本發(fā)明涉及一種琥珀酸西苯唑啉中間體的制備方法，尤其涉及中間體1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷的制備方法，屬藥物化學(xué)合成領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
琥珀酸西苯唑啉是一種咪唑啉衍生物，廣譜抗心率失常藥，由百時(shí)美施貴寶開發(fā)，劑型為片劑或者注射液，1985年在法國首次上市，此后在日本、荷蘭和比利時(shí)等國家上市，德國和奧地利等國家正在注冊申請階段。
琥珀酸西苯唑啉既具ⅰa類抗心律常藥的作用，又有ⅲ類和ⅴ類者的特點(diǎn)，即抑制na+通道，減少na+內(nèi)流，降低0相最大上升速率和幅度，減慢傳導(dǎo)速度；抑制鉀通道，減少k+外流，延長動(dòng)作電位過時(shí)程；抑制ca2+通道，減少ca2+內(nèi)流，減弱心肌收縮力。琥珀酸西苯唑啉口服吸收良好,首過代謝作用很小,全身生物利用度約為90％。經(jīng)雙重盲法多組臨床對比試驗(yàn)研究，琥珀酸西苯唑啉注射給藥對心室性期外收縮、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過速和陣發(fā)性心房纖顫、撲動(dòng)有良好的治療效果。
琥珀酸西苯唑啉是選擇性抗室性心律失常藥物,其作用與奎尼丁和普魯卡因胺相似，但療效優(yōu)于奎尼丁和普魯卡因胺。在短期治療中所有病人均收效良好；在長期治療中,也能使部分病人的癥狀得到控制。對于慢性心衰合并室性心律失常的病人，本品也有較好的治療作用。該藥具有療效準(zhǔn)確、副作用少、療效/毒性比值高，安全性較高，有很大的開發(fā)價(jià)值和市場前景。
琥珀酸西苯唑啉的合成通常以二苯甲酮為原料，經(jīng)縮合、氧化、成環(huán)及成鹽等反應(yīng)得到。具體合成路線如下，該反應(yīng)中二苯基重氮甲烷(3)本身不穩(wěn)定，不經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng)。在琥珀酸西苯唑啉的合成工藝中，二苯甲酮的縮合反應(yīng)和1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷的成環(huán)及成鹽反應(yīng)技術(shù)相對比較成熟，二苯甲酮腙通過氧化和成環(huán)反應(yīng)制備1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷的工藝已成為影響琥珀酸西苯唑啉合成收率及生產(chǎn)成本的關(guān)鍵步驟，只有解決二苯甲酮腙的氧化反應(yīng)，才能降低其生產(chǎn)成本。因此，二苯甲酮腙氧化制備二苯基重氮甲烷的反應(yīng)已成為人們關(guān)注的熱點(diǎn)和重點(diǎn)。
目前二苯基重氮甲烷主要的合成方法是氧化二苯甲酮腙制得，使用的氧化劑主要有氧化汞、二氧化錳、高錳酸鉀、六氟丙酮和氯胺-t等，目前使用的氧化劑存在污染嚴(yán)重，使用量大等缺點(diǎn)。比如：氧化汞和二氧化錳作為氧化劑使用量大，后處理困難，三廢排放增多，污染特別嚴(yán)重；高錳酸鉀和六氟丙酮作為氧化劑氧化二苯甲酮腙的工藝只能在實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行，存在操作復(fù)雜、成本高和收率低的缺點(diǎn)，不太可能工業(yè)化生產(chǎn)。
制備琥珀酸西苯唑啉關(guān)鍵在于二苯甲酮腙的氧化反應(yīng)，上述氧化劑均存在操作復(fù)雜、收率低，環(huán)境污染嚴(yán)重等缺點(diǎn)，因此，采用一種新的氧化劑制備二苯基重氮甲烷對琥珀酸西苯唑啉的生產(chǎn)成本及環(huán)境效益意義重大。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
為解決現(xiàn)有技術(shù)制備琥珀酸西苯唑啉存在收率不高、操作復(fù)雜及需要用金屬做氧化劑等難題，本發(fā)明目的在于對現(xiàn)有工藝進(jìn)行改進(jìn)，提供一種新的琥珀酸西苯唑啉中間體—1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷的制備方法，實(shí)現(xiàn)溫和條件下氧化氧化制備二苯基重氮甲烷。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，技術(shù)方案如下：在制備琥珀酸西苯唑啉時(shí)，對由二苯甲酮腙氧化和成環(huán)制備1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷工藝進(jìn)行改進(jìn)，其包括如下步驟：有機(jī)溶劑中，以二苯甲酮腙為原料，在相轉(zhuǎn)移催化劑存在下，雙氧水為氧化劑發(fā)生氧化反應(yīng)得二苯基重氮甲烷，反應(yīng)體系不經(jīng)純化直接和丙烯晴反應(yīng)得到中間體1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷。
其中，所述的氧化反應(yīng)條件優(yōu)選如下：所述的有機(jī)溶劑為石油醚，二氯甲烷和三氯甲烷；相轉(zhuǎn)移催化劑為四丁基溴化銨，四丁基氯化銨或芐基三乙基氯化銨；雙氧水的質(zhì)量濃度為30％-40％，二苯甲酮腙與雙氧水物質(zhì)的量比為1:3～8；反應(yīng)溫度為10℃—30℃；反應(yīng)時(shí)間為1-4小時(shí)。
與現(xiàn)有技術(shù)相比本發(fā)明具有如下優(yōu)點(diǎn)：(1)以雙氧水為氧化劑直接將二苯甲酮腙氧化為二苯基重氮甲烷，產(chǎn)物不經(jīng)分離直接與丙烯腈反應(yīng)制備1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷，反應(yīng)操作簡便，收率高，達(dá)70％以上，純度為99.3％以上，成本明顯降低；(2)該氧化和成環(huán)工藝簡單，全部為通用設(shè)備；(3)反應(yīng)過程中沒有使用金屬氧化劑，減少了污染物的排放，使得有機(jī)廢渣排放量減少了70％以上，有利于環(huán)境保護(hù)。非常有利于工業(yè)化生產(chǎn)，經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益顯著。
具體實(shí)施方式
為了更好是實(shí)施本發(fā)明，現(xiàn)舉實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但并不因此將本發(fā)明限制在所述的實(shí)施例范圍之中。
實(shí)施例1：1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷的制備
在1000ml三口瓶中加入53.3g二苯甲酮腙和0.98g四丁基氯化銨，然后加入石油醚390ml，攪拌，20℃下緩慢加入質(zhì)量濃度30％雙氧水295.1g，滴完后再反應(yīng)2小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾濃縮得紫紅色結(jié)晶，粗品加入乙醚345ml，升溫至回流，30分鐘內(nèi)滴加丙烯腈21.6ml，滴加完畢，回流反應(yīng)5小時(shí)，直至溶液的紫色消失。減壓蒸餾除去乙醚，加入乙酸乙酯425ml，降溫至0～5℃，結(jié)晶2小時(shí)，過濾，干燥，得產(chǎn)品42.4g，收率71.1％。經(jīng)檢測，純度為99.4％。1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷核磁氫譜數(shù)據(jù)：1hnmr(400mhz,cdcl3):δ7.44(d,j＝7.44hz,2h),7.36(t,j＝7.33hz,2h),7.29-7.19(m,6h),2.21(dd,j＝9.14,5.67hz,1h),2.01(t,j＝5.45hz,1h),1.78(dd,j＝9.15,5.28hz,1h)。
實(shí)施例2：1-氰基-2，2-二苯基環(huán)丙烷的制備
在1000ml三口瓶中加入53.3g二苯甲酮腙和1.09g四丁基溴化銨，然后加入石油醚390ml，攪拌，25℃下緩慢加入質(zhì)量濃度30％雙氧水315.6g，滴完后再反應(yīng)3小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后過濾濃縮得紫紅色結(jié)晶，粗品加入乙醚345ml，升溫至回流，30分鐘內(nèi)滴加丙烯腈21.6ml，滴加完畢，回流反應(yīng)5小時(shí)，直至溶液的紫色消失。減壓蒸餾除去乙醚，加入乙酸乙酯425ml，降溫至0～5℃，結(jié)晶2小時(shí)，過濾，干燥，得產(chǎn)品43.9g，收率73.6％。經(jīng)檢測，純度為99.3％。