本發(fā)明涉及咖啡酸苯乙酯的一種新晶型，更具體地涉及咖啡酸苯乙酯的晶型ii及其制備方法和用途。

背景技術(shù)：

咖啡酸苯乙酯(caffeicacidphenethylester，cape)已經(jīng)被鑒定為蜂膠中的主要活性組分之一，蜂膠的許多生物學(xué)活性均與cape有關(guān)，這主要表現(xiàn)在抗氧化、抗炎和抗腫瘤等方面。因此，cape是近年來國外蜂膠活性成分研究的一大熱點(diǎn)。具體地，cape包括如下幾方面的作用：

a)抗氧化作用

cape結(jié)構(gòu)中含有兒茶酚結(jié)構(gòu)，是一種強(qiáng)抗氧化劑。sudina實(shí)驗(yàn)證明，10μm的cape就能完全阻斷中性粒細(xì)胞中活性氧化物質(zhì)的產(chǎn)生，阻斷黃嘌呤氧化酶系統(tǒng)中的活性而減少sod的消耗，從而起到抗氧化作用。

b)抗炎作用

研究表明，cape可以抑制no的產(chǎn)生，因此cape可以抑制nos基因的表達(dá)從而起到抗炎癥的作用。cape還可以抑制前列腺素(pg)和白三烯的合成，pg是花生四烯酸(aa)在cox的催化下產(chǎn)生的，cox有兩種異構(gòu)形式分別是cox-l和cox-2，cape通過抑制細(xì)胞膜上花生四烯酸的釋放，以及抑制cox-1和cox-2的活性，從而起到了抗炎作用。

c)抗腫瘤作用

蜂膠中的cape具有抗癌活性，對腫瘤細(xì)胞具有特定的殺傷力，能抑制腫瘤細(xì)胞增生。cape在極微量的濃度就可以改善由腫瘤因子(12-0-十四酰拂波醇-13-乙酸酯)引起的炎癥反應(yīng)。國內(nèi)外研究表明，蜂膠中的cape對黑素瘤、結(jié)腸癌和胃癌細(xì)胞系的作用極為強(qiáng)烈，表現(xiàn)出抑制癌細(xì)胞的特性。

d)神經(jīng)保護(hù)作用

對多種不同病因引起的神經(jīng)損傷、變性及神經(jīng)退行性疾病的動(dòng)物模型以至臨床患者顯示出了明顯的神經(jīng)保護(hù)作用。這種對神經(jīng)退行性疾病的明顯治療作用是通過針對神經(jīng)損傷和退行性疾病的多個(gè)病理環(huán)節(jié)，發(fā)揮多靶點(diǎn)神經(jīng)保護(hù)作用而產(chǎn)生的。該藥物的作用機(jī)制包括：抑制腦和脊髓內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞的激活，阻斷神經(jīng)炎癥對神經(jīng)元的損傷；抑制caspase-3等的活性，阻止神經(jīng)元的凋亡；抑制p38絲裂原蛋白激酶的活性，阻斷引起神經(jīng)損傷的信號通路；抑制氧自由基的產(chǎn)生，阻止氧化應(yīng)激對神經(jīng)元的損傷；抑制inos的表達(dá)和活化，阻止no對神經(jīng)元的損傷。因此，在以肌萎縮側(cè)索硬化癥(als)、帕金森氏病、老年癡呆為代表的神經(jīng)退行性疾病的治療中，cape是一具有全新機(jī)理的多靶點(diǎn)藥物。具有極高的研究和開發(fā)價(jià)值。

神經(jīng)退行性疾病(neurodegenerativedisease)是大腦和脊髓的細(xì)胞神經(jīng)元喪失的疾病狀態(tài)。大腦和脊髓由神經(jīng)元組成，神經(jīng)元有不同的功能，如控制運(yùn)動(dòng)，處理感覺信息，并作出決策。大腦和脊髓的細(xì)胞一般是不會(huì)再生的，所以過度的損害可能是毀滅性的，不可逆轉(zhuǎn)的。神經(jīng)退行性疾病是由神經(jīng)元或其髓鞘的喪失所致，隨著時(shí)間的推移而惡化，以導(dǎo)致功能障礙。神經(jīng)退行性疾按表型分為兩組：一類影響運(yùn)動(dòng)，如小腦性共濟(jì)失調(diào)；一類影響記憶以及相關(guān)的癡呆癥。神經(jīng)退行性疾病包括阿爾茲海默病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥、帕金森氏病等，目前僅有很少的藥物可用于治療該類疾病。

在配制藥物組合物時(shí)，方便操作和加工的藥物形態(tài)是十分重要的。不僅從獲得一種商業(yè)上可行的生產(chǎn)方法的角度，而且從后來生產(chǎn)含有所述活性化合物的藥用組合物的角度出發(fā)，這點(diǎn)都是重要的。所述活性成分的化學(xué)穩(wěn)定性、固態(tài)穩(wěn)定性和儲(chǔ)存期限也是非常重要的因素。藥物和包含它的組合物應(yīng)該能夠有效地儲(chǔ)存超過可評估的時(shí)間周期，并且，在該周期內(nèi)所述活性成分的物理-化學(xué)特征(如它的化學(xué)組成、密度、引濕性和溶解性)沒有出現(xiàn)顯著的變化。此外，能夠以盡可能純的形式提供藥物也是重要的。無定形物質(zhì)在這點(diǎn)上可能存在重大問題。例如，典型地，此類物質(zhì)比結(jié)晶物質(zhì)更難操作和配制，產(chǎn)生不可靠的溶解性，并且經(jīng)常發(fā)現(xiàn)此類物質(zhì)是不穩(wěn)定的并且化學(xué)上是不純的。技術(shù)人員將理解，如果能夠獲得一種以穩(wěn)定晶型存在的藥物，則可解決以上問題。因此，在生產(chǎn)商業(yè)上可行并且藥學(xué)上可接受的藥用組合物時(shí)，無論哪種可能，以一種充分潔凈和穩(wěn)定的形態(tài)提供藥物都是理想的?？墒?，應(yīng)該注意，所述目標(biāo)并不總是能夠?qū)崿F(xiàn)。事實(shí)上，通常無法單從分子結(jié)構(gòu)預(yù)知化合物將發(fā)生何種結(jié)晶行為，這一般是憑經(jīng)驗(yàn)確定的。

藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質(zhì)量與臨床療效的重要因素之一，因此，咖啡酸苯乙酯多晶型及其制備技術(shù)對于咖啡酸苯乙酯成藥而言具有非常重要的意義。因此，現(xiàn)有技術(shù)中還需要提供穩(wěn)定性好的和/或便于制劑操作的咖啡酸苯乙酯新晶型。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明人在按照文獻(xiàn)方法制備咖啡酸苯乙酯并對其研究的過程中出乎意料地發(fā)現(xiàn)了咖啡酸苯乙酯的新晶型(即下文所述晶型ii)，所述晶型ii具有更好的穩(wěn)定性，并且更利于制劑工藝過程中的操作。

本發(fā)明提供了咖啡酸苯乙酯的一種新晶型(即晶型ii)，所述晶型ii的制備方法，以及所述晶型ii在生產(chǎn)用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。本發(fā)明提供的晶型ii的制備方法具有工藝簡單、收率較高且穩(wěn)定性好的特點(diǎn)。

具體而言，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

本發(fā)明提供一種咖啡酸苯乙酯的晶型ii，

其中，所述咖啡酸苯乙酯具有式i所示的結(jié)構(gòu)，且式i所示化合物通常命名為：(e)-3-(3,4-二羥基苯基)丙烯酸苯乙基酯；

其中，所述晶型ii使用cukα輻射的x-射線粉末衍射圖具有以下以2θ衍射角表示的衍射峰：6.199°、18.439°、22.560°、26.481°和30.721°；

優(yōu)選地，所述晶型ii使用cukα輻射的x-射線粉末衍射圖如圖2所示；

優(yōu)選地，所述晶型ii使用cukα輻射的x-射線粉末衍射圖具有表1中以2θ衍射角及d值表示的衍射峰。

表1

還可進(jìn)一步地通過dsc圖譜確認(rèn)和表征晶型ii，所述dsc圖譜在130.7℃開始出現(xiàn)吸熱峰，晶型ii的熔點(diǎn)為135.0℃，所述dsc的升溫速率為10℃/min。

優(yōu)選地，所述晶型ii的dsc圖譜如圖4所示。

另一方面，本發(fā)明提供上述咖啡酸苯乙酯的晶型ii的制備方法，所述制備方法包括以下步驟：

1)將咖啡酸苯乙酯加至溶劑a中，攪拌溶解；和

2)在攪拌下逐滴滴入一定量的溶劑b，加熱使固體完全溶解，冷卻，析晶，抽濾，干燥，得到晶型ii。

優(yōu)選地，所述溶劑a選自c1-c4的醇、乙腈、二氧六環(huán)、丙酮、丁酮、二甲基亞砜和n,n-二甲基甲酰胺；更優(yōu)選地，所述溶劑a選自異丙醇、無水乙醇和正丁醇。

優(yōu)選地，所述溶劑a的使用量是咖啡酸苯乙酯的2～30倍(v/m)，更優(yōu)選地為4～15倍(v/m)，最優(yōu)選地為6～8倍(v/m)；

優(yōu)選地，所述溶劑b選自c4-c8的醚、c2-c8的酯、c5-c8的烷烴、甲苯和二甲苯；更優(yōu)選地，所述溶劑b為甲基叔丁基醚；

優(yōu)選地，所述溶劑b的使用量是咖啡酸苯乙酯的4～50倍(v/m)，更優(yōu)選地為10～30倍(v/m)，最優(yōu)選地為15～20倍(v/m)；

優(yōu)選地，所述加熱使固體完全溶解為加熱至回流使固體全部溶解；

優(yōu)選地，所述冷卻為冷卻至室溫，隨后繼續(xù)攪拌2-3h；

本發(fā)明的上述咖啡酸苯乙酯的晶型ii還可以通過如下步驟來制備：

i)將咖啡酸苯乙酯加至溶劑a和溶劑b的混合溶劑中，加熱使固體完全溶解；和

ii)在攪拌狀態(tài)下逐漸冷卻，析晶，抽濾，干燥，得到晶型ii。

優(yōu)選地，所述溶劑a選自c1-c4的醇、乙腈、二氧六環(huán)、丙酮、丁酮、二甲基亞砜和n,n-二甲基甲酰胺；

優(yōu)選地，所述溶劑b選自c4-c8的醚、c2-c8的酯、c5-c8的烷烴、甲苯和二甲苯；

優(yōu)選地，所述混合溶劑中所述溶劑a與所述溶劑b的體積比為1:0.5～1:10，更優(yōu)選地為1:2～1:4；

優(yōu)選地，所述混合溶劑的使用量是咖啡酸苯乙酯的6～80倍(v/m)，更優(yōu)選地為14～45倍(v/m)，最優(yōu)選地為21～28倍(v/m)；

優(yōu)選地，所述加熱使固體完全溶解為加熱至回流溫度下攪拌0.5-1h使固體全部溶解；

優(yōu)選地，所述冷卻為冷卻至室溫，隨后繼續(xù)攪拌2-3h；

又一方面，本發(fā)明提供上述咖啡酸苯乙酯晶型ii在制備用于預(yù)防和/或治療神經(jīng)退行性疾病的藥物中的用途。

優(yōu)選地，所述神經(jīng)退行性疾病選自阿爾茲海默病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化癥和帕金森氏病等。

事實(shí)上，在研究本發(fā)明的咖啡酸苯乙酯晶型的過程中，本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)咖啡酸苯乙酯的晶型i的形態(tài)，但晶型i沒有前述的晶型ii穩(wěn)定，為了對比作用，以下對于咖啡酸苯乙酯晶型i及其制備方法進(jìn)行了描述。

咖啡酸苯乙酯的晶型i使用cukα輻射的x-射線粉末衍射圖具有以下以2θ衍射角表示的衍射峰：5.241°、6.220°、16.179°、17.920°、18.439°、20.181°、22.300°、24.839°、26.580°；

優(yōu)選地，咖啡酸苯乙酯的晶型i使用cukα輻射的x-射線粉末衍射圖如圖1所示。

在咖啡酸苯乙酯的晶型i的dsc分析圖中，其在129℃開始出現(xiàn)吸熱峰，晶型i的熔點(diǎn)為134.3℃，所述dsc的升溫速率為10℃/min。

優(yōu)選地，所述晶型i的dsc圖譜如圖3所示。

本發(fā)明還公開了咖啡酸苯乙酯晶型i的制備方法，但不僅限于下列方法：

將咖啡酸苯乙酯加至特定溶劑中，攪拌溶解，在攪拌下滴入5～15倍(v/m)咖啡酸苯乙酯的純化水，繼續(xù)攪拌直至析出晶體。其中所述的溶劑選自c1-c4的醇、乙腈、二氧六環(huán)、丙酮、丁酮、二甲基亞砜和n,n-二甲基甲酰胺。

由于多晶型批次之間以及與非晶形態(tài)之間的不同物理性質(zhì)明顯影響化合物的化學(xué)和藥用加工。特別是當(dāng)以工業(yè)規(guī)模制備或使用所述化合物時(shí)尤為如此。因此，提供穩(wěn)定性好的和/或便于制劑操作的晶型顯得尤為重要。針對這一技術(shù)難題，本發(fā)明提供了一種咖啡酸苯乙酯的新晶型及其制備方法和用途，采用本發(fā)明的方法制備的晶型ii純度較高且穩(wěn)定性好，并且本發(fā)明的方法簡便可靠，可重復(fù)性好，環(huán)境友好性佳。

本發(fā)明公開的咖啡酸苯乙酯晶型i和晶型ii可通過參考它們的差示掃描量熱法(dsc)的熱分析圖和粉末x-射線衍射圖進(jìn)行區(qū)別。通常，對于同種化合物的同種晶型，其x射線衍射圖在整體上具有相似性，表征峰位置的d值誤差一般在±2％之內(nèi)，大部分誤差不會(huì)超過±2％，相對強(qiáng)度誤差可能較大，但變化趨勢一致。另外，在混合物的鑒定中，由于含量下降等因素會(huì)造成部分衍射線缺失，此時(shí)無需依賴高純試樣中觀察到的全部譜帶，甚至一條譜帶也可能對給定的結(jié)晶是特征性的。確定本發(fā)明的說明書及權(quán)利要求書中的粉末x射線衍射圖譜的衍射角2θ時(shí)，所得的值應(yīng)理解為在該值的±1.0°的范圍內(nèi)，較好是在該值±0.2°的范圍內(nèi)。

附圖說明

以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中：

圖1為咖啡酸苯乙酯晶型i的粉末x-射線衍射圖，其中縱軸表示峰強(qiáng)度，橫軸表示衍射角(2θ)。

圖2為咖啡酸苯乙酯晶型ii的粉末x-射線衍射圖，其中縱軸表示峰強(qiáng)度，橫軸表示衍射角(2θ)。

圖3為咖啡酸苯乙酯晶型i的dsc熱分析圖，其中縱軸表示mw/mg，即單位質(zhì)量的樣品隨溫度變化所吸收或放出的能力，橫軸表示溫度℃。

圖4為咖啡酸苯乙酯晶型ii的dsc熱分析圖，其中縱軸表示mw/mg，即單位質(zhì)量的樣品隨溫度變化所吸收或放出的能力，橫軸表示溫度℃。

具體實(shí)施方式

以下實(shí)施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但是，這些實(shí)施例僅是用于說明本發(fā)明，而不是對本發(fā)明范圍的限制。

下述實(shí)施例中的實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法。下述實(shí)施例中所用的原料、試劑等，如無特殊說明，均為市售購買產(chǎn)品。

本發(fā)明中圖譜測定所用的儀器和測定條件如下：

dsc：

儀器型號：微機(jī)差熱天平hct-1，北京恒久科學(xué)儀器廠生產(chǎn)。

測試條件與方法：測試溫度范圍為室溫至600℃，升溫速率為10℃/min，載氣為氮?dú)?，tga-dsc聯(lián)用測定其熱分析圖譜。

儀器的校正與檢定：按照中國藥品檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范2010年版的方法，以標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)銦對熱分析儀進(jìn)行校準(zhǔn)。

xrd：

儀器型號：全自動(dòng)多晶x射線衍射儀dmax/2400。

測試條件與方法：照x-射線粉末衍射法(中國藥典2010年版二部附錄ⅸf)測定，參數(shù)設(shè)定為石墨單色器，cukα，掃描范圍2θ為3°-60°，掃描速度為4°/min，步長為0.02°，管壓管流為36kv/20ma。

實(shí)施例1咖啡酸苯乙酯的制備

咖啡酸苯乙酯為北京紅惠新醫(yī)藥科技有限公司自制，其化學(xué)方程式及制備方法如下：

將1l甲苯加入到3l反應(yīng)瓶中，機(jī)械攪拌下依次加入sm1(丙二酸環(huán)(亞)異丙酯，240克，市售)和sm2(苯乙醇，202克，市售)，加料完畢后，升溫至100℃開始計(jì)時(shí)，8小時(shí)后停止反應(yīng)，自然冷卻降溫至室溫，繼續(xù)攪拌的同時(shí)加入sm3(3,4-二羥基苯甲醛，160克，市售)，然后依次加入吡啶166ml和哌啶17ml，隨后升溫至內(nèi)溫到95℃，反應(yīng)15個(gè)小時(shí)后停止反應(yīng)，降溫至室溫，加入1l乙酸乙酯，隨后依次用1l1m鹽酸溶液和1l飽和食鹽水洗滌有機(jī)相，分液，有機(jī)相用無水硫酸鈉干燥30分鐘后，過濾，真空旋蒸掉有機(jī)溶劑得粗品，粗品在2l正己烷里打漿后過濾，濾餅真空干燥箱內(nèi)40℃24小時(shí)后得到270克咖啡酸苯乙酯產(chǎn)品。

實(shí)施例2咖啡酸苯乙酯晶型i的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，10ml無水乙醇，攪拌溶解。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，向體系中滴入20ml純化水，攪拌析晶。所得懸浮液抽濾，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.6g咖啡酸苯乙酯i型晶體。

分別以x射線粉末衍射法和差示掃描量熱法表征獲得的晶體，結(jié)果示于圖1和圖3。

實(shí)施例3咖啡酸苯乙酯晶型i的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，8ml丙酮，攪拌溶解。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，向體系中滴入15ml純化水，攪拌析晶。所得懸浮液抽濾，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.7g咖啡酸苯乙酯i型晶體。其x射線粉末衍射圖和dsc熱分析圖分別與圖1和圖3相似。

實(shí)施例4咖啡酸苯乙酯晶型i的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，12ml甲醇，攪拌溶解。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，向體系中滴入18ml純化水，攪拌析晶。所得懸浮液抽濾，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.4g咖啡酸苯乙酯i型晶體。其x射線粉末衍射圖和dsc熱分析圖分別與圖1和圖3相似。

實(shí)施例5咖啡酸苯乙酯晶型ii的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，14ml無水乙醇，攪拌溶解。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，向體系中滴入30ml甲基叔丁基醚，加熱回流攪拌全溶后，慢慢降溫析晶，降至室溫后繼續(xù)攪拌2小時(shí)，隨后將所得懸浮液抽濾，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.6g咖啡酸苯乙酯ii型晶體。

分別以x射線粉末衍射法和差示掃描量熱法表征獲得的晶體，結(jié)果示于圖2和圖4。

實(shí)施例6咖啡酸苯乙酯晶型ii的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，14ml異丙醇，攪拌溶解。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，向體系中滴入30ml甲基叔丁基醚，加熱回流攪拌全溶后，慢慢降溫析晶，降至室溫后繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)，隨后將所得懸浮液抽濾，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.75g咖啡酸苯乙酯ii型晶體。

其x射線粉末衍射圖和dsc熱分析圖分別與圖2和圖4相似。

實(shí)施例7咖啡酸苯乙酯晶型ii的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，5ml丙酮和20ml甲苯，加裝回流冷凝裝置。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，升溫至回流。保持回流1小時(shí)確保固體完全溶解。關(guān)閉加熱，保持?jǐn)嚢杈徛禍匚鼍АＫ脩腋∫撼闉V，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.45g咖啡酸苯乙酯ii型晶體。其x射線粉末衍射圖和dsc熱分析圖分別與圖2和圖4相似。

實(shí)施例8咖啡酸苯乙酯晶型ii的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，12ml乙腈和25ml甲基叔丁基醚，加裝回流冷凝裝置。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，升溫至回流。保持回流1小時(shí)確保固體完全溶解。關(guān)閉加熱，保持?jǐn)嚢杈徛禍匚鼍?。所得懸浮液抽濾，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.5g咖啡酸苯乙酯ii型晶體。其x射線粉末衍射圖和dsc熱分析圖分別與圖2和圖4相似。

實(shí)施例9咖啡酸苯乙酯晶型ii的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，15ml二氧六環(huán)和40ml正己烷，加裝回流冷凝裝置。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，升溫至回流。保持回流1小時(shí)確保固體完全溶解。關(guān)閉加熱，保持?jǐn)嚢杈徛抵潦覝睾罄^續(xù)攪拌3小時(shí)，。所得懸浮液抽濾，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.6g咖啡酸苯乙酯ii型晶體，本結(jié)晶體系結(jié)晶收率較高。其x射線粉末衍射圖和dsc熱分析圖分別與圖2和圖4相似。

實(shí)施例10咖啡酸苯乙酯晶型ii的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，16ml丁酮和35ml甲苯，加裝回流冷凝裝置。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，升溫至回流。保持回流1小時(shí)確保固體完全溶解。關(guān)閉加熱，保持?jǐn)嚢杈徛禍匚鼍АＫ脩腋∫撼闉V，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.4g咖啡酸苯乙酯ii型晶體。其x射線粉末衍射圖和dsc熱分析圖分別與圖2和圖4相似。

實(shí)施例11咖啡酸苯乙酯晶型ii的制備

于100ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，3mln,n-二甲基甲酰胺和3ml乙酸乙酯及15ml甲苯，加裝回流冷凝裝置。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，升溫至回流。保持回流1小時(shí)確保固體完全溶解。關(guān)閉加熱，保持?jǐn)嚢杈徛禍匚鼍?，降至室溫后繼續(xù)攪拌2小時(shí)，隨后將所得懸浮液抽濾，濾餅在45℃真空干燥6h，即得1.2g咖啡酸苯乙酯ii型晶體。其x射線粉末衍射圖和dsc熱分析圖分別與圖2和圖4相似。

實(shí)施例12咖啡酸苯乙酯晶型ii的制備

于100ml～150ml單口燒瓶中加入2g咖啡酸苯乙酯(由實(shí)施例1制備)，xml溶劑a，攪拌溶解。保持?jǐn)嚢锠顟B(tài)，向體系中滴入yml溶劑b，加熱回流攪拌全溶后，慢慢降溫析晶，降至室溫后繼續(xù)攪拌2.5小時(shí)，隨后將所得懸浮液抽濾，濾餅在45℃真空干燥6h，即得zg咖啡酸苯乙酯ii型晶體。分別以x射線粉末衍射法和差示掃描量熱法表征獲得的晶體，其中，除試驗(yàn)號為14和19的實(shí)驗(yàn)未獲得晶體外，其它實(shí)驗(yàn)獲得的晶體的表征結(jié)果分別與圖2和圖4相似。其中溶劑a和溶劑b的種類及用量匯總于表2：

表2

實(shí)施例13咖啡酸苯乙酯晶型i和晶型ii的穩(wěn)定性研究

對咖啡酸苯乙酯晶型i(由實(shí)施例1制備)和晶型ii(由實(shí)施例5制備)分別進(jìn)行了穩(wěn)定性研究：影響因素實(shí)驗(yàn)(高溫60℃、高濕90％±5％、光照4500lx)、加速試驗(yàn)(溫度40±2℃、相對濕度75％±5％)和長期試驗(yàn)(溫度25±2℃、相對濕度60％±5％)及經(jīng)研磨、壓片后對樣品進(jìn)行x射線粉末衍射測試，試驗(yàn)結(jié)果如表3所示：

表3

試驗(yàn)結(jié)果表明：本品經(jīng)研磨、壓片后，經(jīng)x-射線粉末衍射測試，主要2θ角均未發(fā)生顯著變化，說明本品在制劑過程中晶型穩(wěn)定性較好。晶型i在加速試驗(yàn)6個(gè)月和長期試驗(yàn)12個(gè)月后，晶型發(fā)生一定變化；但晶型ii在上述加速試驗(yàn)和長期試驗(yàn)后晶型未發(fā)生明顯變化，說明本品晶型ii在存儲(chǔ)過程中晶型穩(wěn)定，符合藥用需求。