本發(fā)明涉及新的對(duì)二氯乙酸苯乙雙胍及其制備方法，以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及它們?cè)谥委熌[瘤中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
化療和分子靶向治療是目前內(nèi)科治療惡性腫瘤的2類方案，化療藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)，也會(huì)對(duì)病人各個(gè)組織和器官產(chǎn)生比較嚴(yán)重的毒副反應(yīng)，相對(duì)而言，分子靶向藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞同時(shí)，對(duì)病人各個(gè)組織和器官的傷害要小許多，但是分子靶向治療能夠起效的靶腫瘤細(xì)胞，必須有特定的位點(diǎn)，而且研制新型分子靶向藥物費(fèi)用動(dòng)則以十億美元計(jì)，隨之而來(lái)的是治療費(fèi)用的大幅度攀升，對(duì)于一些缺乏靶點(diǎn)(或目前還未發(fā)現(xiàn)靶點(diǎn))的腫瘤細(xì)胞則毫無(wú)療效。因此，開(kāi)發(fā)“老藥”達(dá)到“新用”是當(dāng)前提高腫瘤療效的捷徑。
臨床流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)某些經(jīng)典的老藥，如治療2型糖尿病的二甲雙胍具有延長(zhǎng)某些類型腫瘤病人生存期的作用，研究表明，二甲雙胍能在體外抑制前列腺癌、乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌和卵巢癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。二氯乙酸能促進(jìn)細(xì)胞有氧代謝，改善腫瘤的糖酵解，同時(shí)研究也發(fā)現(xiàn)具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、促進(jìn)凋亡的作用。最近的基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，苯乙雙胍抗腫瘤的效果較二甲雙胍更強(qiáng)，由于苯乙雙胍極易導(dǎo)致患者出現(xiàn)乳酸酸中毒(既往研究顯示發(fā)生率大于1/500),苯乙雙胍已被一些國(guó)家禁用，而二氯乙酸是治療乳酸中毒的首選藥物，同時(shí)，二氯乙酸也具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用，我們?cè)O(shè)想，將苯乙雙胍與二氯乙酸有機(jī)合成為新型化合物結(jié)晶二氯乙酸苯乙雙胍，該結(jié)晶理論上能互相協(xié)同苯乙雙胍和二氯乙酸抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而且克服了苯乙雙胍所致的高乳酸血癥。我們?cè)O(shè)計(jì)的新型化合物結(jié)晶是一種全新的化合物，理論上具有治療所有惡性實(shí)體腫瘤及非實(shí)體腫瘤的作用。
技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：
本發(fā)明的目的在于提供一種新的具有藥用價(jià)值的新的化合物——對(duì)二氯乙酸苯乙雙胍及其制備方法，以便為人類治療腫瘤提供更多的藥物選擇途徑。
具體地說(shuō)，本發(fā)明提供了下面式(ⅰ)所示的化合物，兩種合成本發(fā)明化合物的方法，以及上述化合物和組合物在制備治療腫瘤的藥物方面的用途。
本發(fā)明新的對(duì)二氯乙酸苯乙雙胍由式(ⅰ)表示：
(ⅰ)
對(duì)二氯乙酸苯乙雙胍的分子式為c14h19cl4n5o4，分子量為463.14。
對(duì)于第一種制備方法，本發(fā)明的技術(shù)方案是，包括以下步驟：
將鹽酸苯乙雙胍與二氯乙酸鈉通過(guò)兩者間的陰離子交換，通過(guò)溶劑篩選析出氯化鈉(采用甲醇和異丙醇分離提純)，再進(jìn)行重結(jié)晶，實(shí)現(xiàn)對(duì)二氯乙酸苯乙雙胍的合成。
對(duì)于第二種制備方法，本發(fā)明的技術(shù)方案是，包括以下步驟：
將鹽酸苯乙雙胍與氫氧化鈉中和，先得到苯乙雙胍，再與二氯乙酸反應(yīng)合成二氯乙酸苯乙雙胍，采用異丙醇除去氯化鈉，即通過(guò)鹽析得到高純度的對(duì)二氯乙酸苯乙雙胍。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物對(duì)腫瘤具有良好的治療作用。
本發(fā)明的化合物和藥物組合物可用于制備治療腫瘤的藥物。
本發(fā)明的有益效果是：
本發(fā)明無(wú)類似的藥物，本發(fā)明的藥物具有：苯乙雙胍與二氯乙酸化合后，①一個(gè)分子中2個(gè)二氯乙酸可對(duì)抗苯乙雙胍導(dǎo)致的高乳酸血癥；②苯乙雙胍可作為二氯乙酸的載體，增加二氯乙酸的生物利用率，減少2藥聯(lián)合使用時(shí)二氯乙酸的劑量，③同樣劑量的該化合物作用大于同樣劑量的2藥聯(lián)合作用，方便病人服用，一粒藥丸等于二粒不同的藥丸，④具有高效的廣譜抗腫瘤作用及克服苯乙雙胍副作用(酮癥酸中毒的作用)，因此本發(fā)明是一類高效低毒副作用的抗腫瘤藥物。
具體實(shí)施方式
一、二氯乙酸苯乙雙胍的合成
1、由鹽酸苯乙雙胍與二氯乙酸鈉通過(guò)陰離子交換反應(yīng)制備：
由于鹽酸苯乙雙胍與二氯乙酸鈉均為易得的商品化試劑，擬通過(guò)兩者間的陰離子交換，通過(guò)甲醇選析出氯化鈉，再通過(guò)異丙醇提純，以實(shí)現(xiàn)對(duì)二氯乙酸苯乙雙胍鹽的合成。該方法避免了傳統(tǒng)陰離子交換途徑中銀鹽的加入，排除了后續(xù)生物體模型試驗(yàn)中重金屬鹽的毒性干擾。
2、由苯乙雙胍與二氯乙酸通過(guò)成鹽析方法制備：
考慮到市售苯乙雙胍量少且價(jià)格昂貴，擬通過(guò)便宜易得的鹽酸苯乙雙胍與氫氧化鈉中和，先得到苯乙雙胍，再與二氯乙酸反應(yīng)合成對(duì)二氯乙酸苯乙雙胍，然后對(duì)多種有機(jī)溶劑進(jìn)行考察，通過(guò)鹽析得到高純度的二氯乙酸苯乙雙胍鹽。
其中的溶劑為異丙醇。
二、藥物實(shí)驗(yàn)與結(jié)果
當(dāng)量數(shù)1:2的苯乙雙胍與二氯乙酸反應(yīng),得到的二氯乙酸苯乙雙胍鹽如式(ⅰ)所示：
(ⅰ)
理論上，按上述當(dāng)量合成的二氯乙酸苯乙雙胍應(yīng)該具有更好減輕苯乙雙胍的毒副作用的療效。
經(jīng)我們的試驗(yàn)顯示：二氯乙酸苯乙雙胍加入正常生長(zhǎng)的膀胱癌ht1197培養(yǎng)液中，當(dāng)二氯乙酸苯乙雙胍為50μm，72小時(shí)后檢查細(xì)胞活性，ht1197細(xì)胞活性明顯低于濃度50μm苯乙雙胍和2.5mm二氯乙酸分別抑制的效果，也低于50μm苯乙雙胍聯(lián)合2.5mm二氯乙酸的效果，經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，均有顯著性差異。
上述試驗(yàn)的結(jié)論是：二氯乙酸苯乙雙胍加入膀胱癌ht1197培養(yǎng)液72小時(shí)后，可顯著抑制該腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，細(xì)胞活性明顯低于苯乙雙胍與二氯乙酸二者分別給藥或聯(lián)合給藥。
以上所述的本發(fā)明實(shí)施方式，并不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限定。任何在本發(fā)明的精神和原則之內(nèi)所作的修改、等同替換和改進(jìn)等，均應(yīng)包含在本發(fā)明的權(quán)利要求保護(hù)范圍之內(nèi)。