本發(fā)明涉及一種已知藥物的合成方法，具體地說是一種奧拉帕尼化合物的合成方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

奧拉帕尼(olaparib)，化學(xué)名為1-(環(huán)丙甲酰基)-4-[5-[(3,4-二氫-4-氧代-1-酞嗪基)甲基]-2-氟苯甲酰]哌嗪，由美國阿斯利康(astrazeneca)研發(fā)，是一種多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶[poly(adp-ribose)polymerase](parp)抑制劑。該藥于2014年12月19日被美國食品藥品監(jiān)督管理局(fda)批準(zhǔn)上市(商品名：lynparza)，用于鉑敏感復(fù)發(fā)性brca突變卵巢癌成人患者的維持治療，成為首個用于brca突變鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的parp抑制劑。其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下所示：

目前關(guān)于奧拉帕尼的合成已報道的幾種合成方法，如下：

路線1：專利cn201510651153以2-氟-5-甲?；郊姿釣樵吓c(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反應(yīng)得到2-氟-5-(3-氧代-3h-異苯并呋喃-1-基亞甲基)苯甲酸，即中間體(v)；或2-氟-5-甲?；郊姿崤c苯酞反應(yīng)得到中間體5-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1h-茚-2-基)-2-氟苯甲酸，即中間體(vi)；中間體v或中間體vi與水合肼反應(yīng)得到奧拉帕尼中間體(iv)。此路線的缺點(diǎn)在于：在水合肼環(huán)合過程中需開環(huán)，再環(huán)合，會有水合肼環(huán)合不完全、中間體(v)或間體(vi)中苯甲酸易發(fā)生胺解等現(xiàn)象，易生成副產(chǎn)物，因此該路線很難保證目標(biāo)產(chǎn)品的純度并且收率低。

路線2：中國專利cn1788000以苯酞與2-氟-5-甲酰基苯腈在甲醇鈉條件下反應(yīng)得到5-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1h-茚-2-基)-2-氟苯腈，然后氫氧化鈉條件下氰基水解成羧基，得到2，3-二氫-1，3-二氧代-1h-茚-2-基)-2-氟苯甲酸和5-[2-(2-羧基苯基)-2-氧代乙基-2-氟苯甲酸的混合物，接著與水合肼反應(yīng)得到中間體2-氟-5-[(4-氧代-3，4-二氫酚嗪-1-基)甲基]苯甲酸(iv)，在偶合劑2-(1h-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(hbtu)作用下與1-(叔丁氧羰基)哌嗪縮合得化合物，經(jīng)三氟乙酸水解脫去boc得化合物，再與環(huán)丙基甲酰氯酰化得到奧拉帕尼。該路線中氰基水解得到兩個產(chǎn)物，雖然經(jīng)水合肼反應(yīng)后都能得到中間體(iv)，但反應(yīng)不好監(jiān)控，不利于大生產(chǎn)控制。制備過程中會有氰基水解不完全的副產(chǎn)物、水合肼環(huán)合不完全的副產(chǎn)物和中間體(v)或間體(vi)中苯甲酸易發(fā)生胺解的副產(chǎn)物，因此該路線很難保證中間體的純度。縮合過程中使用有毒偶合劑hbtu，用量大、提純難、成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

路線3：中國專利cn201510651102以2-氟-5-甲酰基苯甲酸為原料與1-取代基哌嗪反應(yīng)生成3-(4-取代基)哌嗪基-1-羰基)-4-氟苯甲醛，再與(3-氧代-1，3-二氫-異苯并呋喃-1-基)磷酸二烷酯反應(yīng)得到1-(取代基)-4-[5-(3-氧代-3h-異苯并呋喃-1-基亞甲基)-2-氟苯甲酰]哌嗪，再與水合肼反應(yīng)得到奧拉帕尼(ia，r＝環(huán)丙基甲?；?及其類似物(ib，r＝boc)；或以3-(4-取代基)哌嗪基-1-羰基)-4-氟苯甲醛與苯酞反應(yīng)得到1-(取代基)-4-[5-(2，3-二氫-1，3-二氧代-1h-茚-2-基)-2-氟苯甲酰]哌嗪，再與水合肼反應(yīng)得到奧拉帕尼(ia，r＝環(huán)丙基甲酰基)及其類似物(ib，r＝boc)。該路線水合肼環(huán)合不完全的副產(chǎn)物和中間體(v)或間體(vi)中羰基易發(fā)生胺解的副產(chǎn)物，因此該路線很難保證中間體的純度。

路線4：專利wo2008047082采用2-氟-5-[(4-氧代-3,4-二氫二氮雜萘-1-基)甲基]苯甲酸(ii)在偶合劑hbtu作用下與1-環(huán)丙基甲酰基哌嗪直接縮合得到奧拉帕尼(i)。該路線采用了有毒偶合劑hbtu，且用量大、提純難、成本高，不利于工業(yè)生產(chǎn)。

路線5：文獻(xiàn)j.am.chem.soc.2014，136，6142-6147報道中間體4-(3-溴-4-氟苯基)-酚嗪-1(2h)-酮與1-環(huán)丙甲酰基哌嗪在有機(jī)金屬鈀催化劑催化下得到奧拉帕尼。該方法反應(yīng)復(fù)雜，采用的鈀催化劑價格昂貴，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

路線6：南京工業(yè)大學(xué)2012年碩士論文《奧拉帕尼及其類似物合成研究》報道中間體(iv)經(jīng)草酰氯?；玫锦Ｂ戎虚g體，再與1-環(huán)丙甲?；哙涸赿map的催化下得到目標(biāo)產(chǎn)物奧拉帕尼，但收率比較低。酰氯較活潑，易生成副產(chǎn)物。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于針對現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種反應(yīng)路線短、反應(yīng)條件溫和、收率和純度高、操作簡便的新工藝，應(yīng)用于奧拉帕尼或其他化合物的制備。本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一種奧拉帕尼化合物的合成方法，其特征在于包括如下步驟：

1)以溴苯(化合物8)為起始原料，在叔丁醇鉀存在的條件下與化合物6反應(yīng)得到化合物5；

2)以鄰氟苯甲酸甲酯(化合物4)為原料，n,n'-二異丙基碳二亞胺(dic)和4-二甲氨基吡啶(dmap)為催化劑，與1-環(huán)丙甲?；哙?化合物3)反應(yīng)，得到化合物2；

3)以氯代1-乙基-3-甲基咪唑-三氯化鋁([emim]cl-alcl3)離子液體為催化劑，將上述化合物5與化合物2反應(yīng)，生成奧拉帕尼(化合物1)，其合成路線如下：

步驟1)中，反應(yīng)溶劑為甲苯，溴苯(化合物8)、叔丁醇鉀、化合物6的物質(zhì)的量比為1:1.0～1.4:1.0～1.4；進(jìn)一步優(yōu)選，溴苯(化合物8)、叔丁醇鉀、化合物6的物質(zhì)的量比為1:1.2:1.2。

步驟2)中，反應(yīng)溶劑為二氯甲烷，鄰氟苯甲酸甲酯(化合物4)、n,n'-二異丙基碳二亞胺、1-環(huán)丙甲酰基哌嗪(化合物3)的物質(zhì)的量比為1.5～3.5:1～1.2:3.6～4.4，鄰氟苯甲酸甲酯(化合物4)、4-二甲氨基吡啶的物質(zhì)的量比為1:0.05～0.15，反應(yīng)溫度45℃～50℃，反應(yīng)時間為9～10h；進(jìn)一步優(yōu)選，鄰氟苯甲酸甲酯(化合物4)、dic、1-環(huán)丙甲酰基哌嗪(化合物3)的物質(zhì)的量比為3:1.1:4，鄰氟苯甲酸甲酯(化合物4)、dmap物質(zhì)的量比為1:0.11。

步驟3)中，化合物5、化合物2的物質(zhì)的量比為1.2～1.7:1，[emim]cl-alcl3與化合物2的物質(zhì)的量比為1.2～1.7:1，反應(yīng)溫度為50～55℃，反應(yīng)時間為3～4h，alcl3在[emim]cl-alcl3中的摩爾分?jǐn)?shù)為0.60～0.80；進(jìn)一步優(yōu)選，化合物5、化合物2的物質(zhì)的量比為1.5:1，[emim]cl-alcl3與化合物2的物質(zhì)的量比為1.5:1，alcl3在[emim]cl-alcl3中的摩爾分?jǐn)?shù)為0.72。

相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明所涉及的奧拉帕尼化合物的合成方法，該工藝路線具有反應(yīng)路線短、反應(yīng)條件溫和、收率和純度高、操作簡便等特點(diǎn)，其核心優(yōu)勢是溴苯在叔丁醇鉀存在的條件下先形成苯炔中間體，再與化合物6發(fā)生diels-alder反應(yīng)，后發(fā)生σ遷移，該反應(yīng)收率高達(dá)94.17％，同時本發(fā)明使用[emim]cl-alcl3離子液體，此催化劑無污染，可重復(fù)循環(huán)使用，生成的烷基化產(chǎn)品與離子液體不互溶，有利于反應(yīng)向生成目標(biāo)產(chǎn)物的方向進(jìn)行，因此提高了反應(yīng)的收率和選擇性。該制備方法適合工業(yè)化放大要求，為奧拉帕尼或其他化合物的制備提供了又一個重要且實用的新型化合物。

具體實施方式

以下結(jié)合數(shù)個較佳實施例對本發(fā)明技術(shù)方案作進(jìn)一步非限制性的說明。

實施例1

將溴苯(0.05mol)，叔丁醇鉀(0.06mol)溶解于100ml甲苯中，升溫至90℃，反應(yīng)3h后，滴加溶有化合物6(0.06mol)的甲苯20ml，繼續(xù)于110℃下攪拌24h，冷卻至室溫，用水洗滌(3*50ml)，有機(jī)層用無水na2so4干燥，減壓濃縮除去甲苯，殘留物經(jīng)柱層分析(ch2cl2作為洗脫劑)純化得到化合物5(11.25g)，收率94.17％，純度99.93％。

實施例2

將溴苯(0.05mol)，叔丁醇鉀(0.07mol)溶解于100ml甲苯中，升溫至90℃，反應(yīng)3h后，滴加溶有化合物6(0.07mol)的甲苯20ml，繼續(xù)于110℃下攪拌24h，冷卻至室溫，用水洗滌(3*50ml)，有機(jī)層用無水na2so4干燥，減壓濃縮除去甲苯，殘留物經(jīng)柱層分析(ch2cl2作為洗脫劑)純化得到化合物5(10.91g)，收率91.31％，純度99.90％。

實施例3

將溴苯(0.05mol)，叔丁醇鉀(0.05mol)溶解于100ml甲苯中，升溫至90℃，反應(yīng)3h后，滴加溶有化合物6(0.05mol)的甲苯20ml，繼續(xù)于110℃下攪拌24h，冷卻至室溫，用水洗滌(3*50ml)，有機(jī)層用無水na2so4干燥，減壓濃縮除去甲苯，殘留物經(jīng)柱層分析(ch2cl2作為洗脫劑)純化得到化合物5(10.85g)，收率90.87％，純度99.88％。

實施例4

將0.06mol鄰氟苯甲酸甲酯、0.022moldic、6.6mmoldmap加入到100ml二氯甲烷，攪拌溶解后繼續(xù)在室溫下攪拌30min，逐漸升溫至45～50℃，再向反應(yīng)瓶中加入1-環(huán)丙甲?；哙?0.08mol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)9～10h。待反應(yīng)完畢后，降溫到0℃攪拌45min，過濾，濾液用水洗滌(3*50ml)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除二氯甲烷，得固體，即化合物2(15.27g)，產(chǎn)率為92.57％，純度99.92％。

實施例5

將0.07mol鄰氟苯甲酸甲酯、0.024moldic、3.5mmoldmap加入到100ml二氯甲烷，攪拌溶解后繼續(xù)在室溫下攪拌30min，逐漸升溫至45～50℃，再向反應(yīng)瓶中加入1-環(huán)丙甲酰基哌嗪(0.072mol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)9～10h。待反應(yīng)完畢后，降溫到0℃攪拌45min，過濾，濾液用水洗滌(3*50ml)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除二氯甲烷，得固體，即化合物2(17.20g)，產(chǎn)率為89.37％，純度99.86％。

實施例6

將0.03mol鄰氟苯甲酸甲酯、0.02moldic、4.5mmoldmap加入到100ml二氯甲烷，攪拌溶解后繼續(xù)在室溫下攪拌30min，逐漸升溫至45～50℃，再向反應(yīng)瓶中加入1-環(huán)丙甲?；哙?0.088mol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)9～10h。待反應(yīng)完畢后，降溫到0℃攪拌45min，過濾，濾液用水洗滌(3*50ml)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除二氯甲烷，得固體，即化合物2(7.28g)，產(chǎn)率為88.21％，純度99.86％。

實施例7

離子液體的制備

在反應(yīng)釜上裝置攪拌器，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入0.1mol[emim]cl，緩慢分批加入0.26molalcl3，在40℃左右攪拌3小時，確保反應(yīng)完全，制得無色透明的[emim]cl-alcl3離子液體。

奧拉帕尼的制備

將化合物5(0.03mol)與[emim]cl-alcl3(0.03mol)離子液體在瓶內(nèi)混合，攪拌，升溫至50～55℃，于30min內(nèi)緩慢滴加化合物2(0.02mol)，反應(yīng)3～4h后停止攪拌。降至室溫，產(chǎn)品與離子液體自動分層，產(chǎn)物層倒入三氯甲烷中萃取，保留有機(jī)相，甲苯洗滌，抽濾，減壓干燥，得奧拉帕尼8.15g，收率93.79％，純度99.95％，離子液體層可循環(huán)使用。

實施例8

離子液體的制備

在反應(yīng)釜上裝置攪拌器，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入0.1mol[emim]cl，緩慢分批加入0.15molalcl3，在40℃左右攪拌3小時，確保反應(yīng)完全，制得無色透明的[emim]cl-alcl3離子液體。

奧拉帕尼的制備

將化合物5(0.024mol)與[emim]cl-alcl3(0.034mol)離子液體在瓶內(nèi)混合，攪拌，升溫至50～55℃，于30min內(nèi)緩慢滴加化合物2(0.02mol)，反應(yīng)3～4h后停止攪拌。降至室溫，產(chǎn)品與離子液體自動分層，產(chǎn)物層倒入三氯甲烷中萃取，保留有機(jī)相，甲苯洗滌，抽濾，減壓干燥，得奧拉帕尼7.94g，收率91.32％，純度99.92％，離子液體層可循環(huán)使用。

實施例9

離子液體的制備

在反應(yīng)釜上裝置攪拌器，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下加入0.1mol[emim]cl，緩慢分批加入0.4molalcl3，在40℃左右攪拌3小時，確保反應(yīng)完全，制得無色透明的[emim]cl-alcl3離子液體。

奧拉帕尼的制備

將化合物5(0.034mol)與[emim]cl-alcl3(0.024mol)離子液體在瓶內(nèi)混合，攪拌，升溫至50～55℃，于30min內(nèi)緩慢滴加化合物2(0.02mol)，反應(yīng)3～4h后停止攪拌。降至室溫，產(chǎn)品與離子液體自動分層，產(chǎn)物層倒入三氯甲烷中萃取，保留有機(jī)相，甲苯洗滌，抽濾，減壓干燥，得奧拉帕尼7.82g，收率90.02％，純度99.90％，離子液體層可循環(huán)使用。

對比例1

將鄰氟苯甲酸甲酯(33.5mmol)、1-環(huán)丙甲?；哙?41.6mmol)、hobt(5.4g)、二異丙基碳二亞胺(dic，5.1g)加入到100ml乙腈中，保持在20～25℃滴加三乙胺(2.0ml)，滴畢室溫攪拌過夜，抽濾，用乙腈洗滌，得化合物2(7.91g)，收率85.9％。

對比例2

將0.06mol鄰氟苯甲酸甲酯、0.06moldic、0.0066moldmap加入到100ml二氯甲烷，攪拌溶解后繼續(xù)在室溫下攪拌30min，逐漸升溫至45～50℃，再向反應(yīng)瓶中加入1-環(huán)丙甲?；哙?0.06mol)，繼續(xù)攪拌反應(yīng)9～10h。待反應(yīng)完畢后，降溫到0℃攪拌45min，過濾，濾液用水洗滌(3*50ml)，無水硫酸鈉干燥，減壓蒸除二氯甲烷，得固體，即化合物2(13.55g)，產(chǎn)率為82.1％，純度90.45％。

由以上對比例可以看出，本發(fā)明提供的合成方法及反應(yīng)物的比例可有效提高產(chǎn)品的收率。

需要指出的是，上述實施例僅為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點(diǎn)，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。