本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及磷酸泰地唑胺的三羥甲基氨基甲烷鹽(tris鹽)及其晶型a、制備方法和應(yīng)用。

背景技術(shù)：

自從青霉素問世以來，人類研發(fā)了上百個抗菌藥物，用于細菌性感染的治療。隨著這些藥物的廣泛使用及濫用，細菌的耐藥性快速上升，尤其是到了20世紀90年代之后，這種速度明顯超過了人類研發(fā)抗菌藥物的速度，人類走了一圈又回到原地，面臨“后抗生素時代”的嚴重威脅。為了避免和現(xiàn)有抗菌藥物的交叉耐藥，最好能開發(fā)具有不同作用機制的全新抗菌藥物。

噁唑烷酮類抗菌藥物就是這一類具有新作用機制的全合成抗菌藥物，目前已經(jīng)有利奈唑胺(2000年)和磷酸泰地唑胺(2014年)兩個噁唑烷酮類藥物經(jīng)fda批準上市。研究結(jié)果顯示，磷酸泰地唑胺相比利奈唑胺耐藥性的發(fā)生率更低，劑量更小，用法為每天一次共六天，比利奈唑胺的每天兩次共十天的使用方法更方便，治療周期更短，是一種優(yōu)異的抗耐藥菌藥物。磷酸泰地唑胺共有口服和凍干粉針兩種劑型，口服采用的是磷酸泰地唑胺游離酸，因為游離酸其不溶于水，凍干粉針是將磷酸泰地唑胺游離酸調(diào)ph值轉(zhuǎn)化為水溶性二鈉鹽，磷酸泰地唑胺結(jié)構(gòu)式如式(ii)所示：

晶型研究是現(xiàn)代藥學(xué)研究的一個必不可少的組成部分。美國特留斯治療學(xué)公司在中國專利cn102439006a公開了磷酸泰地唑胺游離酸的一種晶型。

專利wo2015158202中描述了另一種新的磷酸泰地唑胺游離酸晶型，在專利wo2015158202中，為了區(qū)別特留斯公司的晶型，將其命名為晶型ii，特留斯公司的晶型命名為晶型i，專利wo2015158202同時指出，磷酸泰地唑胺游離酸尤其是晶型i具有引濕性，其采用的分析方法是dvs檢測，晶型i在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為1.58％，晶型ii在20％-80％相對濕度范圍內(nèi)重量變化為0.49％。

另外，中國專利cn105646582a中也公開了磷酸泰地唑胺游離酸的另一種晶型，該專利中同樣指出，特留斯的晶型具有較強的引濕性，而其新的晶型，經(jīng)過dvs檢測發(fā)現(xiàn)，在80％相對濕度下引濕增重為0.3％。

中國專利cn104530128b中公開了一種磷酸泰地唑胺二鈉鹽的晶型，該專利描述，磷酸泰地唑胺二鈉鹽的引濕性甚至強于其游離酸，導(dǎo)致二鈉鹽不適合做口服劑型，同時二鈉鹽穩(wěn)定性較差，注射劑只能做成凍干粉針，該磷酸泰地唑胺二鈉鹽晶型產(chǎn)品按中國藥典引濕性試驗檢測，80％相對濕度下引濕增重為1.2％-1.7％，分類為略有引濕性，其按照特留斯公司中國專利申請200980140144.4中方法合成的無定形產(chǎn)品引濕增重為16.6％，分類為極具引濕性。

中國專利cn104558034a中公開了磷酸泰地唑胺二鈉鹽的三種晶型，專利中未涉及引濕性問題及檢測。通常，如果活性成分引濕性太強，在口服固體制劑加工時，壓片易粘沖，流動性差，含量產(chǎn)生大的誤差。

中國專利cn105287407中公開了一種注射用磷酸泰地唑胺，專利描述由于磷酸泰地唑胺游離酸不水溶，在制備凍干粉針時，需將其在堿性條件下轉(zhuǎn)換成二鈉鹽，然而，磷酸泰地唑胺凍干粉針的水分需要特別控制，否則二鈉鹽會水解成不溶于水的式iii羥基物，可能導(dǎo)致注射劑渾濁，澄清度不合格，帶來用藥安全性問題。降解方式如下式所示：

為此，有必要開發(fā)新的不易引濕且穩(wěn)定的磷酸泰地唑胺的可藥用水溶性鹽類，以解決上述問題。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于提供一種水溶性和穩(wěn)定性更佳，引濕性更低、同時適合做口服制劑和注射劑的磷酸泰地唑胺tris鹽及其晶型。

本發(fā)明提供了一種磷酸泰地唑胺tris鹽，在此稱作式(i)化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明還提供了一種式(i)化合物的晶型a，在此稱作晶型a。本發(fā)明的晶型a在x-射線粉末衍射圖譜中包含以下2θ反射角測定的特征峰：15.2±0.2°、18.5±0.2°、20.6±0.2°、24.8±0.2°、25.5±0.2°、26.5±0.2°。

優(yōu)選地，本發(fā)明的晶型a在x-射線粉末衍射圖譜中還包含以下2θ反射角測定的特征峰：6.9±0.2°、16.4±0.2°、19.4±0.2°、21.9±0.2°。

作為優(yōu)選，本發(fā)明的晶型a的x-射線粉末衍射圖譜如圖3所示。

本發(fā)明還提供了一種式(i)化合物及其晶型a的制備方法，包括以下步驟：

將三羥甲基氨基甲烷溶于有機溶劑i中，得溶液i。將磷酸泰地唑胺游離酸溶于二甲亞砜中，得溶液ii。將溶液i和溶液ii混合，靜置析晶，過濾、干燥得到式(i)化合物晶型a。

作為優(yōu)選，所述的有機溶劑i為丙酮、乙腈、四氫呋喃、二氧六環(huán)、c1-c3烷基醇(包括甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇)中的一種或多種的組合。作為進一步的優(yōu)選，所述的有機溶劑i為甲醇。

本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，其包括式(i)化合物和/或其晶型a，和一種或多種可藥用的載體。

作為優(yōu)選，所述一種或多種可藥用的載體為惰性無毒載體，其中所述的惰性無毒載體可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已有的知識進行選擇，包括藥學(xué)上所用的稀釋劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑以及助流劑等，例如淀粉、明膠、交聯(lián)聚維酮、硬脂酸鎂、和膠體二氧化硅等。

本發(fā)明還提供了式(i)化合物及其晶型a在制備抗生素藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明還提供了一種藥物制劑，其包括本發(fā)明所述的式(i)化合物和/或式(i)化合物的晶型a，其中所述藥物制劑為口服制劑或注射劑。

本發(fā)明的式(i)化合物的晶型a在周圍環(huán)境中很穩(wěn)定，水溶性和穩(wěn)定性優(yōu)于磷酸泰地唑胺二鈉鹽，而且基本無引濕性，可以同時用于制備口服制劑及注射劑；制備工藝重現(xiàn)性極好，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

附圖說明

圖1為本發(fā)明的式(i)化合物的核磁共振氫譜。

圖2為本發(fā)明的式(i)化合物高分辨質(zhì)譜。

圖3為本發(fā)明的式(i)化合物晶型a的粉末x-射線衍射圖譜。

圖4為本發(fā)明的式(i)化合物晶型a的tg圖譜。

圖5為本發(fā)明的式(i)化合物晶型a的dsc圖譜。

具體實施方式

參照下列實施例說明本發(fā)明的具體實施方案，這些實施例是用以闡明本發(fā)明，而非以任何方式限制本發(fā)明。

以下實施例中使用的原料磷酸泰地唑胺游離酸購自濟南軒德化工有限公司。

式(i)化合物核磁氫譜檢測條件：

浙江大學(xué)bruckeravanceⅲ500型核磁共振儀(以d2o為溶劑，tms為內(nèi)標)。

式(i)化合物高分辨質(zhì)譜檢測條件：

浙江大學(xué)absciextripletof5600+四極桿飛行時間質(zhì)譜儀。離子源為esi，正離子模式掃描。

式(i)化合物晶型a的x-射線粉末衍射光譜測定儀器及測定條件：

測定儀器：浙江大學(xué)empyrean型衍射儀，panalytical

測定條件：

式(i)化合物晶型a的熱分析(tg及dsc)測定儀器及測定條件：

tg：浙江大學(xué)美國ta公司sdtq600熱分析檢測儀。α-氧化鋁為對照，升溫速率：10℃/min。氣氛：氮氣。

dsc：浙江大學(xué)美國ta公司dscq100熱分析檢測儀。空白鋁坩堝為對照，升溫速率：10℃/min。氣氛：氮氣。

實施例1式(i)化合物晶型a的制備

三羥甲基氨基甲烷(1.62g，13.37mmol)與甲醇(80ml)混合，攪拌溶解，得溶液i。磷酸泰地唑胺游離酸(3g，6.66mmol)與二甲亞砜(9ml)混合，攪拌溶解，得溶液ii。將溶液i和ii室溫下混合，靜止析晶，抽濾，真空干燥。得到式(i)化合物晶型a，其結(jié)構(gòu)確證核磁共振圖譜、質(zhì)譜圖譜分別如圖1和圖2所示，其晶型鑒定粉末x-射線衍射圖譜、tg圖譜及dsc圖譜如圖3～5所示。

式(i)化合物晶型a的粉末x-射線衍射測定數(shù)據(jù)列于以下表1中。

表1

實施例2式(i)化合物晶型a的制備

三羥甲基氨基甲烷(1.62g，13.37mmol)與甲醇(80ml)混合，攪拌溶解，得溶液i。磷酸泰地唑胺游離酸(3g，6.66mmol)與二甲亞砜(9ml)混合，攪拌溶解，得溶液ii。將溶液i和ii室溫下混合，再加入丙酮(160ml)攪拌，靜止析晶，抽濾，真空干燥，得到式(i)化合物晶型a，其核磁共振圖譜、質(zhì)譜圖譜、粉末x-射線衍射圖譜、tg圖譜及dsc圖譜分別與圖1、圖2、圖3、圖4及圖5一致。

實施例3式(i)化合物晶型a的制備

三羥甲基氨基甲烷(1.62g，13.37mmol)與乙醇(100ml)混合，攪拌溶解，得溶液i。磷酸泰地唑胺游離酸(3g，6.66mmol)與二甲亞砜(9ml)混合，攪拌溶解，得溶液ii。將溶液i和ii室溫下混合，靜止析晶，抽濾，真空干燥，得到式(i)化合物晶型a，其核磁共振圖譜、質(zhì)譜圖譜、粉末x-射線衍射圖譜、tg圖譜及dsc圖譜分別與圖1、圖2、圖3、圖4及圖5一致。

實施例4式(i)化合物晶型a的制備

三羥甲基氨基甲烷(1.62g，13.37mmol)與乙腈(110ml)混合，攪拌溶解，得溶液i。磷酸泰地唑胺游離酸(3g，6.66mmol)與二甲亞砜(9ml)混合，攪拌溶解，得溶液ii。將溶液i和ii室溫下混合，靜止析晶，抽濾，真空干燥，得到式(i)化合物晶型a，其核磁共振圖譜、質(zhì)譜圖譜、粉末x-射線衍射圖譜、tg圖譜及dsc圖譜分別與圖1、圖2、圖3、圖4及圖5一致。

實驗例1磷酸泰地唑胺tris鹽晶型a(式(i)化合物晶型a)與磷酸泰地唑胺的二鈉鹽的質(zhì)量比較

對本申請方法制得的式(i)化合物晶型a和按專利cn104530128b制備的磷酸泰地唑胺二鈉鹽晶型產(chǎn)品及無定形產(chǎn)品進行溶解度、引濕性和加速試驗，檢測條件為：

溶解度試驗條件：稱取供試品，于25±2℃一定容量的水中。每隔5分鐘強力震蕩30秒鐘，觀察30分鐘內(nèi)的溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆粒時，視為完全溶解。極易溶是指1g供試品在不到1ml水中溶解，易溶是指1g供試品在1～10ml水中溶解。

引濕性試驗條件：于干燥的具塞玻璃稱量，于試驗前一天置于適宜的恒溫干燥器內(nèi)，設(shè)定溫度25±1℃，相對濕度80±2％，精密稱定重量(m1)。取供試品適量，平鋪于上述稱量瓶中，供試品厚度約為1mm，精密稱定重量(m2)。將稱量瓶敞口，并與瓶蓋同置于上述恒溫恒濕條件下24小時。蓋好稱量瓶蓋子，精密稱定重量(m3)。

引濕性增重界定：

極具引濕性：引濕增重不小于15％；

略具引濕性：引濕增重小于2％但不小于0.2％；

無或幾乎無引濕性：引濕增重小于0.2％。

加速穩(wěn)定性試驗條件：按雙鋁包裝，在溫度40±2℃，相對濕度75±5％的條件下放置3個月，液相色譜檢測純度及有關(guān)物質(zhì)。

檢測結(jié)果如下：

試驗結(jié)果表明，本申請的方法得到的tris鹽晶型a在水溶性、穩(wěn)定性和引濕性方面，效果都明顯得到了改善。