本發(fā)明涉及天然產(chǎn)物中間體的合成方法，具體地指一種天然產(chǎn)物salvianolicacidf的新合成方法。

背景技術：

陳政雄等人于20世紀80年代，在丹參水溶性成分進行系統(tǒng)研究的時候，應用各種色譜技術從丹參中的水溶性成分中分離到十幾種丹酚酸類化合物，其中包括salvianolicacidf。藥理活性表明，salvianolicacidf具有顯著的抗氧化、抗血栓、抗肝纖維化和防治糖尿病及并發(fā)癥等作用。其良好的藥理活性和生物活性，吸引了合成化學家、生物學家及藥理學家的極大興趣。salvianolicacidf的化學結(jié)構(gòu)如下：

丹酚酸類化合物多數(shù)是由丹參素與其他有機酸類化合物結(jié)合而成。如丹酚酸a(salvianolicacida)就是由一分子丹參素與兩分子咖啡酸綜合而成。目前文獻報道的丹酚酸類化合物的的合成方法有多種，其中salvianolicacidf或其類似物的的合成報道只有：①黎蓮娘等人于1996年在chinesechemicalletters上發(fā)表的題為synthesisoftetramethylsalvianolicacidfandtrimethylprzewalskinicacida的學術論文。②cotelle等人于1999年在tetrahedron上發(fā)表題為thetotalsynthesisofsalvianolicacidf的學術論文。仔細分析對比不難發(fā)現(xiàn)，已報道的關于天然產(chǎn)物salvianolicacidf的路線設計和合成方法，均是采用有機合成中經(jīng)典的常規(guī)反應，且其合成路線在設計時采用的是單線合成，這樣會大大降低合成路線的總產(chǎn)率。其中有些反應存在原料來源不易得，反應速率較慢，收率低，副反應多，不穩(wěn)定且重復性不好等問題。

技術實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的就是要克服現(xiàn)有合成方法存在原料來源不易得，收率低等問題，旨在提供一條全新的天然產(chǎn)物salvianolicacidf的合成方法。

本發(fā)明以廉價易得的4-甲基兒茶酚，鄰香草醛等為原料，經(jīng)羥基保護，自由基反應，溴化，wittig反應，hwe反應，甲酯水解，羥基脫保護等過程得到目標分子。整個合成路線的設計獨特新穎，其反應過程原料易得，條件溫和，速率快，副反應較少，操作簡便，穩(wěn)定性和重復性好，為salvianolicacidf的合成提供了一條全新的合成工藝路線，有利于實現(xiàn)今后的小試和中試放大，進而實現(xiàn)工業(yè)化和產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所設計的天然產(chǎn)物salvianolicacidf的新合成方法，其特別之處在于，包括如下步驟：

1)以式8化合物4-甲基兒茶酚為原料，先經(jīng)羥基保護，再進行甲基自由基反應后與三苯基膦反應，得到式7磷鎓鹽；

2)以式6化合物鄰香草醛為原料，經(jīng)過五步簡單的反應，即羥基保護，溴化，羥基脫保護，羥基的甲基保護脫除，再羥基保護，得到式5化合物；

3)由式5化合物與式7磷鎓鹽經(jīng)wittig反應后，在正丁基鋰作用下，鋰鹵交換，生成的負離子與n,n-二甲基甲酰胺反應，得到式3化合物；

4)式3化合物和式4磷酸酯在hwe人名反應的條件下合成，得到式2化合物；

5)式2化合物通過羥基脫保護，甲酯水解后得到終產(chǎn)物1，即salvianolicacidf；

反應式如下：

本發(fā)明步驟1)中，羥基保護反應的條件為：在0℃時，將4-甲基兒茶酚溶于n,n-二甲基甲酰胺中，氮氣保護下，加入咪唑和叔丁基二甲基氯硅烷，然后升至常溫，攪拌過夜，經(jīng)分離提純后得式9化合物。

本發(fā)明步驟1)中，甲基自由基反應的條件為：式9化合物溶于四氯化碳中，氮氣保護下，加入n-溴代丁二酰亞胺和偶氮二異腈，回流1小時后，點板檢測反應至完全結(jié)束，經(jīng)分離提純后得式7化合物。

本發(fā)明步驟2)中，第一次羥基保護的條件為：在0℃時，氮氣保護下將鄰香草醛和催化量的4-二甲氨基吡啶溶解在二異丙基乙基胺，加入醋酸酐，然后升至常溫，攪拌過夜，點板檢測至反應完全結(jié)束，經(jīng)分離提純后得式10化合物。

本發(fā)明步驟2)中，羥基的甲基保護脫除的條件為：在0℃時，氮氣保護下，式12化合物溶于干燥的二氯甲烷中，將三溴化硼溶于干燥的二氯甲烷中，再將此混合液緩慢加入至反應液當中，溫度升至常溫，攪拌2小時，點板檢測至反應完全結(jié)束，經(jīng)分離提純后，得式13化合物。

本發(fā)明步驟2)中，再羥基保護的條件為：在0℃時，式13化合物溶于干燥的n,n-二甲基甲酰胺，氮氣保護下加入三乙胺，4-二甲氨基吡啶和叔丁基二甲基氯硅烷，溫度升至常溫，攪拌過夜，點板檢測至反應完全結(jié)束，經(jīng)分離提純后，得式5化合物。

本發(fā)明步驟3)中，wittig反應的條件為：在-78℃時，將式7磷鎓鹽溶于干燥的四氫呋喃，氮氣保護下加入正丁基鋰，攪拌30分鐘后，將式5化合物溶于40ml干燥的四氫呋喃中，再將此混合液在在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，并在該溫度下攪拌2小時，點板檢測至反應完全反應結(jié)束，經(jīng)分離提純后，得式14化合物。

本發(fā)明步驟3)中，鋰鹵交的條件為：在-78℃時，將式14化合物溶于干燥的四氫呋喃中，氮氣保護下加入正丁基鋰，攪拌30分鐘后，將n,n-二甲基甲酰胺溶于干燥的四氫呋喃，將此混合液在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌3小時，點板檢測至反應完全結(jié)束，經(jīng)分離提純后，得式3化合物。

本發(fā)明步驟4)中，hwe人名反應的條件為：在0℃時，將式4磷酸酯溶于干燥的四氫呋喃中，氮氣保護下加入干燥的氫化鈉，攪拌30分鐘，然后將溫度升至4℃，將式3化合物溶于4ml干燥的四氫呋喃，再將此混合液緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌過夜，點板檢測至反應完全結(jié)束，經(jīng)分離提純后，得式2化合物。

本發(fā)明步驟5)中，羥基脫保護，甲酯水解的條件為：在0℃時，將式2化合物溶于干燥的吡啶中，氮氣保護下加入三乙胺氫氟酸鹽，溫度升高至常溫，攪拌6小時，點板檢測至反應完全結(jié)束，經(jīng)分離提純后，得終產(chǎn)物。

本發(fā)明的有益效果在于：本發(fā)明的合成路線設計獨特新穎，最突出的特點在于首次將成熟的hwe人名反應應用于salvianolicacidf的全合成中。合成設計采用了匯聚合成的方式，避開了常規(guī)的單線合成策略，這使得反應總產(chǎn)率大大提升，同時也降低了合成成本，節(jié)約合成時間。該合成路線設計具有新穎合理，原料價廉易得，操作工藝簡便，反應條件溫和，副反應少，收率高且重復性好等優(yōu)點。

具體實施方式

為了更好地解釋本發(fā)明，以下結(jié)合具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳細說明。應當理解，此處所描述的具體實施例僅用以解釋本發(fā)明，并不用于限定本發(fā)明。

實施例1

1)以式8化合物4-甲基兒茶酚為原料，先經(jīng)羥基保護，再進行甲基自由基反應后與三苯基膦反應，得到式7磷鎓鹽：

在0℃時，將4-甲基兒茶酚(5.0g，40.28mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(dmf)中，氮氣保護下，加入咪唑(13.7g，201.39mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl)(18.2g，120.83mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜。點板監(jiān)測反應至完全結(jié)束，之后，用冰水淬滅反應，然后用二氯甲烷萃取(3×150ml)，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，經(jīng)色譜柱分離得式9化合物14.20g，收率99％。

式9化合物(14.2g，40.27mmol)溶于四氯化碳(80ml)中，氮氣保護下加入n-溴代丁二酰亞胺(nbs)(7.88g，44.29mmol)和偶氮二異腈(0.979g，6.04mmol)，回流1小時后，點板檢測反應至完全結(jié)束，加冰水淬滅反應，然后用二氯甲烷萃取(3×100ml)，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑后，加80ml乙腈溶解，再加入三苯基膦(15.84g，60.41mmol)，回流45分鐘后，將溶劑減壓濃縮，再加甲苯洗滌，過濾后得式7化合物為白色粉末(15.95g)，兩步反應總產(chǎn)率70％。

2)以式6化合物鄰香草醛為原料，經(jīng)過五步簡單的反應，即羥基保護，溴化，羥基脫保護，羥基的甲基保護脫除，再羥基保護，得到式5化合物：

在0℃時，氮氣保護下將鄰香草醛(10.01g，65.72mmol)和催化量的4-二甲氨基吡啶(0.80g，7.89mmol)溶解在二異丙基乙基胺(32.86ml)，加入醋酸酐(8.07ml，85.44mmol)，然后升至常溫，攪拌過夜，點板檢測至反應完全結(jié)束。加2n的hcl溶液100ml，再加二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。用無水乙醇進行重結(jié)晶，得式10化合物為黃色晶體10.85g，產(chǎn)率85％。

在0℃時，溴化鉀(21.47g，180.48mmol)溶于水133ml中，緩慢加入溴素(3.73ml，72.64mmol)之后，向深紅色水溶液中加入式10化合物(10.85g，55.88mmol)，形成的桔紅色水溶液在常溫下攪拌過夜，點板檢測至反應完全結(jié)束。過濾，乙酸乙酯洗滌，然后用乙酸乙酯和正己烷進行重結(jié)晶，得式11化合物為黃色晶體11.44g，產(chǎn)率75％。

式11化合物(11.44g，41.89mmol)溶于甲醇水溶液(84ml),加入nahco3(4.93g，58.64mmol)，形成的黃色渾濁溶液在常溫攪拌2小時，點板檢測至反應完全結(jié)束，用鹽酸酸化，加二氯甲烷(3×80ml)萃取，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。用乙酸乙酯和正己烷進行重結(jié)晶，得式12化合物為黃色晶體8.23g，產(chǎn)率85％。

在0℃時，氮氣保護下，式12化合物(8.23g，35.62mmol)溶于干燥的二氯甲烷(120ml)中，將三溴化硼(13.47ml，142.48mmol)溶于也干燥的二氯甲烷(60ml)中，再將此混合液緩慢加入至反應液當中，溫度升至常溫，攪拌2小時，點板檢測至反應完全結(jié)束。加飽和nahco3溶液終止反應，再加二氯甲烷(3×100ml)萃取，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式13化合物為黃色固體7.34g，產(chǎn)率95％。

在0℃時，式13化合物(7.34g,33.82mmol)溶于干燥的n,n-二甲基甲酰胺(307ml)，氮氣保護下加入三乙胺(16.50ml，118.37mmol)，4-二甲氨基吡啶(0.826g，6.76mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(tbscl)(15.29g，101.46mmol)，溫度升至常溫，攪拌過夜，點板檢測至反應完全結(jié)束。加水終止反應，再加二氯甲烷(3×80ml)萃取，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后可得式5化合物為黃色油狀產(chǎn)物13.86g，產(chǎn)率92％。

3)由式5化合物與式7磷鎓鹽經(jīng)wittig反應后，在正丁基鋰作用下，鋰鹵交換，生成的負離子與n,n-二甲基甲酰胺反應，得到式3化合物；

在-78℃時，將式7磷鎓鹽(19.47g，28.06mmol)溶于干燥的四氫呋喃(100ml)，氮氣保護下加入正丁基鋰(25.81mmol)，攪拌30分鐘后，將式5化合物(5.0g，11.22mmol)溶于40ml干燥的四氫呋喃中，再將此混合液在在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，并在該溫度下攪拌2小時，點板檢測至反應完全反應結(jié)束。加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×80ml)萃取，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式14化合物無色油狀產(chǎn)物6.56g，產(chǎn)率75％。

在-78℃時，將式14化合物(6.56g，8.41mmol)溶于干燥的四氫呋喃(40ml)中，氮氣保護下加入正丁基鋰(16.82mmol)，攪拌30分鐘后，將n,n-二甲基甲酰胺(6.48ml，84.08mmol)溶于干燥的四氫呋喃(10ml)，將此混合液在-78℃下緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌3小時，點板檢測至反應完全結(jié)束，加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式3化合物5.21g，產(chǎn)率85％。

4)式3化合物和式4磷酸酯在hwe人名反應的條件下合成，得到中間體2：在0℃時，將式4磷酸酯(4.42mmol)溶于干燥的四氫呋喃(15ml)中，氮氣保護下加入干燥的氫化鈉(0.11g，7.68mmol),攪拌30分鐘，然后將溫度升至4℃，將式3化合物(2.8g，3.84mmol)溶于4ml干燥的四氫呋喃，再將此混合液緩慢加入至反應瓶中，該溫度下攪拌過夜，點板檢測至反應完全結(jié)束。加飽和氯化銨終止反應，再加乙酸乙酯(3×50ml)萃取，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得式2化合物2.41g，產(chǎn)率80％。

5)式2化合物通過羥基脫保護，甲酯水解后得到終產(chǎn)物1，即salvianolicacidf：在0℃時，將式2化合物(1.20g，1.53mmol)溶于干燥的吡啶中，氮氣保護下加入三乙胺氫氟酸鹽(2ml，12.22mmol)，溫度升高至常溫，攪拌6小時，點板檢測至反應完全結(jié)束。加冰水終止反應，再加二氯甲烷(3×30ml)萃取，合并有機相，加飽和nacl溶液洗滌，無水硫酸鈉干燥，過濾，減壓蒸出溶劑。粗產(chǎn)物經(jīng)硅膠柱層析分離后得終產(chǎn)物1，即salvianolicacidf，為黃色晶狀產(chǎn)物0.45g，產(chǎn)率90％。

以上所述僅為本發(fā)明的較佳實施例，并不用以限制本發(fā)明，凡在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的任何修改、等同替換和改進等，均應包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。