本發(fā)明涉及一種制備依托孕烯重要中間體的新工藝。
背景技術(shù)：
依托孕烯是新一代強(qiáng)效孕激素。它們對孕激素受體親和力強(qiáng)，有可靠的抑制排卵作用,對雄激素受體親和力低,故只有輕微的雄激素和蛋白同化代謝活性，無雄激素活性,卻有較強(qiáng)的抗雌激素活性,對脂代謝無不良影響，對人體生理代謝影響小。是第三代新型避孕藥物，其結(jié)構(gòu)式如下：
目前，已有的技術(shù)中，關(guān)鍵步驟為化合物(2)經(jīng)17位羰基進(jìn)行1,2加成獲得加成物(3)，隨后對3位羰基縮酮保護(hù)酸性水解獲得目標(biāo)產(chǎn)物。其反應(yīng)式如下：
如tetrahedron199450:10,709-710,720.提供了一種制備依托孕烯的方法，在其關(guān)鍵步驟金屬試劑對17位酮基進(jìn)行加成時使用了價格昂貴且不穩(wěn)定的金屬試劑正丁基鋰攫取乙炔上的活性氫，原位制備得到乙炔基鋰，利用乙炔基鋰對17位羰基進(jìn)行加成獲得產(chǎn)物3，隨后經(jīng)鹽酸簡單水解得到最終產(chǎn)物。
正丁基鋰由于其價格昂貴且非常不穩(wěn)定所以限制了其在工業(yè)化制備過程中的使用。更為關(guān)鍵的是為了使反應(yīng)完全我們必須將乙炔基鋰的摩爾用量遠(yuǎn)超底物，
另外在乙炔基鋰對酮基加成的過程中會發(fā)生較為明顯的構(gòu)型翻轉(zhuǎn)問題，具體如下：
其中化合物(4)是加成過程中構(gòu)型翻轉(zhuǎn)產(chǎn)物，綜上所述該關(guān)鍵步驟的問題限制了其在工業(yè)化生產(chǎn)中的使用。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的是提供一種制備依托孕烯重要中間體的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。
本方法的方法，包括如下步驟：
(1)在溶劑中，將鹵化鋰或者三鹵化鈰與乙炔鉀20-25℃反應(yīng)1-2h；
(2)隨后將化合物(2)溶解于溶劑中，加入體系中，-70～20℃反應(yīng)0.5～2.0h，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中，收集所述的制備依托孕烯重要中間體(3)；
優(yōu)選的，將化合物(2)溶解于溶劑中，采用滴加的方法加入體系中，滴加時間為0.5～1.0h；
所述的收集所述的制備依托孕烯重要中間體(3)的方法，包括如下步驟：
用酸性物質(zhì)調(diào)節(jié)ph至中性、分層、提取、洗滌、過濾、濾液經(jīng)濃縮得(3)，收率為97～99.5％，反應(yīng)方程式如下：
其中：x代表氯、溴或碘；
所述的鹵化鋰為氯化鋰、溴化鋰或碘化鋰，優(yōu)選為氯化鋰和溴化鋰；
其中：無水三鹵化鈰為無水三氯化鈰、三溴化鈰、三碘化鈰；cex3中的x代表氯、溴、碘等離子；
所述的三鹵化鈰優(yōu)選為三氯化鈰和三溴化鈰；
所述的酸性物質(zhì)優(yōu)選為鹽酸；
所述的溶劑為四氫呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亞砜、甲苯或二甲苯的一種以上；
反應(yīng)中：
化合物(2)與無水鹵化鋰或者三鹵化鈰的摩爾比為1:1.0～2.5；
所述的乙炔鉀的制備方法，可采用常規(guī)的方法，包括如下步驟：
在叔丁醇鉀存在下，于溶劑中，將乙炔氣體通入反應(yīng)體系中，反應(yīng)溫度為-20～60℃反應(yīng)0.5-4h，獲得乙炔鉀的懸浮液；
化合物(2)與乙炔鉀的摩爾比為1:1～1.5；
叔丁醇鉀與乙炔的摩爾比為1:1.0～1.5；
所述的溶劑為常規(guī)的有機(jī)溶劑，如四氫呋喃、乙醚、2-甲基呋喃、異丙醚、1，4-二氧六環(huán)、乙二醇二甲醚、一縮二乙二醇二甲醚、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、正戊烷、正己烷、乙腈、二甲基亞砜、甲苯或二甲苯的一種以上；
本發(fā)明所使用的方法用于依托孕烯重要中間體(3)制備未見任何報道，使用了性質(zhì)穩(wěn)定、價格便宜的叔丁醇鉀、無水鹵化鋰或者無水三氯化鈰的組合代替常規(guī)使用的正丁基鋰、乙炔基鋰乙二胺絡(luò)合物等。無論從安全性角度和價格成本角度還是從儲存運輸角度都大大優(yōu)于使用金屬有機(jī)鋰試劑的傳統(tǒng)工藝。
其原理為：
乙炔和叔丁醇鉀原位生成金屬試劑乙炔鉀，隨后該金屬試劑與無水鹵化鋰或者無水三鹵化鈰在反應(yīng)體系中形成聚官能化的金屬配位試劑。其結(jié)構(gòu)式如下：
隨后該聚官能化的金屬試劑與化合物(2)中的羰基進(jìn)行加成，隨后經(jīng)簡單酸性水解得到目標(biāo)產(chǎn)物(1)。
另人驚奇的是在未使用添加劑無水鹵化鋰或者三鹵化鈰的時候，化合物(2)與乙炔鉀試劑進(jìn)行反應(yīng)無法反應(yīng)完全，只能轉(zhuǎn)換約50％的產(chǎn)物，同時如構(gòu)型翻轉(zhuǎn)以及其他副產(chǎn)物較多，但加入添加劑無水鹵化鋰或者三鹵化鈰之后，產(chǎn)物收率及反應(yīng)立體選擇性大大提高，得到目標(biāo)產(chǎn)物(2)的收率以及立體選擇性遠(yuǎn)超傳統(tǒng)工藝。本方明所報道的方法避免了該類化合物傳統(tǒng)合成工藝中所遇到的使用大量昂貴且不穩(wěn)定的金屬有機(jī)鋰試劑，同時反應(yīng)收率以及產(chǎn)物立體選擇性大大提高。用本方明制備得到產(chǎn)物(1)，大大降低了生產(chǎn)成本。同時避免了所使用試劑及中間產(chǎn)物毒性大、不穩(wěn)定、副產(chǎn)物對環(huán)境污染嚴(yán)重等問題。其生產(chǎn)工藝中“三廢”排放大幅度降低。這是其他方法無法達(dá)到的。以本發(fā)明所述及的方法制備得到的依托孕烯重要中間體(3)由于其反應(yīng)條件溫和，反應(yīng)比較完全，立體選擇性高，經(jīng)簡單純化后其純度可達(dá)到99％以上。在整個反應(yīng)中所使用的試劑都是較為易得的，同時反應(yīng)收率高，反應(yīng)條件溫和，溶劑能回收利用，因而便于工業(yè)化實施。
具體實施方式
通過以下具體實施方法將有助于理解本發(fā)明，但并不限制本發(fā)明的內(nèi)容。
實施例1
11-亞甲基-18-甲基雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮(3)的制備：
在一干燥充滿氮氣的裝配有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的250ml三口瓶中依次加入叔丁醇鉀(5.61g；fw:112.21；50mmol)，無水四氫呋喃100ml,將體系溫度降至-20℃，通入干燥的乙炔氣體。隨著氣體通入體系逐漸變的渾濁，通入約2h后，停止通入乙炔，乙炔的通入量為1.30g(50mmol)；
將無水氯化鋰(2.12g；fw:42.39；50mmol)一次性加入體系中繼續(xù)攪拌反應(yīng)0.5h，反應(yīng)溫度為20℃。
將化合物(2)(17.12g；fw:342.47；50mmol)溶解于四氫呋喃50ml緩慢滴加至反應(yīng)體系中，滴加前體系溫度降低至-60℃，滴加過程中需要必要的冷卻，將體系維持在-70℃左右，滴加時間為0.5h；
滴加完畢之后繼續(xù)在-70℃攪拌2h，反應(yīng)完畢后，將2m鹽酸緩慢滴加至反應(yīng)體系中，調(diào)ph至中性，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取，隨后合并有機(jī)相得淡黃色清液，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮除去溶劑，隨后經(jīng)丙酮重結(jié)晶得白色固體16.95g,收率：92％，hplc含量大于99.0％。
mp:215-216℃；[α]d25+39.5°(c1.0,chcl3).
實施例2
11-亞甲基-18-甲基雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮(3)的制備：
(1)在一干燥充滿氮氣的裝配有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的250ml三口瓶中依次加入叔丁醇鉀(8.42g；fw:112.21；75mmol)，無水乙二醇二甲醚100ml，將體系溫度調(diào)節(jié)至20℃，通入干燥的乙炔氣體。隨著乙炔氣體通入體系逐漸變的渾濁。通入約1h后，停止通入乙炔；乙炔的通入量為1.95g(75mmol)；
后將無水氯化鋰(3.18g；fw:42.39；75mmol)一次性加入體系中繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.0h，反應(yīng)溫度為25℃。
將化合物(2)(17.12g；fw:342.47；50mmol)溶解于乙二醇二甲醚50ml中，滴加至反應(yīng)體系中，滴加前體系溫度降維持在20℃，滴加過程中需要必要的冷卻，將體系維持在20℃左右。滴加時間為1h；滴加完畢之后繼續(xù)在20℃攪拌2h；
反應(yīng)完畢后，將2m鹽酸緩慢滴加至反應(yīng)體系中，調(diào)ph至中性，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取，隨后合并有機(jī)相得淡黃色清液，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮除去溶劑，隨后經(jīng)乙酸乙酯重結(jié)晶得白色固體17.68g,收率：96％，hplc含量大于99.0％。mp:215-216℃；[α]d25+39.5°(c1.0,chcl3).
實施例3
11-亞甲基-18-甲基雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮(3)的制備：
在一干燥充滿氮氣的裝配有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的250ml三口瓶中依次加入叔丁醇鉀(8.42g；fw:112.21；75mmol)，無水乙二醇二甲醚100ml,將體系溫度調(diào)節(jié)至20℃，通入干燥的乙炔氣體。隨著乙炔氣體通入體系逐漸變的渾濁。通入約1h后，停止通入乙炔；乙炔的通入量為1.95g(75.0mmol)；
將三氯化鈰(18.48g；fw:246.47；75mmol)一次性加入體系中繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.0h，反應(yīng)溫度為25℃。
將化合物(2)(17.12g；fw:342.47；50mmol)溶解于乙二醇二甲醚50ml中，滴加至反應(yīng)體系中，滴加前體系溫度降維持在20℃，滴加過程中需要必要的冷卻，將體系維持在20℃左右。滴加時間為1h；滴加完畢之后繼續(xù)在20℃攪拌2h；
反應(yīng)完畢后，將2m鹽酸緩慢滴加至反應(yīng)體系中，調(diào)ph至中性，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取，隨后合并有機(jī)相得淡黃色清液，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮除去溶劑，隨后經(jīng)甲醇重結(jié)晶得白色固體18.24g,收率：99％，hplc含量大于99.0％。mp:215-216℃；[α]d25+39.5°(c1.0,chcl3).
實施例4
11-亞甲基-18-甲基雌甾-5-烯-3-乙二醇縮酮(3)的制備：
在一干燥充滿氮氣的裝配有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的250ml三口瓶中依次加入叔丁醇鉀(8.42g；fw:112.21；75mmol)，無水乙二醇二甲醚100ml,將體系溫度調(diào)節(jié)至20℃，通入干燥的乙炔氣體。隨著乙炔氣體通入體系逐漸變的渾濁。通入約1h后，停止通入乙炔，乙炔的通入量為1.95g(75mmol)；
將三氯化鈰(18.48g；fw:246.47；75mmol)一次性加入體系中繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.0h，反應(yīng)溫度為25℃。
將化合物(2)(17.12g；fw:342.47；50mmol)溶解于乙二醇二甲醚50ml中，滴加至反應(yīng)體系中，滴加前體系溫度降維持在-70℃，滴加過程中需要必要的冷卻，將體系維持在-70℃左右。滴加時間為1h；滴加完畢之后升溫至20℃攪拌2h；
反應(yīng)完畢后，將2m鹽酸緩慢滴加至反應(yīng)體系中，調(diào)ph至中性，分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取，隨后合并有機(jī)相得淡黃色清液，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮除去溶劑，隨后經(jīng)甲醇重結(jié)晶得白色固體18.24g,收率：99％，hplc含量大于99.0％。mp:215-216℃；[α]d25+39.5°(c1.0,chcl3).
實施例5
依托孕烯(1)的制備：
在一干燥充滿氮氣的裝配有溫度計、回流冷凝管、磁力攪拌的250ml三口瓶中依次加入叔丁醇鉀(8.42g；fw:112.21；75mmol)，無水乙二醇二甲醚100ml,將體系溫度調(diào)節(jié)至20℃，通入干燥的乙炔氣體。隨著乙炔氣體通入體系逐漸變的渾濁。通入約1h后，停止通入乙炔，乙炔的通入量為1.95g(75mmol)；
將無水三氯化鈰(18.48g；fw:246.47；75mmol)一次性加入體系中繼續(xù)攪拌反應(yīng)1.0h，反應(yīng)溫度為25℃。
將化合物(2)(17.12g；fw:342.47；50mmol)溶解于乙二醇二甲醚50ml中，滴加至反應(yīng)體系中，滴加前體系溫度降維持在20℃，滴加過程中需要必要的冷卻，將體系維持在20℃左右。滴加時間為1h；滴加完畢之后繼續(xù)在20℃攪拌2h；
反應(yīng)完畢后，將2m鹽酸緩慢滴加至反應(yīng)體系中，調(diào)ph至1-2，繼續(xù)在20℃攪拌反應(yīng)2h,分出有機(jī)相，水相用二氯甲烷提取，隨后合并有機(jī)相得淡黃色清液，用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮除去溶劑，隨后經(jīng)甲醇重結(jié)晶得白色固體15.73g,收率：97％，hplc含量大于99.0％。mp:196-197℃；[α]d25+79.5°(c1.0,dmso)。