本發(fā)明屬于有機(jī)合成技術(shù)領(lǐng)域，特別涉及一種基于烯丙基硫葉立德作為三碳合成子的氧化吲哚螺環(huán)化合物及其合成方法。

背景技術(shù)：

硫葉立德是帶有離去集團(tuán)的親核試劑，可以進(jìn)攻醛、酮、亞胺和缺電子烯烴等缺電子試劑，許多物理和化學(xué)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明硫葉立德中的碳原子與硫原子之間的鍵具有部分雙鍵的性質(zhì)。一般來說，根據(jù)其穩(wěn)定性或活性不同里與葉立德可以分為活潑、半穩(wěn)定和穩(wěn)定的硫葉立德三類，其中烷基、芳基和乙烯基的硫葉立德不穩(wěn)定，而含有羰基、氰基、硝基和磺?；牧蛉~立德可以穩(wěn)定存在。因此硫葉立德在有機(jī)合成中具有很重要的作用。在較早期的研究中，硫葉立德主要用于合成環(huán)氧乙烷、氮雜環(huán)丙烷和環(huán)丙烷等小環(huán)化合物，最近一些年來，這類試劑還被廣泛應(yīng)用在非三元化合物的合成，包括四氫呋喃、四氫吡咯以及一些更為復(fù)雜的并環(huán)、螺環(huán)類化合物中。

硫葉立德參與的domino環(huán)化反應(yīng)在有機(jī)合成中具有重要的意義,能夠方便地從簡單的原料出發(fā),高效地構(gòu)建多個化學(xué)鍵,合成具有結(jié)構(gòu)多樣性和復(fù)雜性的有機(jī)分子,硫葉立德參與的domino環(huán)化反應(yīng)被化學(xué)界廣泛地關(guān)注。近年來應(yīng)用在環(huán)化反應(yīng)合成三元環(huán)、五元環(huán)、六元環(huán)和多元并環(huán)類化合物上取得了很好的發(fā)展。

當(dāng)前，世界新藥技術(shù)保護(hù)和技術(shù)創(chuàng)新的競爭日趨激烈，這給合成新藥的研究帶來了巨大的機(jī)遇和挑戰(zhàn)。螺環(huán)化合物以其獨(dú)特的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)在合成新藥中占有重要地位，尤其是氧化吲哚螺環(huán)化合物，氧化吲哚螺環(huán)結(jié)構(gòu)因其具有廣泛的生物活性，已逐漸成為一種重要的類藥性骨架，廣泛存在于天然產(chǎn)物和生物活性分子中，例如鉤吻堿(gelsemine)是一類常見的生物堿，具有很好的生物活性，螺旋曲線抑制素(spirotryprostains)a和b在哺乳動物tsft210細(xì)胞中表現(xiàn)出良好的抗g2/m細(xì)胞轉(zhuǎn)移活性，因此，開發(fā)簡單高效的合成方法構(gòu)建復(fù)雜的氧化吲哚螺環(huán)化合物庫已經(jīng)成為化學(xué)工作者廣泛關(guān)注的研究方向之一。由于現(xiàn)代有機(jī)化學(xué)倍受中間產(chǎn)物分離提純以及官能團(tuán)保護(hù)、脫保護(hù)策略等的困擾，而串聯(lián)反應(yīng)的出現(xiàn)為克服以上諸多難題提供了機(jī)遇，而在合成具有光學(xué)活性的天然產(chǎn)物和復(fù)雜分子中顯示了他的巨大優(yōu)勢。近年來，通過有機(jī)串聯(lián)反應(yīng)策略不對稱合成氧化吲哚螺環(huán)類化合物受到了眾多科研工作者的廣泛關(guān)注，大量研究被報道，分別從c(3)位不飽和氧化吲哚衍生物飽和氧化吲哚衍生物、c(3)位無取代氧化吲哚衍生物以及非氧化吲哚衍生物四大類起始原料出發(fā)，進(jìn)行一系列相關(guān)的研究工作。

含五、六元環(huán)的天然產(chǎn)物及藥物分子等含復(fù)雜官能團(tuán)的有機(jī)化合物的合成常常需要多步反應(yīng)才能實(shí)現(xiàn)，中間過程還要涉及繁瑣的分離和提純操作。而由硫葉立德參與的domino環(huán)化反應(yīng)可以實(shí)現(xiàn)五、六元環(huán)化合物的合成，此類新的有機(jī)合成方法同樣可以減少反應(yīng)步驟、避免反應(yīng)過程中中間體的分離與提純，降低成本以及減少對環(huán)境污染。因而關(guān)于硫葉立德參與的合成五、六元環(huán)的domino環(huán)化反應(yīng)已經(jīng)成為科學(xué)研究發(fā)展的必然趨勢。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是針對上述存在問題，提供一種基于烯丙基硫葉立德作為三碳合成子的氧化吲哚螺環(huán)化合物及其合成方法，該方法利用串聯(lián)反應(yīng)的特性，省去中間環(huán)節(jié)，達(dá)到一步合成目標(biāo)產(chǎn)物的目的，顯著的提高了反應(yīng)效率、節(jié)省反應(yīng)時間、簡化反應(yīng)步驟，為三取代的五元氧化螺環(huán)化合物提供了一個全新的方法和思路，對類似化合物的合成具有一定的參考價值。

本發(fā)明的技術(shù)方案：

一種基于烯丙基硫葉立德作為三碳合成子的氧化吲哚螺環(huán)化合物，其化學(xué)分子通式為c21+mh21+no6+x，其中m,n,x均為1-10的整數(shù)，且分子具有以下結(jié)構(gòu)

其中：r¹為甲基、乙基、乙?；?、甲基乙基醚、芐基或二碳酸二叔丁基；r²為羥基、甲氧基或乙氧基；r³為5-f、5-br、5-cl、5-ch3、5-och3、6-cl、6-br、6-och3、7-ch3、7-cl或7-br。

一種所述基于烯丙基硫葉立德作為三碳合成子的氧化吲哚螺環(huán)化合物的合成方法，合成路線如下：

合成步驟如下：

1)c(3)不飽和氧化吲哚的制備

在氬氣保護(hù)下，將帶有r¹,r³兩種取代基的靛紅、無水甲苯和帶有r²取代基的膦葉立德混合，所述靛紅、無水甲苯與膦葉立德的用量比為1mol(1eq)：10ml：1.5mol(1.5eq)，加熱至85℃,反應(yīng)四小時，tlc檢測反應(yīng)完全后，將溶液旋干，柱層析分離，得到c(3)不飽和氧化吲哚；

2)烯丙基硫葉立德的制備

將巴豆酸甲酯、ccl4溶劑、n-溴代丁二酰亞胺和偶氮二異丁腈加入反應(yīng)器中混合，巴豆酸甲酯、ccl4、n-溴代丁二酰亞胺和偶氮二異丁腈的用量比為10.4g(0.1mol)：200ml：1.2eq？：500mg，加熱回流6h，反應(yīng)結(jié)束后冰浴冷卻，過濾，旋蒸除去ccl4，柱層析分離，得到溴代巴豆酸甲酯淺黃色液體；將溴代巴豆酸甲酯與丙酮溶劑混合，然后加入二甲硫醚，溴代巴豆酸甲酯、丙酮與二甲硫醚的用量比為3.7g(0.02mol)：15ml：5.6mol(3.3eq.)，室溫攪拌12h，抽濾，用丙酮洗滌，得到白色固體，制得烯丙基硫葉立德；

3)氧化吲哚螺環(huán)化合物的合成

在氬氣保護(hù)下，將c(3)不飽和靛紅衍生物、烯丙基硫葉立德、乙腈和碳酸銫加入反應(yīng)器中混合，c(3)不飽和靛紅衍生物、烯丙基硫葉立德、乙腈和碳酸銫的用量比為1mmol(1.0eq.)：1.5mmol(1.5eq.)：1ml：2.5mmol(2.5eq.)，加熱至80度，反應(yīng)1h,旋干除去溶劑，柱層析分離，得到氧化吲哚螺環(huán)化合物。

所述柱層析分離中所用硅膠柱為有效長度25cm、內(nèi)徑26mm、200-300目試劑級硅膠，展開劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3。

本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是：該方法利用串聯(lián)反應(yīng)的特性，省去中間環(huán)節(jié)，達(dá)到一步合成目標(biāo)產(chǎn)物的目的，顯著的提高了反應(yīng)效率、節(jié)省反應(yīng)時間、簡化反應(yīng)步驟，為三取代的五元氧化螺環(huán)化合物提供了一個全新的方法和思路，對類似化合物的合成具有一定的參考價值。

附圖說明

圖1為實(shí)施例1中的化合物的單晶衍射圖。

圖2為實(shí)施例1中的化合物的一維碳核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號強(qiáng)度。

圖3為實(shí)施例2中的化合物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號強(qiáng)度。

圖4為實(shí)施例3中的化合物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號強(qiáng)度。

圖5為實(shí)施例4中的化合物的一維碳核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號強(qiáng)度。

具體實(shí)施方式

實(shí)施例1：

一種基于烯丙基硫葉立德作為三碳合成子的氧化吲哚螺環(huán)化合物，其化學(xué)式為c24h25no9，具有以下結(jié)構(gòu)式：

其合成步驟如下：

1)c(3)不飽和氧化吲哚的制備

在氬氣保護(hù)下，將帶有r¹,r³兩種取代基的靛紅、無水甲苯和帶有r²取代基的膦葉立德混合，所述靛紅、無水甲苯與膦葉立德的用量比為1mol(1eq)：10ml：1.5mol(1.5eq)，加熱至85℃,反應(yīng)四小時，tlc檢測反應(yīng)完全后，將溶液旋干，柱層析分離，得到c(3)不飽和氧化吲哚；

2)烯丙基硫葉立德的制備

將巴豆酸甲酯、ccl4溶劑、n-溴代丁二酰亞胺和偶氮二異丁腈加入反應(yīng)器中混合，巴豆酸甲酯、ccl4、n-溴代丁二酰亞胺和偶氮二異丁腈的用量比為10.4g(0.1mol)：200ml：1.2eq？：500mg，加熱回流6h，反應(yīng)結(jié)束后冰浴冷卻，過濾，旋蒸除去ccl4，柱層析分離，得到溴代巴豆酸甲酯淺黃色液體；將溴代巴豆酸甲酯與丙酮溶劑混合，然后加入二甲硫醚，溴代巴豆酸甲酯、丙酮與二甲硫醚的用量比為3.7g(0.02mol)：15ml：5.6mol(3.3eq.)，室溫攪拌12h，抽濾，用丙酮洗滌，得到白色固體，制得烯丙基硫葉立德；

3)在氬氣保護(hù)下，向25ml反應(yīng)管中依次加入5-ome取代的c(3)不飽和靛紅衍生物1a1mmol(1.0eq.)、烯丙基硫葉立德1.5mmol,(1.5eq.)、乙腈1ml和碳酸銫2.5mmol(2.5eq.)，加熱至80℃，反應(yīng)1h，tlc檢測反應(yīng)完全，旋干除去溶劑，柱層析分離，所用硅膠柱為有效長度25cm、內(nèi)徑26mm,、上海盛亞公司生產(chǎn)的200-300目試劑級硅膠，展開劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3，得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率87％。

圖1為實(shí)施例1中的化合物的單晶衍射圖。

圖2為實(shí)施例1中的化合物的一維碳核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號強(qiáng)度。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ＝8.05(d,j＝8.9hz,1h),6.95(q,j＝2.5hz,1h),6.77(dd,j＝8.9,2.8hz,1h),6.61(d,j＝2.7hz,1h),5.56–5.49(m,1h),4.71(s,1h),3.91(q,j＝7.1hz,2h),3.75(s,3h),3.72(s,3h),3.42(s,3h),3.23(ddd,j＝19.2,2.8,1.7hz,1h),2.88(dt,j＝19.1,2.7hz,1h),2.72(s,3h),1.11(t,j＝7.1hz,3h)ppm；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝182.04,170.99,169.97,166.77,163.97,156.81,141.85,134.26,133.80,131.98,116.99,113.04,110.03,93.14,59.52,57.10,56.75,55.39,51.61,45.47,26.13,14.12,1.00ppm；esi-hrms:calcd.forc24h25no9s+h472.1608,found472.1610.

實(shí)施例2：

一種基于烯丙基硫葉立德作為三碳合成子的氧化吲哚螺環(huán)化合物，其化學(xué)式為c25h27no9，且具有以下結(jié)構(gòu)式：

其合成步驟如下：

1)、2)與實(shí)施例1相同；

3)在氬氣保護(hù)下，向25ml反應(yīng)管中依次加入5-ome取代的c(3)不飽和靛紅衍生物1b(1mmol,1.0eq.),烯丙基硫葉立德(1.5mmol,1.5eq.),乙腈1ml,碳酸銫(2.5mmol,2.5eq.),加熱至80度，反應(yīng)1.5h,tlc檢測反應(yīng)完全，旋干除去溶劑，柱層析分離，所用硅膠柱為有效長度25cm、內(nèi)徑26mm、上海盛亞公司生產(chǎn)的200-300目試劑級硅膠，展開劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3，得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率79％。

圖3為實(shí)施例2中的化合物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號強(qiáng)度。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ＝8.07(d,j＝9.0hz,1h),6.96(d,j＝2.4hz,1h),6.78(dd,j＝8.9,2.7hz,1h),6.65(d,j＝2.8hz,1h),5.55(q,j＝2.3hz,1h),4.70(s,1h),3.93(q,j＝7.1hz,2h),3.77(s,3h),3.74(s,3h),3.66(dd,j＝9.7,7.0hz,1h),3.49(dq,j＝9.6,7.0hz,1h),3.27(dt,j＝19.1,2.2hz,1h),2.89(dt,j＝19.1,2.8hz,1h),2.75(s,3h),1.32–1.24(m,3h),1.13(t,j＝7.1hz,3h)ppm；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝181.99,171.02,169.17,166.94,164.10,156.75,141.39,134.48,133.77,132.10,116.90,112.73,110.45,93.22,63.90,59.44,57.22,56.81,55.52,51.52,45.50,29.31,26.14,14.14,13.90ppm；esi-hrms:calcd.forc25h27no9+h486.1764,found486.1776.

實(shí)施例3：

一種基于烯丙基硫葉立德作為三碳合成子的氧化吲哚螺環(huán)化合物，其化學(xué)式為c24h25no8，且具有以下結(jié)構(gòu)式：

其合成步驟如下：

1)、2)與實(shí)施例1相同；

3)在氬氣保護(hù)下，向25ml反應(yīng)管中依次加入c(3)不飽和靛紅衍生物1c(1mmol,1.0eq.),烯丙基硫葉立德(1.5mmol,1.5eq.),乙腈1ml,碳酸銫(2.5mmol,2.5eq.),加熱至80度，反應(yīng)1.5h,tlc檢測反應(yīng)完全，旋干除去溶劑，柱層析分離，所用硅膠柱為有效長度25cm、內(nèi)徑26mm、上海盛亞公司生產(chǎn)的200-300目試劑級硅膠，展開劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3，得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率88％。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ＝8.26(d,j＝7.7hz,1h),7.36(dd,j＝15.7,9.9hz,1h),7.11(td,j＝7.6,1.1hz,1h),6.74(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),6.09(d,j＝15.7hz,1h),5.14(d,j＝1.1hz,1h),4.64(s,3h),3.99–3.91(m,3h),3.74(s,3h),3.61(dq,j＝9.6,7.0hz,3h),3.15(dd,j＝9.9,8.2hz,1h),2.75(d,j＝1.3hz,3h),1.48(t,j＝7.0hz,3h),1.09(t,3h)ppm；¹³cnmr(100mhz,cdcl3)δ＝173.65,171.02,166.25,163.85,142.21,140.49,128.50,127.89,125.30,124.41,124.02,119.53,116.54,116.09,96.16,93.15,64.56,59.74,51.61,41.96,40.87,37.79,26.71,14.11ppm；esi-hrms:calcd.forc24h25no8+h456.1658,found456.1658.

圖4為實(shí)施例3中的化合物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號強(qiáng)度。

實(shí)施例4：

一種基于烯丙基硫葉立德作為三碳合成子的氧化吲哚螺環(huán)化合物，其化學(xué)式為c17h17no5，且具有以下結(jié)構(gòu)式：

其合成步驟如下：

1)、2)與實(shí)施例1相同；

3)在氬氣保護(hù)下，向25ml反應(yīng)管中依次加入c(3)不飽和靛紅衍生物1d(1mmol,1.0eq.),烯丙基硫葉立德(1.5mmol,1.5eq.),乙腈1ml,碳酸銫(2.5mmol,2.5eq.),加熱至80度，反應(yīng)1.5h,tlc檢測反應(yīng)完全，旋干除去溶劑，柱層析分離，所用硅膠柱為有效長度25cm、內(nèi)徑26mm、上海盛亞公司生產(chǎn)的200-300目試劑級硅膠，展開劑為乙酸乙酯與石油醚的混合液，混合液中乙酸乙酯與石油醚的體積比為1:3，得到目標(biāo)產(chǎn)物，產(chǎn)率98％。

圖5為實(shí)施例4中的化合物的一維氫核磁譜圖，橫坐標(biāo)為化學(xué)位移，縱坐標(biāo)為信號強(qiáng)度。

¹hnmr(400mhz,chloroform-d)δ＝8.28(d,j＝7.7hz,1h),7.26(dd,j＝15.7,9.9hz,1h),7.15(td,j＝7.6,1.1hz,1h),6.79(dd,j＝7.6,1.3hz,1h),6.19(d,j＝15.7hz,1h),5.24(d,j＝1.1hz,1h),4.66(s,3h),3.99–3.91(m,3h),3.71(s,3h),3.62(dq,j＝9.6,7.0hz,3h),3.12(dd,j＝9.9,8.2hz,1h),2.71(d,j＝1.3hz,3h),1.41(t,j＝7.0hz,3h),1.08(t,3h)ppm；¹³cnmr(101mhz,cdcl3)δ＝174.65,171.08,166.55,163.75,142.31,140.59,128.51,127.88,125.31,124.42,124.03,119.43,116.57,116.00,96.11,93.11,64.54,59.70,51.64,41.95,40.86,37.79,26.71,14.21ppm；esi-hrms:calcd.forc23h23no8+h442.1502,found442.1515.