本發(fā)明屬于食品添加劑合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種吡啶甲酸類(lèi)食品添加劑的高效合成方法。

背景技術(shù)：

鉻作為人和哺乳動(dòng)物的一種必須微量營(yíng)養(yǎng)素已為人們所熟知，三價(jià)鉻通過(guò)葡萄糖耐量因子(gtf)協(xié)同作用和增強(qiáng)胰島素的敏感性的作用來(lái)影響脂類(lèi)、糖類(lèi)、蛋白質(zhì)和核酸的代謝。當(dāng)前，三價(jià)鉻制劑已廣泛的應(yīng)用于人的保健品、醫(yī)藥和視頻中。從20世紀(jì)90年代，三價(jià)鉻在動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)中的作用越來(lái)越受重視和關(guān)注。作為營(yíng)養(yǎng)添加劑，吡啶甲酸鉻已經(jīng)得到廣泛的應(yīng)用。吡啶甲酸鉻是吡啶甲酸與cr³⁺的絡(luò)合物，可順利通過(guò)細(xì)胞膜直接作用于細(xì)胞組織，能夠增強(qiáng)胰島素活性，改善人體糖代謝，是一種被衛(wèi)生部所允許的、能添加到保健食品中的功效成分。近年來(lái)，蜂膠因其具有抗菌、消炎、止癢、抗氧化、增強(qiáng)免疫、降血糖、降血脂、抗腫瘤等多種功能，對(duì)人體有著廣泛的醫(yī)療、保健作用，已成為新興的保健品備受推崇，市場(chǎng)上出現(xiàn)了需要具有調(diào)節(jié)血糖功能的蜂膠軟膠囊類(lèi)保健食品，其中部分蜂膠軟膠囊類(lèi)保健品中添加了吡啶甲酸鉻，作為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。另外，大量實(shí)驗(yàn)研究證明鉻確實(shí)有促進(jìn)畜禽生長(zhǎng)的作用，例如三氯化鉻能刺激飼喂低蛋白日糧大鼠的生長(zhǎng)性能。對(duì)出產(chǎn)牛補(bǔ)鉻，可增加采食量和產(chǎn)奶量，同時(shí)也提高乳脂、乳糖及乳總固形物。對(duì)產(chǎn)后50天左右的奶牛添加鉻可以顯著降低料奶比。在水產(chǎn)動(dòng)物飼料中添加一定劑量的鉻鹽可以促進(jìn)幼魚(yú)的生長(zhǎng)、增加魚(yú)體體重和提高飼料效率等。在肥育豬飼料中添加煙酸鉻兩個(gè)月，與對(duì)照組相比，日增重量分別提高了11.7％、11.1％和12.5％，料重比分別提高了5.5％、5.6％和4.2％。我們實(shí)驗(yàn)室通過(guò)新的方法合成了一種新型吡啶酸鉻類(lèi)食品添加劑，該添加劑具有合成方法簡(jiǎn)單，生物蓄積性低和增肥作用下等優(yōu)點(diǎn)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明解決的技術(shù)問(wèn)題是提供了一種操作簡(jiǎn)單易行、原料廉價(jià)易得、反應(yīng)效率較高且重復(fù)性好的一種吡啶甲酸類(lèi)食品添加劑的高效合成方法。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問(wèn)題采用如下技術(shù)方案，一種吡啶甲酸類(lèi)食品添加劑的高效合成方法，其特征在于具體步驟為：

a、氰基乙酸與二乙胺在原甲酸三甲酯作用下反應(yīng)得到3-(二乙基氨基)丙烯腈；

b、三氟甲基乙酮與甲酸乙酯在吡啶作用下反應(yīng)得到4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮；

c、3-(二乙基氨基)丙烯腈與4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮發(fā)生取代反應(yīng)生成2–((二乙基氨基)亞甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代己-3-烯腈；

d、2–((二乙基氨基)亞甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代己-3-烯腈自身縮合成環(huán)得到6-(三氟甲基)煙腈；

e、6-(三氟甲基)煙腈被氧化生成6-(三氟甲基)吡啶甲酸；

f、6-(三氟甲基)吡啶甲酸與三氯化鉻在超聲波反應(yīng)器中反應(yīng)得到

進(jìn)一步限定，步驟a的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶里加入氰基乙酸，水浴下滴加二乙胺，滴加過(guò)程中控制溫度不超過(guò)60℃，滴加結(jié)束后升溫至70℃，再滴加原甲酸三甲酯，控制溫度不超過(guò)80℃，滴加結(jié)束后，加熱回流反應(yīng)，回流溫度85℃，過(guò)夜結(jié)束后旋蒸除原料，加二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，直至水相ph＝8，水洗2次，有機(jī)相干燥，旋蒸除溶劑。減壓蒸餾取100℃以上的餾分得3-(二乙基氨基)丙烯腈。

進(jìn)一步限定，步驟b的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶中依次加入三氟甲基乙酮、吡啶和甲酸乙酯，加完后升溫回流攪拌反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)體系用水洗，10％鹽酸洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗，干燥，抽濾，得粗品，重結(jié)晶得4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮。

進(jìn)一步限定，步驟c的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶中依次加入3-(二乙基氨基)丙烯腈、4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮和甲苯；加熱回流反應(yīng)一段時(shí)間后趁熱加入正己烷，析出固體。冰浴下攪拌1h，抽濾、烘干得2–((二乙基氨基)亞甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代己-3-烯腈。

進(jìn)一步限定，步驟d的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶中依次加入2–((二乙基氨基)亞甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代己-3-烯腈和dmf攪拌反應(yīng)。迅速加入乙酸銨，于室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。在反應(yīng)體系中加水，用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗兩次，飽和食鹽水洗一次，干燥有機(jī)相，旋蒸得到紅褐色液體6-(三氟甲基)煙腈。

進(jìn)一步限定，步驟e的具體過(guò)程為：在反應(yīng)瓶里加入水，硫酸和冰醋酸，緩慢加入6-(三氟甲基)煙腈；回流過(guò)夜反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后加入冰塊，并用冰鹽水冷卻，析出白色固體，過(guò)濾后濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗兩次，有機(jī)相干燥旋蒸，酸洗脫色得到米白色固體6-(三氟甲基)吡啶甲酸。

進(jìn)一步限定，步驟f的具體過(guò)程為：向安裝有攪拌裝置的超聲波反應(yīng)容器中通入氮?dú)猓缓蠹尤肴苡?-(三氟甲基)吡啶甲酸的二氯甲烷溶液，加入氨水后，于25℃向超聲波反應(yīng)容器中滴加溶有三氯化鉻的甲醇溶液，滴加過(guò)程中開(kāi)啟攪拌裝置和超聲波發(fā)生裝置，超聲波發(fā)生裝置的設(shè)定頻率為80khz，滴加完后溶液為澄清狀態(tài)，停止攪拌，保持超聲波發(fā)生裝置繼續(xù)工作，降溫至0℃靜置反應(yīng)液，打開(kāi)超聲波反應(yīng)容器上的排氣孔，保持通入的氮?dú)鈴呐艢饪着懦?，使氮?dú)獍殡S反應(yīng)溶劑排出超聲波反應(yīng)容器，有無(wú)色晶體析出，5h后析晶完全，抽濾反應(yīng)液，濾餅用甲醇洗滌多次以洗去多余的氯化鉻，濾餅在室溫下晾干后得到

進(jìn)一步限定，步驟f的所得化合物具體作用為：對(duì)生長(zhǎng)肥育豬起到良好生長(zhǎng)作用；具有很低的生物蓄積性。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容做進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)該將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)施例，凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。

實(shí)施例1

在10l的三口瓶里加入氰基乙酸625g(7.3mol)，水浴下滴加二乙胺736ml(662g，11mol)，滴加過(guò)程中控制溫度不超過(guò)60℃，1h滴加結(jié)束。滴加完畢后升溫至70℃，滴加原甲酸三甲酯1170ml，控制溫度不超過(guò)80℃，2h滴加結(jié)束。滴加結(jié)束后，加熱回流反應(yīng)，回流溫度85℃，過(guò)夜反應(yīng)。旋蒸除原料，加二氯甲烷萃取，有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，直至水相ph＝8，水洗2次，有機(jī)相干燥，旋蒸除溶劑。減壓蒸餾取100℃以上的餾分，得3-(二乙基氨基)丙烯腈860g，收率為95.5％。

實(shí)施例2

在10l的三口瓶中依次加入三氟甲基乙酮112g(1.0mol)、吡啶250g、甲酸乙酯500ml，反應(yīng)升溫至回流，攪拌反應(yīng)20h，tlc監(jiān)控原料反應(yīng)完全，反應(yīng)體系用水洗，10％鹽酸洗，飽和碳酸氫鈉溶液洗，干燥，抽濾，得粗品，重結(jié)晶得純品4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮155g，收率為92.2％。

實(shí)施例3

在10l的三口瓶中依次加入3-(二乙基氨基)丙烯腈244g、4-乙氧基-1,1,1-三氟丁-3-烯-2-酮370g和甲苯1800ml。加熱回流反應(yīng)48h,趁熱加入正己烷3900ml，析出固體。冰浴下攪拌1h，抽濾、烘干得2–((二乙基氨基)亞甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代己-3-烯腈1410g，收率為100％。

實(shí)施例4

在10l的三口瓶中依次加入1.2.3的產(chǎn)物2–((二乙基氨基)亞甲基)-6,6,6-三氟-5-氧代己-3-烯腈1410g、dmf1800ml攪拌反應(yīng)。迅速加入乙酸銨1185g,于室溫下攪拌反應(yīng)過(guò)夜。在反應(yīng)體系中加水10l，用甲苯萃取，合并有機(jī)相，水洗兩次，飽和食鹽水洗一次，干燥有機(jī)相，旋蒸得到紅褐色液體6-(三氟甲基)煙腈870g，收率為88％。

實(shí)施例5

在10l的三口瓶里加入水1420g,硫酸2440g,冰醋酸150ml，緩慢加入6-(三氟甲基)煙腈870g(5mol)?；亓鬟^(guò)夜反應(yīng)。降溫，加入冰塊，并用冰鹽水冷卻，析出白色固體。過(guò)濾，濾液用乙酸乙酯萃取，合并有機(jī)相，水洗兩次，有機(jī)相干燥旋蒸，酸洗脫色得到米白色固體5-(三氟甲基)吡啶甲酸930g，收率為97.3％。

實(shí)施例6

向安裝有攪拌裝置的超聲波反應(yīng)容器中通入氮?dú)?，然后加入溶?-(三氟甲基)吡啶甲酸190g(1mol)的二氯甲烷800ml溶液，加入濃度為25％的氨水后，于25℃向超聲波反應(yīng)容器中滴加溶有三氯化鉻133g(0.5mol)的甲醇溶液500ml，滴加過(guò)程中開(kāi)啟攪拌裝置和超聲波發(fā)生裝置，超聲波發(fā)生裝置的設(shè)定頻率為80khz，滴加完后溶液為澄清狀態(tài)，停止攪拌，保持超聲波發(fā)生裝置繼續(xù)工作，降溫至0℃靜置反應(yīng)液，打開(kāi)超聲波反應(yīng)容器上的排氣孔，保持通入的氮?dú)鈴呐艢饪着懦?，使氮?dú)獍殡S反應(yīng)溶劑排出超聲波反應(yīng)容器，有無(wú)色晶體析出，5h后析晶完全，抽濾反應(yīng)液，濾餅用甲醇洗滌多次以洗去多余的氯化鉻，濾餅在室溫下晾干后得到81g，收率為93％。

實(shí)施例7

試驗(yàn)選用杜長(zhǎng)大三元肥育豬60頭，根據(jù)體重隨機(jī)分配到對(duì)照組和試驗(yàn)組，每組內(nèi)設(shè)3個(gè)重復(fù)，每個(gè)重復(fù)10頭試驗(yàn)豬。試驗(yàn)豬分圈飼養(yǎng)，自由采食和飲水，豬舍保持清潔衛(wèi)生和空氣流通，定期消毒。對(duì)照組飼喂基礎(chǔ)日糧，試驗(yàn)組在基礎(chǔ)日糧的基礎(chǔ)上添加300μg/kg(以鉻計(jì))的吡啶甲酸鉻。試驗(yàn)時(shí)間共67d，其中預(yù)試期7d，正試期60d。

兩組的基礎(chǔ)日糧配方一致，試驗(yàn)日糧參照美國(guó)nrc(1998版)肥育豬營(yíng)養(yǎng)需要配制。

日增重和采食量：在試驗(yàn)開(kāi)始和結(jié)束時(shí)，分別在早餐8:00空腹對(duì)各組豬進(jìn)行稱重，統(tǒng)計(jì)每組的耗料量，計(jì)算各組豬的日增重，采食量和料肉比。

數(shù)據(jù)分析：采用spss12.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，用鄧肯氏法作多重比較，試驗(yàn)數(shù)據(jù)均以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示。

表1目標(biāo)化合物對(duì)生長(zhǎng)育肥豬日增重、采食量和料肉比的影響

實(shí)施例8

給大鼠飼喂高鉻日糧(5000ng/g，以形式)3周，大鼠腎臟、肝臟、心臟、腿腓腸肌中鉻的蓄積量分別為211、29、16、11ng/g，這些蓄積量低于體外試驗(yàn)?zāi)軌虍a(chǎn)生突變作用的濃度。

以上實(shí)施例描述了本發(fā)明的基本原理、主要特征及優(yōu)點(diǎn)，本行業(yè)的技術(shù)人員應(yīng)該了解，本發(fā)明不受上述實(shí)施例的限制，上述實(shí)施例和說(shuō)明書(shū)中描述的只是說(shuō)明本發(fā)明的原理，在不脫離本發(fā)明原理的范圍下，本發(fā)明還會(huì)有各種變化和改進(jìn)，這些變化和改進(jìn)均落入本發(fā)明保護(hù)的范圍內(nèi)。