本發(fā)明涉及一種胺的甲基化方法，屬于有機(jī)化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)：

甲基取代的胺廣泛存在于天然產(chǎn)物中，并且在大化工、精細(xì)化工、藥物和染料等方面有著重要的應(yīng)用。而工業(yè)上傳統(tǒng)的甲基化是通過(guò)eschweiler-clarkemethylation反應(yīng)制備，有毒的甲醛作為c1的來(lái)源，羧酸作為還原劑。實(shí)驗(yàn)室中，常用的甲基化試劑是碘甲烷，硫酸二甲酯，對(duì)甲苯磺酸甲酯，重氮甲烷等。這些高毒性試劑在實(shí)際使用中頗受限制。因此，新型甲基化方法的開發(fā)顯得十分重要。近幾年，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一類新的甲基化方法：利用無(wú)毒，廉價(jià)的二氧化碳作為c1源，氫氣或硅烷或硼烷作為還原劑，在催化劑的存在下將胺轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的甲基化產(chǎn)物。這些還原劑中，氫氣的安全隱患高，硼烷的毒性大，與之相比，硅烷(如苯硅烷，二苯硅烷，聚甲基氫硅氧烷等)的存儲(chǔ)，使用，安全方面的優(yōu)勢(shì)就顯得非常突出。尤其是作為工業(yè)廢料的聚甲基氫硅氧烷(pmhs)，不但穩(wěn)定，且價(jià)格十分低廉。2013年，cantat組發(fā)現(xiàn)：于thf中，在iprzncl2催化下，n-甲基苯胺，苯硅烷，和1barco2在100℃反應(yīng)20個(gè)小時(shí)可以得到n，n-二甲基苯胺，產(chǎn)率為95％。同年，beller發(fā)現(xiàn)：于甲苯中，在催化體系(rucl2(dmso)4，bupad2)的作用下，n-甲基苯胺，苯硅烷，和30barco2在100℃反應(yīng)16個(gè)小時(shí)也能得到n，n-二甲基苯胺，產(chǎn)率為98％。到目前為止已有多中金屬催化劑(如ru，fe，cu，zn，ni，au，cs)和非金屬催化劑(如卡賓，全氟苯基硼，四丁基氟化銨)被開發(fā)出來(lái)。這些催化體系中的催化劑的價(jià)格比較昂貴，且所用的還原劑均是價(jià)格較高的硅烷，此外鮮有體系能催化多種含氮藥物或藥物中間體。因此尋找低毒、廉價(jià)、高效的甲基化方法仍十分重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種廉價(jià)、高效的胺的甲基化方法，且該方法對(duì)多種含氮藥物或藥物中間體均能適用。

為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明提供了一種胺的甲基化方法，其特征在于，在氮?dú)饣蚨栊詺怏w保護(hù)下將有機(jī)胺、還原劑聚甲基氫硅氧烷或二苯硅烷、催化劑磷酸鉀以及添加劑18-冠-6加入到反應(yīng)容器中，以二氧化碳為c1源，進(jìn)行反應(yīng)，得到胺的甲基化產(chǎn)物。

優(yōu)選地，所述的反應(yīng)容器中還加入乙腈溶劑。

更優(yōu)選地，所述的有機(jī)胺與乙腈溶劑的比例為2.5x10^-4-5x10^-4mol：3.8x10^-2mol。

優(yōu)選地，所述的有機(jī)胺為4-氟-n-甲基苯胺、n-芐基苯胺、n-環(huán)己基苯胺、n-環(huán)丙基-4-硝基芐胺、烯丙基苯胺、3-(苯氨基)丙腈、奧氮平、托莫西汀、雷沙吉蘭、阿莫沙平、度洛西汀、去甲替林、舍曲林、萘替芬前體和降煙堿。

優(yōu)選地，所述的反應(yīng)溫度為40℃2～120℃。

優(yōu)選地，所述的co2的壓力為1bar～2bar。

優(yōu)選地，所述的還原劑與有機(jī)胺的摩爾比為1∶0.125～0.3。

優(yōu)選地，所述的催化劑與有機(jī)胺的摩爾比為1∶10～40。

優(yōu)選地，所述的添加劑與有機(jī)胺的摩爾比為1∶5～20。

優(yōu)選地，所述的二氧化碳的加入方式為將反應(yīng)容器中的氮?dú)饣蚨栊詺怏w置換為二氧化碳。

優(yōu)選地，所述的將反應(yīng)容器中的氮?dú)饣蚨栊詺怏w置換為二氧化碳通過(guò)凍抽操作實(shí)現(xiàn)。

與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

本發(fā)明以磷酸鉀為催化劑，二氧化碳為c1源，聚甲基氫硅氧烷或二苯硅烷為還原劑，18-冠-6為添加劑。各類有機(jī)胺在乙腈溶劑或無(wú)溶劑下轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的甲基化產(chǎn)物。二氧化碳，聚甲基氫硅氧烷(pmhs)這兩種廢棄物在該方法中分別作為c1源和還原劑，磷酸鹽作為催化劑，價(jià)格低廉，轉(zhuǎn)化效率高。因此，該方法也為綠色化學(xué)的發(fā)展作出了重要貢獻(xiàn)。

附圖說(shuō)明

圖1為-氟-n，n-二甲基苯胺的氫譜圖；

圖2為4-氟-n，n-二甲基苯胺的碳譜圖；

圖3為n-甲基-n-氰乙基苯胺的氫譜圖；

圖4為n-甲基-n-氰乙基苯胺的碳譜圖；

圖5為n-甲基-n-環(huán)丙基-4-硝基芐胺的氫譜圖；

圖6為n-甲基-n-環(huán)丙基-4-硝基芐胺的碳譜圖；

圖7為n-甲基-n-烯丙基苯胺的氫譜圖；

圖8為n-甲基-n-烯丙基苯胺的碳譜圖；

圖9為n-甲基-n-芐基苯胺的氫譜圖；

圖10為n-甲基-n-芐基苯胺的碳譜圖；

圖11為n-甲基-n-環(huán)己基苯胺的氫譜圖；

圖12為n-甲基-n-環(huán)己基苯胺的碳譜圖；

圖13為舍曲林對(duì)應(yīng)甲基化產(chǎn)物的氫譜圖；

圖14為舍曲林對(duì)應(yīng)甲基化產(chǎn)物的碳譜圖；

圖15為萘替芬的氫譜圖；

圖16為萘替芬的碳譜圖；

圖17為尼古丁的氫譜圖；

圖18為尼古丁的碳譜圖；

圖19為奧氮平對(duì)應(yīng)甲基化產(chǎn)物的氫譜圖；

圖20為奧氮平對(duì)應(yīng)甲基化產(chǎn)物的碳譜圖；

圖21為雷沙吉蘭對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的氫譜圖；

圖22為雷沙吉蘭對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的碳譜圖；

圖23為托莫西汀對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的氫譜圖；

圖24為托莫西汀對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的碳譜圖；

圖25為度洛西汀對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的氫譜圖；

圖26為度洛西汀對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的碳譜圖；

圖27為阿米替林的氫譜圖；

圖28為阿米替林的碳譜圖；

圖29為阿莫沙平對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的氫譜圖；

圖30為阿莫沙平對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的碳譜圖；

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明講授的內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對(duì)本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請(qǐng)所附權(quán)利要求書所限定的范圍。

本發(fā)明各實(shí)施例中的摩爾百分?jǐn)?shù)均以有機(jī)胺為基準(zhǔn)。

實(shí)施例1

4-氟-n，n-二甲基苯胺的制備：

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.5mmol4-氟-n-甲基苯胺，8equiv還原劑pmhs(4mmolsi-h)，2.5mol％催化劑磷酸鉀，5mol％添加劑18-冠-6，3.2ml乙腈加入到100mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)24小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為石油醚，bruker核磁鑒定，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物4-氟-n，n-二甲基苯胺(如圖1和圖2所示)，分離產(chǎn)率95％。

實(shí)施例2

n-甲基-n-氰乙基苯胺的制備：

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.5mmol3-(苯胺基)丙腈，8equivpmhs(4mmolsi-h)，2.5mol％磷酸鉀，5mol％18-冠-6，3.2ml乙腈加入到100mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)24小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為石油醚和乙酸乙酯，體積比為9∶1。bruker核磁鑒定，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物n-甲基-n-氰乙基苯胺(如圖3和圖4所示)，分離產(chǎn)率93％。

實(shí)施例3

n-甲基-n-環(huán)丙基-4-硝基芐胺的制備：

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.5mmoln-環(huán)丙基-4-硝基芐胺，8equivpmhs(4mmolsi-h)，2.5mol％磷酸鉀，5mol％18-冠-6，3.2ml乙腈加入到100mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為石油醚和乙酸乙酯，體積比為6∶1。bruker核磁鑒定，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物n-甲基-n-環(huán)丙基-4-硝基芐胺(如圖5和圖6所示)，分離產(chǎn)率69％。

實(shí)施例4

n-甲基-n-烯丙基苯胺的制備：

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.5mmoln-烯丙基苯胺，8equivpmhs(4mmolsi-h)，2.5mol％磷酸鉀，5mol％18-冠-6，3.2ml乙腈加入到100mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)24小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為石油醚。bruker核磁鑒定，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物n-甲基-n-烯丙基苯胺(如圖7和圖8所示)，分離產(chǎn)率95％。

實(shí)施例5

n-甲基-n-芐基苯胺的制備：

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.5mmoln-芐基苯胺，8equivpmhs(4mmolsi-h)，2.5mol％磷酸鉀，5mol％18-冠-6，3.2ml乙腈加入到100mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)24小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為石油醚和乙酸乙酯，體積比為99∶1。bruker核磁鑒定，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物n-甲基-n-芐基苯胺(如圖9和圖10所示)，分離產(chǎn)率95％。

實(shí)施例6

n-甲基-n-環(huán)己基苯胺的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.5mmoln-環(huán)己基苯胺，8equivpmhs(4mmolsi-h)，2.5mol％磷酸鉀，5mol％18-冠-6，3.2ml乙腈加入到100mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)24小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為石油醚。bruker核磁鑒定，最終得到目標(biāo)產(chǎn)物n-甲基-n-環(huán)己基苯胺(如圖11和圖12所示)，分離產(chǎn)率96％。

實(shí)施例7

藥物舍曲林對(duì)應(yīng)甲基化產(chǎn)物的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.25mmol舍曲林，12equivpmhs(3mmolsi-h)，10mol％磷酸鉀，20mol％18-冠-6，1.6ml乙腈加入到50mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為乙酸乙酯。bruker核磁鑒定，最終得到舍曲林對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物(如圖13和圖14所示)，分離產(chǎn)率83％。

實(shí)施例8

藥物萘替芬的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.25mmol萘替芬前體(cas：92610-10-1)，12equivpmhs(3mmolsi-h)，10mol％磷酸鉀，20mol％18-冠-6，1.6ml乙腈加入到50mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為石油醚和乙酸乙酯，體積比為2∶1。bruker核磁鑒定，最終得到藥物萘替芬(如圖15和圖16所示)，分離產(chǎn)率95％。

實(shí)施例9

藥物尼古丁的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.25mmol降煙堿，1.5ml二苯硅烷(8x10^-3mol)，10mol％磷酸鉀，20mol％18-冠-6加入到50mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為二氯甲烷和甲醇，體積比為6∶1。bruker核磁鑒定，最終得到藥物尼古丁(如圖17和圖18所示)，分離產(chǎn)率70％。

實(shí)施例10

藥物奧氮平對(duì)應(yīng)甲基化產(chǎn)物的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.25mmol奧氮平，12equivpmhs(3mmolsi-h)，10mol％磷酸鉀，20mol％18-冠-6，1.6ml乙腈加入到50mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為乙酸乙酯和甲醇，體積比為7∶1。bruker核磁鑒定，最終得到藥物奧氮平對(duì)應(yīng)甲基化產(chǎn)物(如圖19和圖20所示)，分離產(chǎn)率83％。

實(shí)施例11

藥物雷沙吉蘭對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.5mmol雷沙吉蘭，12equivpmhs(6mmolsi-h)，10mol％磷酸鉀，20mol％18-冠-6，3.2ml乙腈加入到100mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為石油醚和乙酸乙酯，體積比為4∶1。bruker核磁鑒定，最終得到藥物雷沙吉蘭對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物(如圖21和圖22所示)，分離產(chǎn)率76％。

實(shí)施例12

藥物托莫西汀對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.25mmol托莫西汀，1.5ml二苯硅烷(8x10^-3mol)，10mol％磷酸鉀，20mol％18-冠-6加入到50mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為乙酸乙酯和甲醇，體積比為6∶1。bruker核磁鑒定，最終得到藥物托莫西汀對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物(如圖23和圖24所示)，分離產(chǎn)率90％。

實(shí)施例13

藥物度洛西汀對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.25mmol度洛西汀，1.5ml二苯硅烷(8x10^-3mol)，10mol％磷酸鉀，20mol％18-冠-6加入到50mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為乙酸乙酯和甲醇，體積比為6∶1。bruker核磁鑒定，最終得到藥物度洛西汀對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物(如圖25和圖26所示)，分離產(chǎn)率72％。

實(shí)施例14

藥物阿米替林的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.25mmol去甲替林，1.5ml二苯硅烷(8x10^-3mol)，10mol％磷酸鉀，20mol％18-冠-6加入到50mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為乙酸乙酯和甲醇，體積比10∶1。bruker核磁鑒定，最終得到藥物阿米替林(如圖27和圖28所示)，分離產(chǎn)率78％。

實(shí)施例15

藥物阿莫沙平對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物的制備

1)在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在手套箱中將0.25mmol阿莫沙平，1.5ml二苯硅烷(8x10^-3mol)，10mol％磷酸鉀，20mol％18-冠-6加入到50mlschlenk管中。

2)通過(guò)雙排管在液氮冷卻凍抽操作下將schlenk管中的n2置換成co2作為c1源，co2的壓力為1bar。

3)于80℃反應(yīng)72小時(shí)。

4)反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)柱層析分離，固定相為硅膠，流動(dòng)相為二氯甲烷和甲醇，體積比為20∶1。bruker核磁鑒定，最終得到藥物阿莫沙平對(duì)應(yīng)的甲基化產(chǎn)物(如圖29和圖30所示)，分離產(chǎn)率36％。