本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種天麻素化合物及其制備方法、制劑與應(yīng)用。

背景技術(shù)：

天麻素：英文名稱為gastrodin，cas：62499-27-8，分子式：c13h18o7，分子量：286.28，英文化學(xué)名稱：4-(hydroxymethyl)phenyl-β-d-glucopyranoside,中文化學(xué)名稱：4-羥甲基苯基-β-d-吡喃葡萄糖甙。

天麻素為蘭科植物天麻的干燥根塊提取，原料產(chǎn)地為云南。天麻素具有較好的鎮(zhèn)靜和安眠作用，對(duì)神經(jīng)衰弱、失眠、頭痛癥狀有緩解作用。中藥天麻可治療頭痛眩暈、肢體麻木、驚厥抽搐。臨床應(yīng)用：治療椎-基底動(dòng)脈供血不足；治療前庭神經(jīng)元炎；治療眩暈癥。

臨床上使用天麻素的常用劑型有：注射液、粉針、片劑、膠囊劑等，由于天麻素穩(wěn)定性較差，為解決這一問題，現(xiàn)有技術(shù)一般采用大量輔料，如：穩(wěn)定劑、絡(luò)合劑、緩沖鹽，大量輔料的添加增加了天麻素使用的安全風(fēng)險(xiǎn)，還有的現(xiàn)有技術(shù)，如：中國專利申請(qǐng)cn102964403a公開了一種天麻素化合物，該天麻素化合物為晶體，所述天麻素化合物使用cu-kα射線測(cè)量得到的x-射線粉末衍射在2θ為9.4°、9.9°、15.1°、15.6°、18.4°、22.5°、25.6°、27.9°、28.6°、29.1°、30.5°、30.9°、31.5°、32.6°、32.7°處顯示有特征峰。該天麻素化合物具有較高的晶格能，穩(wěn)定性好，大大提高了用藥安全。另外，本發(fā)明還提供了所述天麻素化合物的制備方法，以及含有該天麻素晶體的藥物組合物。該申請(qǐng)中天麻素的制備需要微波和磁場(chǎng)控制，工藝極其復(fù)雜，并且我們?cè)谠囼?yàn)中發(fā)現(xiàn)該申請(qǐng)制備的天麻素化合物ph值不穩(wěn)定，有關(guān)物質(zhì)也不穩(wěn)定，增加較快，增加了天麻素的使用安全風(fēng)險(xiǎn)。由此可以看出，現(xiàn)有技術(shù)都沒有完全解決天麻素穩(wěn)定存在的問題，限制了天麻素的臨床使用。因此，開發(fā)一種能解決上述技術(shù)問題的產(chǎn)品是非常必要的。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的第一目的在于提供一種天麻素化合物；第二目的在于提供所述的天麻素化合物的制備方法；第三目的在于提供所述的天麻素化合物的制劑；第四目的在于提供所述的天麻素化合物的應(yīng)用。

本發(fā)明的第一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的天麻素化合物是一種式（?。┗衔锱c尿素的共晶，式（?。┗衔锝Y(jié)構(gòu)式如下：

本發(fā)明的第二目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，是將天麻素和尿素在有機(jī)溶劑體系中反應(yīng)制備得到，所述的有機(jī)溶劑為醇類、酮類、烷基腈和環(huán)醚類中的一種或多種。

本發(fā)明的第三目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的天麻素化合物中加入藥學(xué)上可接受的輔料制備得到散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑和丸劑。

本發(fā)明的第四目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的天麻素化合物在制備預(yù)防/治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。

本發(fā)明的發(fā)明人開發(fā)出了一種天麻素的共晶，解決了現(xiàn)有晶型穩(wěn)定性差以及溶解性差的難題。共晶是同一晶體結(jié)構(gòu)中含有兩種分子的晶體。兩種分子之間的作用為非共價(jià)鍵(比如氫鍵，π-π共軛，鹵鍵等)。藥物共晶的形成不會(huì)破壞藥物活性成分的共價(jià)鍵，且有機(jī)會(huì)改善藥物本身的結(jié)晶性能及物化性質(zhì)，比如生物利用度、穩(wěn)定性和工藝可開發(fā)性等，成為藥物固體制劑的一個(gè)新選擇。

本發(fā)明提供的共晶穩(wěn)定性好，引濕性低，相比現(xiàn)有技術(shù)中的晶型，溶解度提高，有利于提高藥物的生物利用度，對(duì)于藥物療效及安全性的提高具有重要意義。

本發(fā)明提供的天麻素與尿素的共晶穩(wěn)定性好,且具有較好的溶解性，在制備過程中無需特殊的干燥條件，簡(jiǎn)化了藥品的制備與后處理工藝，易于工業(yè)化生產(chǎn)。并且在不同濕度條件下水分含量基本保持不變，便于藥品的長(zhǎng)期貯存，具有很強(qiáng)的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。

本發(fā)明提供的天麻素與尿素的共晶溶解度高，有利于提高藥物吸收效率，提高藥物的生物利用度，對(duì)于藥物療效及安全性的提高具有重要意義。

附圖說明

圖1為本發(fā)明天麻素化合物的xrpd示意圖；

圖2為本發(fā)明天麻素化合物的dsc和tga示意圖；

圖3為本發(fā)明天麻素化合物的^１hnmr示意圖；

圖4為本發(fā)明天麻素化合物在濕度25~60%的晶型變化示意圖；

圖5為本發(fā)明天麻素化合物在濕度40~75%的晶型變化示意圖。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合實(shí)施例和附圖對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明，但不以任何方式對(duì)本發(fā)明加以限制，基于本發(fā)明教導(dǎo)所作的任何變換或替換，均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。

本發(fā)明所述的天麻素化合物是一種式（?。┗衔锱c尿素的共晶，式（?。┗衔锝Y(jié)構(gòu)式如下：

所述的天麻素化合物的結(jié)構(gòu)式如下所示：

所述的天麻素化合物的x射線粉末衍射圖在2θ值為8.7o±0.2o、22.3o±0.2o、24.3o±0.2o處具有特征峰。

所述的天麻素化合物的x射線粉末衍射圖在2θ值為13.1o±0.2o、17.5o±0.2o、22.2o±0.2o、16.4o±0.2o處具有特征峰。

所述的天麻素化合物的x射線粉末衍射圖在2θ值為8.4o±0.2o、18.8o±0.2o、22.0o±0.2o、27.1o±0.2o處具有特征峰。

所述的天麻素化合物加熱至80℃附近開始出現(xiàn)吸熱峰。

所述的天麻素化合物加熱至110℃時(shí)，具有約1.36％的重量損失梯度。

本發(fā)明所述的天麻素化合物的制備方法，是將天麻素和尿素在有機(jī)溶劑體系中反應(yīng)制備得到，所述的有機(jī)溶劑為醇類、酮類、烷基腈和環(huán)醚類中的一種或多種。

天麻素和尿素的質(zhì)量配比為4~5:1。

所述的醇類為乙醇；所述的酮類為丙酮。

本發(fā)明所述的天麻素化合物的制劑為所述的天麻素化合物中加入藥學(xué)上可接受的輔料制備得到散劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑和丸劑。

本發(fā)明所述的天麻素化合物的應(yīng)用為所述的天麻素化合物在制備預(yù)防/治療心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。

下面以具體實(shí)施案例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明：

下述實(shí)施例中，所述的試驗(yàn)方法通常按照常規(guī)條件或制造廠商建議的條件實(shí)施；

本發(fā)明中所用到的縮寫的解釋如下：

xrpd：x射線粉末衍射

dsc：差示掃描量熱分析

tga：熱重分析

^１hnmr：液態(tài)核磁氫譜

本發(fā)明所述的x射線粉末衍射圖在panalyticalempyreanx射線粉末衍射儀上采集。本發(fā)明所述的x射線粉末衍射的方法參數(shù)如下：

x射線反射參數(shù)：cu,kα

kα2：1.540598；kα1：1.544426

kα2/kα1強(qiáng)度比例：0.50

電壓：45仟伏特(kv)

電流：40毫安培(ma)

掃描范圍：自3.0至40.0度

本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(dsc)圖在taq200上采集．本發(fā)明所述的差示掃描量熱分析(dsc)的方法參數(shù)如下：

掃描速率：10℃/min；

保護(hù)氣體：氮?dú)狻?/p>

本發(fā)明所述的熱重分析(tga)圖在taq5000上采集。本發(fā)明所述的熱重分析(tga)的方法參數(shù)如下：

掃描速率：10℃/min；

保護(hù)氣體：氮?dú)狻?/p>

實(shí)施例1

天麻素與尿素共晶化合物的制備：

將2.86g天麻素溶于20ml乙醇中，加入0.6g尿素，加熱至60℃后，在60℃下攪拌60min，然后降溫至5℃，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，所得的固體用乙醇洗滌，干燥，收集固體。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到的固體為天麻素與尿素共晶化合物，其xrpd圖如圖1，其dsc圖如圖2，其tga圖如圖２，其１hnmr圖如圖３。

實(shí)施例2

天麻素與尿素共晶化合物的制備：

2.86g的天麻素溶于20ml的乙醇中，加入0.6g的尿素，加熱至60℃后，在60℃下攪拌60min，然后降溫至5℃，反應(yīng)結(jié)束后自然揮發(fā)乙醇溶劑，所得的固體用乙醇洗滌，干燥。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到固體與實(shí)施例1所得晶型一致。

實(shí)施例3

天麻素與尿素共晶化合物的制備：

將2.86g天麻素溶于20ml丙酮中，加入0.6g尿素，加熱至60℃后，在60℃下攪拌60min，然后降溫至5℃，反應(yīng)結(jié)束后，過濾，所得的固體用丙酮洗滌，干燥，收集固體。經(jīng)檢測(cè)，本實(shí)施例得到固體與實(shí)施例1所得晶型一致。

實(shí)施例4

以本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的天麻素與尿素共晶化合物和專利cn102964403a中晶型溶解度對(duì)比研究：

將本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的天麻素與尿素共晶化合物晶型和專利cn102964403a中晶型分別用ph1.8的sgf(模擬人工胃液)，ph6.5的fassif(空腹?fàn)顟B(tài)下人工腸液)配制成飽和溶液，在1個(gè)小時(shí)和4個(gè)小時(shí)后通過高效液相色譜(hplc)法測(cè)定飽和溶液中樣品的含量。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示。

通過上述對(duì)比結(jié)果可以看出，在sgf中放置1個(gè)小時(shí)后，4個(gè)小時(shí)后本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的天麻素與尿素共晶化合物晶型與專利cn102964403a晶型相比，溶解度更高；在fassif中放置4小時(shí)后本發(fā)明實(shí)施例1制備得到的天麻素與尿素共晶化合物晶型溶解度更高。

實(shí)施例5

分別是實(shí)施例2和實(shí)施例3制備得到的天麻素與尿素共晶化合物進(jìn)行試驗(yàn)，方法同時(shí)實(shí)施例4，結(jié)果均表明本發(fā)明所述的天麻素與尿素共晶化合物溶解度高。

實(shí)施例6

天麻素與尿素共晶化合物的穩(wěn)定性研究：

取本發(fā)明實(shí)施例1制得的天麻素與尿素共晶化合物兩份樣品敞口放置于25℃/60％rh(相對(duì)濕度)，40℃/75％rh條件下，30天后取樣測(cè)xrpd。實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下表所示。

結(jié)果表明，本發(fā)明的天麻素與尿素共晶化合物在25℃/60％rh，40℃/75％rh兩種條件下放置30天，晶型沒有發(fā)生改變。

以上實(shí)施例的說明只是用于幫助理解本發(fā)明的方法及其核心思想。應(yīng)當(dāng)指出，對(duì)于本技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離本發(fā)明原理的前提下，還可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行若干改進(jìn)和修飾，這些改進(jìn)和修飾也落入本發(fā)明權(quán)利要求的保護(hù)范圍內(nèi)。