本發(fā)明屬于有機物合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，涉及一種鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯的制備方法。

背景技術(shù)：

鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯是鹽酸克林霉素棕櫚酸酯生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的一種雜質(zhì)，該雜質(zhì)沒有抗菌活性而且會產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此控制抗感原藥鹽酸克林霉素棕櫚酸酯中的雜質(zhì)鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯的含量，可以有效的提高藥物療效，減少不良反應(yīng)。

對鹽酸克林霉素棕櫚酸酯中雜質(zhì)鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯進行研究，可以更好的了解該雜質(zhì)的特性，從而了解該雜質(zhì)生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的原因，指導(dǎo)研發(fā)人員更好的改進生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)過程中該雜質(zhì)的產(chǎn)生，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

但目前未見有該物質(zhì)的合成方法的相關(guān)報道，而采用常規(guī)的色譜分離方法周期長，質(zhì)量低，成本高，而且因使用大量有機溶劑而產(chǎn)生污染。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)中的不足，提供了一種鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯的制備方法。

本發(fā)明提供的方法制備簡單，不需要復(fù)雜的分離純化，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高。

本發(fā)明的技術(shù)目的通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)：

本發(fā)明提供了一種鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯溶于溶劑中，然后加入氧化劑進行氧化反應(yīng)，純化后得到鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯。

本發(fā)明涉及的反應(yīng)方程式如下：

其中，氧化反應(yīng)的溫度為-20～100℃，氧化反應(yīng)的時間為0.01～30小時；

鹽酸克林霉素棕櫚酸酯與氧化劑的反應(yīng)摩爾比為1：(1～10)；

所述氧化劑為雙氧水、高氯酸或間氯過氧化苯甲酸中的一種或多種。

優(yōu)選地，鹽酸克林霉素棕櫚酸酯與氧化劑的摩爾比為1:1.5～1:2.0。

優(yōu)選地，氧化反應(yīng)的溫度為0～10℃，氧化反應(yīng)的時間為1～10小時。

優(yōu)選地，氧化反應(yīng)的時間為1～2.5小時。

優(yōu)選地，所述溶劑為二氯甲烷、三氯甲烷或乙酸乙酯中的一種或多種，鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的濃度為0.01～10g/ml。

優(yōu)選地，鹽酸克林霉素棕櫚酸酯的濃度為0.1～1g/ml。

優(yōu)選地，將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯溶于溶劑中，降溫，然后加入氧化劑進行氧化反應(yīng)。

更優(yōu)選地，將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯溶于溶劑中，降溫至0～5℃，然后加入氧化劑進行氧化反應(yīng)。

更優(yōu)選地，所述純化為加入還原劑淬滅剩余的氧化劑，中和、分相、洗滌、濃縮后得到油狀物，再用有機溶劑重結(jié)晶后過濾，干燥，即得鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯。

本發(fā)明另外提供一種鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯的制備方法，將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯溶于溶劑中，加入氧化劑進行氧化反應(yīng)；再加入還原劑淬滅剩余的氧化劑、中和、分相、洗滌、濃縮后得到油狀物，再用有機溶劑重結(jié)晶后過濾，干燥，即得鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯；

優(yōu)選地，還原劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉或硫代硫酸鈉。

優(yōu)選地，采用堿溶液進行中和反應(yīng)液，堿溶液為氫氧化鈉溶液、碳酸鈉溶液、碳酸氫鈉溶液、碳酸鉀溶液或碳酸氫鉀溶液中的一種或多種。

本發(fā)明中用堿溶液中和反應(yīng)液，可以去除無機鹽。

優(yōu)選地，分相后得到有機相，有機相采用水洗滌多次；再采用酸調(diào)節(jié)ph值至1～2，濃縮成油狀物；重結(jié)晶中使用的有機溶劑為乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯、石油醚、丙酮或甲基叔丁基醚中的一種或多種。

本發(fā)明中用水多次洗滌有機溶劑能去除無機鹽，優(yōu)選為3次。

本發(fā)明中用酸調(diào)節(jié)中和有機相ph值至0.1～7.0，該調(diào)節(jié)ph值酸為鹽酸、硫酸、磷酸等，優(yōu)選為鹽酸。

本發(fā)明中將調(diào)節(jié)ph值為1～2的有機相濃縮至油狀物，濃縮溫度為0～100℃，優(yōu)選為30～60℃。

與現(xiàn)有分離技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點及有益效果：本發(fā)明提供的方法制備簡單，克服了常規(guī)的色譜分離方法周期長，質(zhì)量低，成本高，且因使用大量有機溶劑而產(chǎn)生污染的缺陷，所得產(chǎn)品質(zhì)量好，收率高，有利于更好的改進鹽酸克林霉素棕櫚酸酯生產(chǎn)工藝，降低生產(chǎn)過程中作為雜質(zhì)的鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯的產(chǎn)生，提高產(chǎn)品質(zhì)量。

附圖說明

圖1是鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯結(jié)構(gòu)鑒定氫譜圖。

圖2是鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯結(jié)構(gòu)鑒定碳譜圖。

圖3是鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯結(jié)構(gòu)鑒定質(zhì)譜圖。

圖4是鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯結(jié)構(gòu)鑒定紅外圖譜。

具體實施方式

下面通過實施例對本發(fā)明進行具體描述，有必要在此指出的是本實施例只用于對本發(fā)明進行進一步說明，但不能理解為對本發(fā)明保護范圍的限制。

除非特別說明，本發(fā)明采用的試劑、方法和設(shè)備為本技術(shù)領(lǐng)域常規(guī)試劑、方法和設(shè)備。

實施例1：

(1)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯4.61g(0.01mol)溶于二氯甲烷10ml，降溫至0～5℃；滴加間氯過氧化苯甲酸的二氯甲烷溶液(2.59g間氯過氧化苯甲酸(0.015mol)溶于10ml二氯甲烷中)，控制溫度0～10℃反應(yīng)2小時；

(2)反應(yīng)完全后，緩慢加入飽和硫代硫酸鈉溶液20ml反應(yīng)30分鐘；

(3)再向反應(yīng)液中加入10％碳酸鈉溶液，中和反應(yīng)30分鐘。分相，有機相用10ml×3水洗3次，有機相再用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至1～2，減壓濃縮成油狀物；

(4)向油狀物中加入丙酮100ml，升溫至50～60℃加熱溶解后再降溫析晶；

(5)過濾，干燥得到鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯3.32g，收率69.60％，純度98.50％。其結(jié)構(gòu)鑒定氫譜、碳譜、質(zhì)譜、紅外圖譜分別如圖1、圖2、圖3和圖4所示。

實施例2：

(1)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯4.61g(0.01mol)溶于二氯甲烷10ml，降溫至0～5℃；滴加間氯過氧化苯甲酸的二氯甲烷溶液(3.45g間氯過氧化苯甲酸(0.02mol)溶于10ml二氯甲烷中)，控制溫度0～10℃反應(yīng)2小時；

(2)反應(yīng)完全后，緩慢加入飽和硫代硫酸鈉溶液20ml反應(yīng)30分鐘；

(3)再向反應(yīng)液中加入10％氫氧化鈉溶液，中和反應(yīng)30分鐘。分液，有機相用10ml×3水洗3次，有機相再用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至1～2，減壓濃縮成油狀物；

(4)向油狀物中加入丙酮100ml，升溫至50～60℃加熱溶解后再降溫析晶；

(5)過濾，干燥得到鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯3.12g，收率65.41％，純度97.30％。

實施例3：

(1)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯4.61g(0.01mol)溶于二氯甲烷10ml，降溫至0～5℃；滴加間氯過氧化苯甲酸的二氯甲烷溶液(2.59g間氯過氧化苯甲酸(0.015mol)溶于10ml二氯甲烷中)，控制溫度0～10℃反應(yīng)2.5小時；

(2)反應(yīng)完全后，緩慢加入飽和亞硫酸氫鈉溶液20ml反應(yīng)30分鐘；

(3)再向反應(yīng)液中加入10％氫氧化鈉溶液，中和反應(yīng)30分鐘。分相，有機相用10ml×3水洗3次，有機相再用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至1～2，減壓濃縮成油狀物；

(4)向油狀物中加入丙酮100ml，升溫至50～60℃加熱溶解后再降溫析晶；

(5)過濾，干燥得到鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯3.40g，收率71.28％，純度98.10％。

實施例4：

(1)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯4.61g(0.01mol)溶于二氯甲烷10ml，降溫至-2～-5℃；滴加間氯過氧化苯甲酸的二氯甲烷溶液(2.59g間氯過氧化苯甲酸(0.015mol)溶于10ml二氯甲烷中)，控制溫度0～10℃反應(yīng)2小時；

(2)緩慢加入飽和硫代硫酸鈉溶液20ml反應(yīng)30分鐘；

(3)再向反應(yīng)液中加入10％碳酸鈉溶液，中和反應(yīng)30分鐘。分相，有機相用10ml×3水洗3次，有機相再用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至1～2，減壓濃縮成油狀物；

(4)向油狀物中加入丙酮100ml，升溫至50～60℃加熱溶解后再降溫析晶；

(5)過濾，干燥得到鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯3.41g，收率71.49％，純度98.30％。

實施例5：

(1)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯4.61g(0.01mol)溶于二氯甲烷10ml，降溫至-2～-5℃；滴加間氯過氧化苯甲酸的二氯甲烷溶液(2.59g間氯過氧化苯甲酸(0.015mol)溶于10ml二氯甲烷中)，控制溫度0～10℃反應(yīng)3小時；

(2)緩慢加入飽和硫代硫酸鈉溶液20ml反應(yīng)30分鐘；

(3)再向反應(yīng)液中加入10％碳酸鈉溶液，中和反應(yīng)30分鐘。分相，有機相用10ml×3水洗3次，有機相再用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至1～2，減壓濃縮成油狀物；

(4)向油狀物中加入丙酮100ml，升溫至50～60℃加熱溶解后再降溫析晶；

(5)過濾，干燥得到鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯3.43g，收率71.91％，純度98.40％。

實施例6：

(1)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯4.61g(0.01mol)溶于二氯甲烷10ml，降溫至0～5℃；滴加間氯過氧化苯甲酸的二氯甲烷溶液(3.45g間氯過氧化苯甲酸(0.02mol)溶于10ml二氯甲烷中)，控制溫度0～10℃反應(yīng)2小時；

(2)反應(yīng)完全后，緩慢加入飽和硫代硫酸鈉溶液20ml反應(yīng)30分鐘；

(3)再向反應(yīng)液中加入10％氫氧化鈉溶液，中和反應(yīng)30分鐘。分液，有機相用10ml×3水洗3次，有機相再用鹽酸調(diào)節(jié)ph值至1～2，減壓濃縮成油狀物；

(4)向油狀物中加入丙酮50ml，升溫至50～60℃加熱溶解后再降溫析晶；

(5)過濾，干燥得到鹽酸亞砜克林霉素棕櫚酸酯3.25g，收率68.14％，純度96.89％。

實施例7：

(1)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯4.61g(0.01mol)溶于二氯甲烷10ml，加入30％雙氧水10ml，控制室溫反應(yīng)24小時；

(2)緩慢加入飽和硫代硫酸鈉溶液20ml反應(yīng)30分鐘；

(3)反應(yīng)液分相，有機相減壓濃縮成油狀物；

(4)向油狀物中加入丙酮100ml，升溫至50～60℃加熱溶解后再降溫；

(5)油狀物1.18g，純度28.7％。

實施例8：

(1)將鹽酸克林霉素棕櫚酸酯4.61g(0.01mol)溶于二氯甲烷10ml，降溫至0℃；滴加高氯酸2.0g(0.02mol)，控制溫度0～10℃反應(yīng)2小時，再升溫至室溫反應(yīng)2小時；

(2)反應(yīng)完全后，緩慢加入飽和硫代硫酸鈉溶液20ml反應(yīng)30分鐘；

(3)分液，有機相用10ml×3水洗3次，減壓濃縮成油狀物；

(4)向油狀物中加入丙酮100ml，升溫至50～60℃加熱溶解后再降溫；

(5)得到油狀物0.12g，純度11.2％。