基(例如，)、橋接雙環(huán)哌啶基(例如，)、被取代的吡咯烷基(例如，

137、)、被取代的非環(huán)胺(例如，)、被取代的環(huán)烷基(例如，)、被取代的螺環(huán)雜環(huán)基(例如，)、未被取代的雙環(huán)雜環(huán)基(例如，)、被取代的雙環(huán)雜環(huán)基(例如，)、未被取代的橋接雙環(huán)雜環(huán)基(例如，)、被取代的橋接雙環(huán)雜環(huán)基(例如，)、未被取代的咪唑基(例如，)、被取代的咪唑基(例如，)、被取代的氧雜環(huán)烷基(例如，)、被取代的哌嗪基(例如，)、未被取代的雜芳基(例如，)或被取代的雜芳基(例如，)。

138、在一些實(shí)施方案中，組1到組28的x3取代基或本文所詳述的額外基團(tuán)可根據(jù)x3基團(tuán)的末端部分與分子其余部分之間的接頭的不存在或存在、以及在后一情形下根據(jù)接頭的化學(xué)組成來進(jìn)一步分組或選擇，所述接頭是例如具有醚或氧基接頭(例如，-o-)的那些接頭、具有直鏈亞甲氧基接頭(例如，-ch2-o-、直鏈亞乙氧基接頭(例如，-(ch2)2-o-)、直鏈亞丙氧基接頭(例如，-(ch2)3-o-)、被取代的直鏈亞乙氧基接頭(例如，-cf2-ch2-o-)的那些接頭、或具有支鏈亞烷氧基接頭(例如，)或被取代的支鏈亞烷氧基接頭(例如，)的那些接頭。

139、在某些實(shí)施方案中，末端部分不使用接頭直接連接到分子的其余部分(例如，x3組7取代基)。在其他實(shí)施方案中，末端部分使用上文所述的任一接頭連接到分子的其余部分，其中一個(gè)接頭可用于代替另一接頭。

140、另外，本發(fā)明提供式1化合物(包括表2和圖2中所顯示的那些化合物)的具體實(shí)施方案。在其他實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及治療有需要的受試者的癌癥的方法，所述方法包括向受試者施用有效量的一種或多種本文所公開的化合物。