本發(fā)明涉及一種磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶的制備方法。

背景技術：

現(xiàn)有技術中磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶的制備方法為：在裝有攪拌、溫度計和回流冷凝管的四頸燒瓶中加入8ml吡啶，在攪拌下將5g氨基-2,6-二甲氧基嘧啶加入，將溫度升高到60℃，使原料溶解。將上述溶液冷卻到20℃左右，在半小時內將9.5g對乙酰氨基苯磺酰氯分三次加入，反應物保持在20℃反應2小時，然后將反應物溫度慢慢升高至55～60℃，繼續(xù)反應2小時。將反應物溫度降至20℃，將反應物倒入60毫升水中，并用10％鹽酸酸化至ph2.8～3，將混合物繼續(xù)攪拌20分鐘，抽濾，用冷水將產(chǎn)物洗滌至中性，得到產(chǎn)物10.8g，收率為95.6％。

在裝有攪拌、溫度計和回流冷凝管的三頸燒瓶中加入4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶10g，加入10％氫氧化鈉溶液50ml，置于油浴中加熱回流1小時，前面一半小時油浴溫度保持在115℃，后一半小時將油浴溫度降低至107℃。反應結束后將0.6g活性炭加入反應物中，趁熱攪拌脫色，冷卻后過濾。濾液用稀鹽酸中和至ph＝7，得白色沉淀物產(chǎn)物，將其用冰水繼續(xù)冷卻至2℃，趁冷過濾，濾液用純化水洗滌，干燥后得微黃色結晶粉末?，F(xiàn)有技術的制備方法存在收率低，放大至公斤級制備時，收率更低的問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明所要解決的技術問題是提供一種收率高且能夠實現(xiàn)公斤級制備的磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶的制備方法。

為達到上述目的，本發(fā)明采用的技術方案是：

本發(fā)明的一個目的是提供一種磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶的制備方法，包括如下步驟：

步驟(1)、將4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶和對乙酰氨基苯磺酰氯在n,n-二甲基甲酰胺和三乙胺的存在下，在15～20℃下反應10～14小時，然后經(jīng)后處理得到4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶；

步驟(2)、將步驟(1)制得的4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶在甲醇和質量濃度為15％～25％的氫氧化鈉溶液的存在下，在85～90℃反應5～7小時，然后經(jīng)后處理得到所述的磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶。

優(yōu)選地，所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶和所述的對乙酰氨基苯磺酰氯的投料質量比為1:1.5～1.6。

優(yōu)選地，所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶、所述的n,n-二甲基甲酰胺和所述的三乙胺的投料質量比為1:2.5～3:0.6～1。

優(yōu)選地，所述的對乙酰氨基苯磺酰氯分批添加且控制在1.5～2.5小時添加完畢。

優(yōu)選地，步驟(1)的具體實施方式為：向反應釜中加入所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶、所述的n,n-二甲基甲酰胺和所述的三乙胺，在攪拌的條件下，在15～20℃下，向所述的反應釜中加入所述的對乙酰氨基苯磺酰氯，然后保溫反應10～14小時，反應結束后，真空回收所述的n,n-二甲基甲酰胺和所述的三乙胺，然后向所述的反應釜中的固體中加入乙酸乙酯，升溫至60～70℃，趁熱過濾，濾液冷卻到-5℃～5℃，離心得到濕品1，母液經(jīng)濃縮至原體積的20％～30％，再冷卻至-5℃～5℃，離心得到濕品2，將所述的濕品1和所述的濕品2干燥得到所述的4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶。

進一步優(yōu)選地，所述的4-氨基-2,6-二甲氧基嘧啶與所述的乙酸乙酯的投料質量比為1：2.5～3。

優(yōu)選地，所述的4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶、所述的甲醇和所述的氫氧化鈉溶液的投料質量比為1:1.6～2:1.1～1.5。

進一步優(yōu)選地，步驟(2)的具體實施方式為：向反應釜中加入所述的甲醇、所述的4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶和所述的氫氧化鈉溶液，攪拌升溫反應，反應結束后，冷卻至10℃及以下，滴加鹽酸至ph為6.4～6.7，然后冷卻至-5℃～5℃離心，得到粗品，向所述的粗品中加入甲醇、活性炭，加熱回流20～40min，趁熱過濾，將濾液冷卻至-5℃～5℃，離心干燥得到所述的磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶。

更為優(yōu)選地，所述的鹽酸的質量濃度為15～25％。

更為優(yōu)選地，所述的4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶、向所述的粗品中加入的甲醇、所述的活性炭的投料質量比為1:2.2～2.5:0.04～0.05。

本發(fā)明中，所述的磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶的合成路線為：

由于上述技術方案運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有下列優(yōu)點：

本發(fā)明通過對合成路線及工藝條件等的優(yōu)化，使得在實現(xiàn)公斤級磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶的制備時，磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶的收率和純度仍然很高，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

具體實施方式

下面結合實施例詳述本申請，但本申請并不局限于這些實施例。本文中若未特殊說明，“％”代表質量百分比。

實施例1

(1)、在2000l干燥的反應釜中投入4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶456kg，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)1200kg，三乙胺303kg，在攪拌下分批投入對乙酰氨基苯磺酰氯(asc)701kg，內溫控制在15℃，2h加完。加完后，保溫12h。

跟蹤反應結束后，高真空回收dmf、過量三乙胺(套用)。釜內固體中加入1200kg乙酸乙酯，升溫到65℃，趁熱過濾，濾餅為三乙胺鹽酸鹽。濾液冷卻到0℃，離心得到濕品1；離心母液濃縮至體積的1/4，再冷卻到0℃，離心得到濕品2。混合濕品1和濕品2進行干燥，得到縮合產(chǎn)物4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶1024.59kg，收率99％，含量98.5％以上。

乙酸乙酯套用，三乙胺鹽酸鹽作聯(lián)產(chǎn)處理。

(2)、在2000l反應釜中加入甲醇600kg，縮合產(chǎn)物348.5kg，20％液堿440kg，攪拌升溫到85℃，回流6h。跟蹤反應結束后，冷卻到10℃以下，滴加20％的鹽酸溶液，直至ph＝6.7。再冷卻到0℃進行離心，得到磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶(sdm)粗品。

在粗品中加入甲醇800kg，活性炭15kg，加熱回流0.5h，趁熱壓濾，將濾液冷卻到0℃，離心，干燥，得到294.6kg產(chǎn)品(sdm)，收率96％，純度為99％。

三廢情況

廢液中有氯化鈉209kg，乙酸鈉246kg；總廢水(甲醇混合液)1407kg，可回收套用，進行氯化鈉和乙酸鈉分離處理。

實施例2

(1)、在2000l干燥的反應釜中投入4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶456kg，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)1368kg，三乙胺456kg，在攪拌下分批投入對乙酰氨基苯磺酰氯(asc)730kg，內溫控制在20℃，2h加完。加完后，保溫12h。

跟蹤反應結束后，高真空回收dmf、過量三乙胺(套用)。釜內固體中加入1358kg乙酸乙酯，升溫到65℃，趁熱過濾，濾餅為三乙胺鹽酸鹽。濾液冷卻到0℃，離心得到濕品1；離心母液濃縮至體積的1/4，再冷卻到0℃，離心得到濕品2。混合濕品1和濕品2進行干燥，得到縮合產(chǎn)物4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶1015kg，收率98％，含量98.5％以上。

乙酸乙酯套用，三乙胺鹽酸鹽作聯(lián)產(chǎn)處理。

(2)、在2000l反應釜中加入甲醇690kg，縮合產(chǎn)物348.5kg，20％液堿522kg，攪拌升溫到90℃，回流6h。跟蹤反應結束后，冷卻到10℃以下，滴加20％的鹽酸溶液，直至ph＝6.4。再冷卻到0℃進行離心，得到磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶(sdm)粗品。

在粗品中加入甲醇870kg，活性炭17kg，加熱回流0.5h，趁熱壓濾，將濾液冷卻到0℃，離心，干燥，得到287.6kg產(chǎn)品(sdm)，收率94％，純度為99％。

對比例1

(1)、在2000l干燥的反應釜中投入4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶456kg，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)1090kg，三乙胺228kg，在攪拌下分批投入對乙酰氨基苯磺酰氯(asc)730kg，內溫控制在25℃，2h加完。加完后，保溫12h。

跟蹤反應結束后，高真空回收dmf、過量三乙胺(套用)。釜內固體中加入1500kg乙酸乙酯，升溫到65℃，趁熱過濾，濾餅為三乙胺鹽酸鹽。濾液冷卻到0℃，離心得到濕品1；離心母液濃縮至體積的1/4，再冷卻到0℃，離心得到濕品2。混合濕品1和濕品2進行干燥，得到縮合產(chǎn)物4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶725kg，收率70％，含量85％。

(2)、在2000l反應釜中加入甲醇730kg，縮合產(chǎn)物348.5kg，20％液堿560kg，攪拌升溫到95℃，回流6h。跟蹤反應結束后，冷卻到10℃以下，滴加20％的鹽酸溶液，直至ph＝7。再冷卻到0℃進行離心，得到磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶(sdm)粗品。

在粗品中加入甲醇900kg，活性炭17kg，加熱回流0.5h，趁熱壓濾，將濾液冷卻到0℃，離心，干燥，得到200kg產(chǎn)品(sdm)，收率65％，純度為80％。

對比例2

(1)、在2000l干燥的反應釜中投入4-氨基-2，6-二甲氧基嘧啶456kg，n,n-二甲基甲酰胺(dmf)1420kg，三乙胺460kg，在攪拌下分批投入對乙酰氨基苯磺酰氯(asc)730kg，內溫控制在10℃，2h加完。加完后，保溫12h。

跟蹤反應結束后，高真空回收dmf、過量三乙胺(套用)。釜內固體中加入1090kg乙酸乙酯，升溫到65℃，趁熱過濾，濾餅為三乙胺鹽酸鹽。濾液冷卻到0℃，離心得到濕品1；離心母液濃縮至體積的1/4，再冷卻到0℃，離心得到濕品2?；旌蠞衿?和濕品2進行干燥，得到縮合產(chǎn)物4-對乙酰氨基苯磺酰胺基-2,6-二甲氧基嘧啶704kg，收率68％，含量79％。

(2)、在2000l反應釜中加入甲醇520kg，縮合產(chǎn)物348.5kg，20％液堿340kg，攪拌升溫到80℃，回流6h。跟蹤反應結束后，冷卻到10℃以下，滴加20％的鹽酸溶液，直至ph＝7。再冷卻到0℃進行離心，得到磺胺-2,6-二甲氧基嘧啶(sdm)粗品。

在粗品中加入甲醇690kg，活性炭17kg，加熱回流0.5h，趁熱壓濾，將濾液冷卻到0℃，離心，干燥，得到153.4kg產(chǎn)品(sdm)，收率50％，純度為73％。

上述實施例只為說明本發(fā)明的技術構思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術的人士能夠了解本發(fā)明的內容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護范圍，凡根據(jù)本發(fā)明精神實質所作的等效變化或修飾，都應涵蓋在本發(fā)明的保護范圍之內。