本發(fā)明涉及化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種度洛西汀的制備方法。

背景技術(shù)：

度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺(5-ht)和去甲腎上腺素(ne)再攝取抑制藥。臨床前研究結(jié)果顯示，度洛西汀是神經(jīng)元5-ht與ne再攝取的強(qiáng)抑制劑，對(duì)多巴胺再攝取的抑制作用相對(duì)較弱。體外研究結(jié)果顯示，度洛西汀與多巴胺能受體、腎上腺素受體、膽堿能受體、組胺能受體、阿片受體、谷氨酸受體、gaba受體無(wú)明顯親和力。度洛西汀不抑制單胺氧化酶。

現(xiàn)有技術(shù)中的度洛西汀的制備方法，其原料往往制備較難，或者成本過(guò)高，不利于大批量的進(jìn)行投產(chǎn)，從而提高了藥品的成本。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明提出了一種度洛西汀的制備方法，以解決上述背景技術(shù)中提出的問(wèn)題。

本發(fā)明提出了一種度洛西汀的制備方法，包括如下步驟：

s1：選取噻吩和2-氯乙酰氯作為原料，20-25℃密封儲(chǔ)藏備用；

s2：將2-氯乙酰氯將入反應(yīng)器皿加熱至60-65℃，加入噻吩，輕輕搖晃均勻后，繼續(xù)加熱并攪拌10min，通過(guò)傅克?；磻?yīng)得到2-氯乙酰噻吩；

s3：將上述生成的2-氯乙酰噻吩加熱到80-100℃，向反應(yīng)器皿中加入氰化鈉繼續(xù)攪拌加熱10min，進(jìn)行氰基取代反應(yīng)，得到3-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s4：自然冷卻到30-35℃，向上述反應(yīng)器皿中加入脂肪酶，靜置10min，經(jīng)脂肪酶拆分得到s型的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s5：向上述反應(yīng)制備的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈中加入bh3-me2s進(jìn)行還原反應(yīng)，之后加入氯甲酸乙酯，加熱至80-85℃保溫5min，反應(yīng)得到s構(gòu)型的酰胺乙酯化合物；

s6：向反應(yīng)器皿中加入liaih4，經(jīng)還原得到(s)-3-甲胺基-1-(2-噻吩)-丙醇，最后加入1-氟萘和催化劑，經(jīng)催化反應(yīng)得到(r)-(-)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺即為度洛西汀。

優(yōu)選的，所述s1中2-氯乙酰氯的制備方法包括以下步驟：

a1：選取三氯乙烯作為原料置入反應(yīng)皿中，加入偶氮二異丁腈作為催化劑，加熱至95℃；

a2：向上述反應(yīng)皿中通入氧氣，在0.6mpa壓力下繼續(xù)反應(yīng)，維持油浴溫度在105℃，持續(xù)反應(yīng)8h；

a3：將上述反應(yīng)所得物置于常壓下通過(guò)分餾，分離得到二氯乙酰液體。

優(yōu)選的，所述s6中的催化劑為nah。

本發(fā)明提出的一種度洛西汀的制備方法，有益效果在于：本發(fā)明采用廉價(jià)的噻吩和2-氯乙酰氯作為原料，具有制備容易，成本低的優(yōu)勢(shì)，且制備過(guò)程均采用常規(guī)反應(yīng)得到，具有成本低、制備容易、反應(yīng)速度快的優(yōu)勢(shì)。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例來(lái)對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明。

實(shí)施例1

本發(fā)明提出了一種度洛西汀的制備方法，包括如下步驟：

s1：選取噻吩和2-氯乙酰氯作為原料，20℃密封儲(chǔ)藏備用；

s2：將2-氯乙酰氯將入反應(yīng)器皿加熱至60℃，加入噻吩，輕輕搖晃均勻后，繼續(xù)加熱并攪拌10min，通過(guò)傅克?；磻?yīng)得到2-氯乙酰噻吩；

2-氯乙酰氯的制備方法包括以下步驟：

a1：選取三氯乙烯作為原料置入反應(yīng)皿中，加入偶氮二異丁腈作為催化劑，加熱至95℃；

a2：向上述反應(yīng)皿中通入氧氣，在0.6mpa壓力下繼續(xù)反應(yīng)，維持油浴溫度在105℃，持續(xù)反應(yīng)8h；

a3：將上述反應(yīng)所得物置于常壓下通過(guò)分餾，分離得到二氯乙酰液體。

s3：將上述生成的2-氯乙酰噻吩加熱到80℃，向反應(yīng)器皿中加入氰化鈉繼續(xù)攪拌加熱10min，進(jìn)行氰基取代反應(yīng)，得到3-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s4：自然冷卻到30℃，向上述反應(yīng)器皿中加入脂肪酶，靜置10min，經(jīng)脂肪酶拆分得到s型的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s5：向上述反應(yīng)制備的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈中加入bh3-me2s進(jìn)行還原反應(yīng)，之后加入氯甲酸乙酯，加熱至80℃保溫5min，反應(yīng)得到s構(gòu)型的酰胺乙酯化合物；

s6：向反應(yīng)器皿中加入liaih4，經(jīng)還原得到(s)-3-甲胺基-1-(2-噻吩)-丙醇，最后加入1-氟萘和催化劑，經(jīng)催化反應(yīng)得到(r)-(-)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺即為度洛西汀。催化劑為nah。

實(shí)施例2

本發(fā)明提出了一種度洛西汀的制備方法，包括如下步驟：

s1：選取噻吩和2-氯乙酰氯作為原料，21℃密封儲(chǔ)藏備用；

s2：將2-氯乙酰氯將入反應(yīng)器皿加熱至61℃，加入噻吩，輕輕搖晃均勻后，繼續(xù)加熱并攪拌10min，通過(guò)傅克?；磻?yīng)得到2-氯乙酰噻吩；

2-氯乙酰氯的制備方法包括以下步驟：

a1：選取三氯乙烯作為原料置入反應(yīng)皿中，加入偶氮二異丁腈作為催化劑，加熱至95℃；

a2：向上述反應(yīng)皿中通入氧氣，在0.6mpa壓力下繼續(xù)反應(yīng)，維持油浴溫度在105℃，持續(xù)反應(yīng)8h；

a3：將上述反應(yīng)所得物置于常壓下通過(guò)分餾，分離得到二氯乙酰液體。

s3：將上述生成的2-氯乙酰噻吩加熱到81℃，向反應(yīng)器皿中加入氰化鈉繼續(xù)攪拌加熱10min，進(jìn)行氰基取代反應(yīng)，得到3-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s4：自然冷卻到31℃，向上述反應(yīng)器皿中加入脂肪酶，靜置10min，經(jīng)脂肪酶拆分得到s型的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s5：向上述反應(yīng)制備的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈中加入bh3-me2s進(jìn)行還原反應(yīng)，之后加入氯甲酸乙酯，加熱至81℃保溫5min，反應(yīng)得到s構(gòu)型的酰胺乙酯化合物；

s6：向反應(yīng)器皿中加入liaih4，經(jīng)還原得到(s)-3-甲胺基-1-(2-噻吩)-丙醇，最后加入1-氟萘和催化劑，經(jīng)催化反應(yīng)得到(r)-(-)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺即為度洛西汀。催化劑為nah。

實(shí)施例3

本發(fā)明提出了一種度洛西汀的制備方法，包括如下步驟：

s1：選取噻吩和2-氯乙酰氯作為原料，22℃密封儲(chǔ)藏備用；

s2：將2-氯乙酰氯將入反應(yīng)器皿加熱至62℃，加入噻吩，輕輕搖晃均勻后，繼續(xù)加熱并攪拌10min，通過(guò)傅克?；磻?yīng)得到2-氯乙酰噻吩；

2-氯乙酰氯的制備方法包括以下步驟：

a1：選取三氯乙烯作為原料置入反應(yīng)皿中，加入偶氮二異丁腈作為催化劑，加熱至95℃；

a2：向上述反應(yīng)皿中通入氧氣，在0.6mpa壓力下繼續(xù)反應(yīng)，維持油浴溫度在105℃，持續(xù)反應(yīng)8h；

a3：將上述反應(yīng)所得物置于常壓下通過(guò)分餾，分離得到二氯乙酰液體。

s3：將上述生成的2-氯乙酰噻吩加熱到82℃，向反應(yīng)器皿中加入氰化鈉繼續(xù)攪拌加熱10min，進(jìn)行氰基取代反應(yīng)，得到3-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s4：自然冷卻到32℃，向上述反應(yīng)器皿中加入脂肪酶，靜置10min，經(jīng)脂肪酶拆分得到s型的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s5：向上述反應(yīng)制備的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈中加入bh3-me2s進(jìn)行還原反應(yīng)，之后加入氯甲酸乙酯，加熱至82℃保溫5min，反應(yīng)得到s構(gòu)型的酰胺乙酯化合物；

s6：向反應(yīng)器皿中加入liaih4，經(jīng)還原得到(s)-3-甲胺基-1-(2-噻吩)-丙醇，最后加入1-氟萘和催化劑，經(jīng)催化反應(yīng)得到(r)-(-)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺即為度洛西汀。催化劑為nah。

實(shí)施例4

本發(fā)明提出了一種度洛西汀的制備方法，包括如下步驟：

s1：選取噻吩和2-氯乙酰氯作為原料，25℃密封儲(chǔ)藏備用；

s2：將2-氯乙酰氯將入反應(yīng)器皿加熱至65℃，加入噻吩，輕輕搖晃均勻后，繼續(xù)加熱并攪拌10min，通過(guò)傅克酰基化反應(yīng)得到2-氯乙酰噻吩；

2-氯乙酰氯的制備方法包括以下步驟：

a1：選取三氯乙烯作為原料置入反應(yīng)皿中，加入偶氮二異丁腈作為催化劑，加熱至95℃；

a2：向上述反應(yīng)皿中通入氧氣，在0.6mpa壓力下繼續(xù)反應(yīng)，維持油浴溫度在105℃，持續(xù)反應(yīng)8h；

a3：將上述反應(yīng)所得物置于常壓下通過(guò)分餾，分離得到二氯乙酰液體。

s3：將上述生成的2-氯乙酰噻吩加熱到100℃，向反應(yīng)器皿中加入氰化鈉繼續(xù)攪拌加熱10min，進(jìn)行氰基取代反應(yīng)，得到3-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s4：自然冷卻到35℃，向上述反應(yīng)器皿中加入脂肪酶，靜置10min，經(jīng)脂肪酶拆分得到s型的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈；

s5：向上述反應(yīng)制備的(s)-羥基-3-(2-噻吩)-丙腈中加入bh3-me2s進(jìn)行還原反應(yīng)，之后加入氯甲酸乙酯，加熱至85℃保溫5min，反應(yīng)得到s構(gòu)型的酰胺乙酯化合物；

s6：向反應(yīng)器皿中加入liaih4，經(jīng)還原得到(s)-3-甲胺基-1-(2-噻吩)-丙醇，最后加入1-氟萘和催化劑，經(jīng)催化反應(yīng)得到(r)-(-)-n-甲基-3-(1-萘氧基)-3-(2-噻吩)-丙胺即為度洛西汀。催化劑為nah。

以上所述，僅為本發(fā)明較佳的具體實(shí)施方式，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不局限于此，任何熟悉本技術(shù)領(lǐng)域的技術(shù)人員在本發(fā)明揭露的技術(shù)范圍內(nèi)，根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案及其發(fā)明構(gòu)思加以等同替換或改變，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。