本發(fā)明涉及一種手性季碳化合物的合成方法，尤其是一種在手性催化劑存在下通過(guò)1,3-二羰基化合物與α,β-不飽和烯酮的michael加成反應(yīng)，不對(duì)稱合成具有季碳手性的化合物。

背景技術(shù)：

不對(duì)稱催化是當(dāng)今化學(xué)發(fā)展最為活躍的領(lǐng)域之一，是開發(fā)手性藥物、材料及香料等化學(xué)品的強(qiáng)大理論基礎(chǔ)和學(xué)術(shù)依據(jù)。酶和金屬絡(luò)合物是兩類最主要和最有效的催化劑，其中金屬絡(luò)合物是研究的最為普遍的化學(xué)催化劑，并且取得世人矚目的成就，有些已被應(yīng)用于工業(yè)生產(chǎn)，2001年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)授予了在有機(jī)金屬催化不對(duì)稱反應(yīng)方面作出杰出貢獻(xiàn)的williams.knowles,ryojinoyori和k.barrysharpless三人，足以表明不對(duì)稱催化合成的重要意義。傳統(tǒng)不對(duì)稱催化過(guò)程，往往有所需溫度條件苛刻以及反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)等不利因素，因此開放一種高效溫和的不對(duì)稱合成方法顯得十分必要。

手性季碳化合物作為核心骨架廣泛存在于很多具有良好的生物活性和生物性能的天然產(chǎn)物中，但是因?yàn)槠淇臻g位阻大，往往構(gòu)建難度較大，因此發(fā)展一種高效簡(jiǎn)單的合成手性季碳化合物的合成策略顯得尤為重要。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的是提供一種手性季碳化合物的高效合成方法。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：

一種如式(3)或式(7)或式(8)所示手性季碳化合物的合成方法，其特征在于所述方法為：以式(1)所示的1,3-二羰基化合物或3-氧代-2,3-二氫萘并[2,1-b]-2-羧酸甲酯或3-氧代-2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-2-羧酸甲酯為反應(yīng)物和式(2)所示的α,β-不飽和烯酮為原料，于手性催化劑的作用下，在有機(jī)溶劑中進(jìn)行michael加成反應(yīng)直至反應(yīng)完全，反應(yīng)結(jié)束后反應(yīng)液經(jīng)后處理得到相應(yīng)加成產(chǎn)物，所述的反應(yīng)物式(1)所示的1,3-二羰基化合物、3-氧代-2,3-二氫萘并[2,1-b]-2-羧酸甲酯或3-氧代-2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-2-羧酸甲酯得到相應(yīng)的加成物分別為式(3)、式(7)或式(8)所示手性季碳化合物；所述的手性催化劑為以噁唑啉為官能團(tuán)的手性化合物與銅鹽形成的手性絡(luò)合物；

式(1)或(2)或(3)或(7)或(8)中，r1、r2各自獨(dú)立為h、c1～c20的烷基或取代苯基a，所述取代苯基a的取代基為甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或鹵素；r3、r4各自獨(dú)立為h、苯基、c1～c20的烷基或取代苯基b，所述取代苯基b的取代基為甲基、甲氧基、三氟甲基、硝基或鹵素。

優(yōu)選地，所述r1為甲基、乙基、異丙基、芐基或叔丁基；r2為h、甲基、甲氧基或鹵素；r3為甲基、乙基、正戊基或苯基；r4為h、甲基或乙基。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述的手性催化劑為式(4)或式(5)或式(6)所示化合物與銅鹽形成的手性絡(luò)合物之一：

式(4)或式(5)或式(6)中，標(biāo)有*的碳原子為手性碳原子；r5、r6各自獨(dú)立為c1～20的烷基、苯基或被三氟甲基、硝基或鹵素取代的苯基；r7、r8各自獨(dú)立為氫、c1～10的烷基或c3～10的環(huán)烷基；r9、r10各自獨(dú)立為c1～20的烷基、苯基或被三氟甲基、硝基或鹵素取代的苯基；r11、r12、r13、r14各自獨(dú)立為氫、苯基、c1～20的烷基或被三氟甲基、硝基或鹵素取代的苯基。

優(yōu)選地，所述r5、r6、r9、r10、r12、r13各自獨(dú)立為苯基、芐基、異丙基或叔丁基；所述r7、r8各自獨(dú)立為氫；所述的r11、r14各自獨(dú)立為氫或苯基。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述手性催化劑更優(yōu)選為下列化合物與銅鹽形成的手性絡(luò)合物之一：

進(jìn)一步，所述銅鹽為硫酸銅、氯化銅、溴化銅、碘化銅、硝酸銅、醋酸銅、碳酸銅、碳酸氫銅、三氟甲磺酸銅或高氯酸銅。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述的1,3-二羰基化合物與α,β-不飽和烯酮的物質(zhì)的量之比為0.2～5:1。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述的手性催化劑與1,3-二羰基化合物的物質(zhì)的量之比為0.01～100：100。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述有機(jī)溶劑為乙酸乙酯、乙酸異丙酯、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、氯苯、甲醇或乙醇。

進(jìn)一步，本發(fā)明所述michael加成反應(yīng)溫度為-40～80℃，反應(yīng)時(shí)間0.1-48h。

通常，本發(fā)明所述反應(yīng)液后處理為：反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液用乙酸乙酯萃取，取有機(jī)相蒸餾脫除溶劑后，剩余物用200～300目硅膠進(jìn)行柱層析分離，洗脫劑為乙酸乙酯與石油醚體積比1:1～70的混合液，收集含目標(biāo)化合物的洗脫液，蒸除溶劑并干燥，即得式(3)所示的手性季碳化合物。

本發(fā)明的方法以為以噁唑啉為官能團(tuán)的手性化合物與銅鹽形成的手性絡(luò)合物為催化劑，在均相條件下進(jìn)行反應(yīng)，后處理分離得到的一種手性季碳化合物，可以作為一類重要的有機(jī)中間體應(yīng)用于醫(yī)藥、農(nóng)藥等領(lǐng)域。本發(fā)明提供的這種手性季碳化合物的高效合成方法，其收率高、不對(duì)稱選擇性好、反應(yīng)底物范圍廣泛、反應(yīng)試劑廉價(jià)易得，具有重要的應(yīng)用價(jià)值。

具體實(shí)施方式

下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步描述，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不僅限于此。

實(shí)施例1：

反應(yīng)式為：

將0.02mmol噁唑啉配體(6)-a和三氟甲磺酸銅的絡(luò)合物，3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯(0.2mmol)加入到10ml試管中，加入4ml甲苯溶解，室溫?cái)嚢?0min，用進(jìn)樣針向上述體系中加入上述反應(yīng)式2a所示的α,β-不飽和烯酮(0.2mmol)，室溫?cái)嚢璺磻?yīng)8h，將反應(yīng)液減壓濃縮，上硅膠層析柱分離，以石油醚和乙酸乙酯的體積比為1～10:1的洗脫液為洗脫劑進(jìn)行梯度洗脫，收集洗脫液蒸去溶劑，得到黃色液體產(chǎn)物(收率81％)，¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.70-7.64(m,2h),7.20(d,j＝8.7hz,1h),7.15(t,j＝7.4hz,1h),3.77(s,3h),2.64-2.58(m,1h),2.52-2.49(m,2h),2.42-2.34(m,3h),1.03(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.88,195.53,172.04,166.06,138.67,125.02,122.83,119.41,113.50,90.28,53.36,35.83,35.73,27.90,7.68ppm通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm)；tr＝17.9min(次),19.9min(主).99％ee.。

實(shí)施例2-13

取實(shí)施例1相同的反應(yīng)物，相同的操作步驟下，分別以0.02mmol以下催化劑替代催化劑(6)-a以及在(6)-a催化下不同有機(jī)溶劑中進(jìn)行michael加成反應(yīng)，結(jié)果如下表所示：

實(shí)施例14：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸乙酯，所用手性催化劑中與化合物(6)-a形成手性絡(luò)合物的銅鹽是硫酸銅，反應(yīng)溫度為-40℃，反應(yīng)時(shí)間為48h，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率85％)。[α]²⁵d+53.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.68-7.65(m,2h),7.19(d,j＝8.7hz,1h),7.13(t,j＝7.4hz,1h),4.21(dd,j＝7.1hz,2h),2.60-2.56(m,1h),2.50-2.47(m,2h),2.40-2.33(m,3h),1.24(t,j＝7.1hz,3h),1.01(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.89,195.62,172.04,165.47,138.56,124.90,122.68,119.39,113.41,90.29,62.58,35.75,35.67,27.76,13.86,7.60ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakoj-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝11.0min(次),12.0min(主).99％ee.ms(es⁺):m/z＝291.09[m+h]⁺

實(shí)施例15：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸異丙酯，所用手性催化劑中與化合物(6)-a形成手性絡(luò)合物的銅鹽是氯化銅，反應(yīng)溫度為80℃，反應(yīng)時(shí)間為0.1h，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率79％)。[α]²⁵d+83.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.68-7.65(m,2h),7.19(d,j＝8.7hz,1h),7.13(t,j＝7.4hz,1h),5.08-5.01(m,1h),2.61-2.56(m,1h),2.50-2.47(m,2h),2.41-2.32(m,3h),1.23(t,j＝6.1hz,6h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ208.96,195.69,172.07,164.94,138.50,124.86,122.60,119.41,113.38,90.40,70.62,35.77,35.69,27.68,21.38,21.36,7.62ppm；theenantiomericexcesswasdeterminedbyhplc(daicelchiralpakoj-hcolumnat254nm,2-propanol:hexane＝2:98,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝26.1min(主).>99％ee.ms(es⁺):m/z＝304.96[m+h]⁺

實(shí)施例16：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸叔丁酯，所用手性催化劑中與化合物(6)-a形成手性絡(luò)合物的銅鹽是溴化銅，所用有機(jī)溶劑為三氯甲烷，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率89％)。[α]²⁵d+87.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.66-7.63(m,2h),7.18(d,j＝8.7hz,1h),7.12(t,j＝7.4hz,1h),2.59-2.53(m,1h),2.49-2.46(m,2h),2.41-2.29(m,3h),1.43(s,9h),1.02(t,j＝7.3hz,3h).¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝209.10,196.06,172.13,164.30,138.42,124.83,122.51,119.57,113.32,90.90,83.77,35.79,35.79,27.65,27.58,7.65ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakoj-h,2-propanol:hexane＝2:98,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝15.8min(主),18.6min(次).99％ee.ms(es⁺):m/z＝340.94[m+na]⁺

實(shí)施例17：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸芐酯，所用手性催化劑中與化合物(6)-a形成手性絡(luò)合物的銅鹽是碘化銅，所用的手性催化劑物質(zhì)的量為0.00002mmol，所用有機(jī)溶劑為甲醇，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率25％)。[α]²⁵d-7.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.68-7.65(m,2h),7.34-7.29(m,5h),7.20(d,j＝8.2hz,1h),7.14(t,j＝7.4hz,1h),5.21(dd,j＝20.0,12.5hz,2h),2.64-2.60(m,1h),2.48-2.30(m,5h),1.00(t,j＝7.0hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.86,195.38,172.05,165.40,138.66,134.85,128.52,128.38,127.88,124.99,122.80,119.40,113.47,90.35,67.85,35.77,35.65,27.92,7.64ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakic-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝61.6min(次),65.5min(主).99％ee.ms(es⁺):m/z＝353.30[m+h]⁺

實(shí)施例18：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為5-甲基-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化劑中與化合物(6)-a形成手性絡(luò)合物的銅鹽是硝酸銅，所用的手性催化劑物質(zhì)的量之為0.2mmol，所用有機(jī)溶劑為氯苯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率86％)。[α]²⁵d+49.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.49(dd,j＝8.5,1.7hz,1h),7.45(s,1h),7.09(d,j＝8.5hz,1h),3.76(s,3h),2.60-2.56(m,1h),2.50-2.34(m,8h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.96,195.61,170.58,166.22,139.98,132.61,124.31,119.33,113.06,90.50,53.30,35.79,35.73,27.90,20.52,7.66ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakoj-h,2-propanol:hexane＝2:98,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝55.5min(次),57.6min(主).>99％ee.ms(es⁺):m/z＝291.04[m+h]⁺

實(shí)施例19：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為6-甲基-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化劑中與化合物(6)-a形成手性絡(luò)合物的銅鹽是碳酸銅，所用有機(jī)溶劑為乙酸異丙酯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率87％)。[α]²⁵d+21.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.55(d,j＝7.9hz,1h),6.99(s,1h),6.96(d,j＝7.9hz,1h),3.76(s,3h),2.60-2.56(m,1h),2.50-2.35(m,8h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.98,194.84,172.62,166.26,151.05,124.61,124.45,117.05,113.50,90.54,53.31,35.81,35.74,27.89,22.57,7.68ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakoj-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝22.7min(主),31.3min(次).98％ee.ms(es⁺):m/z＝291.04[m+h]⁺

實(shí)施例20：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為7-甲基-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化劑中與化合物(6)-a形成手性絡(luò)合物的銅鹽是碳酸氫銅，α,β-不飽和烯酮的物質(zhì)的量為0.04mmol，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率18％)。[α]²⁵d+11.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.49-7.46(m,2h),7.03(t,j＝7.5hz,1h),3.74(s,3h),2.63-2.57(m,1h),2.50-2.47(m,2h),2.42-2.34(m,6h),1.01(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.93,196.09,170.89,166.16,139.12,123.64,122.61,122.09,118.72,90.15,53.23,35.76,35.72,27.77,14.09,7.57ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakoj-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝15.8min(主),21.6min(次).99％ee.ms(es⁺):m/z＝290.97[m+h]⁺

實(shí)施例21：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為5-氟-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化劑中與化合物(6)-a形成手性絡(luò)合物的銅鹽是醋酸銅，所用的α,β-不飽和烯酮的物質(zhì)的量為1mmol，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率86％)。[α]²⁵d-5.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.42-7.38(m,1h),7.30(dd,j＝6.5,2.8hz,1h),7.16(dd,j＝9.0,3.6hz,1h),3.76(s,3h),2.61-2.55(m,1h),2.51-2.48(m,2h),2.41-2.32(m,3h),1.01(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.75,195.08(d,j＝3.0hz),168.20,165.72,158.13(d,j＝243.8hz),125.42(d,j＝26.0hz),119.94(d,j＝8.1hz),114.68(d,j＝7.9hz),109.96(d,j＝24.0hz),91.41,53.43,35.79,35.62,27.82,7.64ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝14.3min(次),16.8min(主).97％ee.ms(es⁺):m/z＝294.86[m+h]⁺

實(shí)施例22：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為5-氯-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，所用手性催化劑中與化合物(6)-a形成手性絡(luò)合物的銅鹽是高氯酸銅，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收87％)。[α]²⁵d-16.4°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.61-7.59(m,2h),7.15(dd,j＝8.3,0.9hz,1h),3.75(s,3h),2.59-2.55(m,1h),2.50-2.47(m,2h),2.41-2.33(m,3h),1.01(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.68,194.37,170.33,165.57,138.52,128.40,124.28,120.57,114.83,91.20,53.46,35.79,35.58,27.74,7.64ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝15.0min(次),16.9min(主).97％ee.ms(es⁺):m/z＝310.92[m+h]⁺

實(shí)施例23：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為5-溴-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率86％)。[α]²⁵d+7.2°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.78(d,j＝2.0hz,1h),7.74(dd,j＝8.8,2.1hz,1h),7.11(d,j＝8.8hz,1h),3.76(s,3h),2.61-2.55(m,1h),2.50-2.47(m,2h),2,41-2.32(m,3h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.66,194.16,170.73,165.53,141.20,127.44,121.13,115.39,115.25,91.05,53.47,35.80,35.58,27.72,7.65ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝16.0min(次),18.0min(主).97％ee.ms(es⁺):m/z＝356.85[m+h]⁺

實(shí)施例24：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為5-碘-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率82％)。[α]²⁵d-10.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.98(d,j＝1.8hz,1h),7.90(dd,j＝8.7,1.9hz,1h),7.01(d,j＝8.7hz,1h),3.76(s,3h),2.60-2.55(m,1h),2.50-2.47(m,2h),2.41-2.34(m,3h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.70,193.89,171.40,165.55,146.77,133.67,121.81,115.72,90.74,84.98,53.50,35.83,35.60,27.72,7.68ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝18.0min(次),19.3min(主).98％ee.ms(es⁺):m/z＝402.85[m+h]⁺

實(shí)施例25：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為6-碘-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率85％)。[α]²⁵d-7.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.64(d,j＝0.5hz,1h),7.50(dd,j＝8.1,1.0hz,1h),7.36(d,j＝8.1hz,1h),3.75(s,3h),2.60-2.54(m,1h),2.49-2.46(m,2h),2.41-2.31(m,3h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.67,194.57,171.61,165.50,132.46,125.55,123.10,118.92,106.60,90.64,53.44,35.79,35.57,27.62,7.65ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝15.5min(主),>99％ee.ms(es⁺):m/z＝402.90[m+h]⁺

實(shí)施例26：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為5-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率85％)。[α]²⁵d-39.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.29(dd,j＝9.0,2.8hz,1h),7.11(d,j＝9.0hz,1h),7.03(d,j＝2.8hz,1h),3.79(s,3h),3.75(s,3h),2.61-2.55(m,1h),2.49-2.46(m,2h),2.40-2.32(m,3h),1.01(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ208.95,195.75,167.48,166.19,155.55,128.74,119.36,114.36,104.55,91.02,55.88,53.34,35.80,35.73,27.95,7.66ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝5:95,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝28.8min(主),36.2min(次).98％ee.ms(es⁺):m/z＝306.98[m+h]⁺

實(shí)施例27：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為6-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率85％)。[α]²⁵d-80.0°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.54(d,j＝8.6hz,1h),6.68(dd,j＝8.7,2.0hz,1h),6.59(d,j＝2.0hz,1h),3.88(s,3h),3.75(s,3h),2.59-2.53(m,1h),2.47-2.44(m,2h),2.41-2.32(m,3h),1.00(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ209.00,192.98,174.64,168.83,166.32,126.00,112.61,112.31,96.20,91.14,55.96,53.28,35.78,35.72,27.87,7.65ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝23.3min(主),28.8min(次).98％ee.ms(es⁺):m/z＝307.05[m+h]⁺

實(shí)施例28：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為7-甲氧基-3-氧代-2,3-二氫苯并呋喃-2-羧酸甲酯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率83％)。[α]²⁵d-97.5°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.23(d,j＝7.7hz,1h),7.16(d,j＝7.1hz,1h),7.07(t,j＝7.8hz,1h),3.96(s,3h),3.73(s,3h),2.61-2.57(m,1h),2.53-2.49(m,2h),2.41-2.35(m,3h),1.00(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.88,195.68,165.82,162.18,146.48,123.36,120.57,119.19,115.83,90.64,56.17,53.33,35.76,35.66,27.72,7.59ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝20.2min(主),38.6min(次).99％ee.ms(es⁺):m/z＝306.99[m+h]⁺

實(shí)施例29：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為3-氧代-2,3-二氫萘并[2,1-b]-2-羧酸甲酯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率88％)。[α]²⁵d18.1°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝8.70(d,j＝8.2hz,1h),8.14(d,j＝9.0hz,1h),7.87(d,j＝8.1hz,1h),7.69(t,j＝7.6hz,1h),7.51(t,j＝7.5hz,1h),7.34(d,j＝9.0hz,1h),3.78(s,3h),2.72-2.67(m,1h),2.55-2.45(m,3h),2.41-2.37(m,2h),1.02(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.88,194.80,174.97,166.03,140.70,130.13,129.50,129.04,128.60,125.76,123.05,113.51,111.63,91.04,53.32,35.76,35.70,27.91,7.62ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakad-h,2-propanol:hexane＝20:80,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝13.6min(主),18.9min(次).98％ee.ms(es⁺):m/z＝326.98[m+h]⁺

實(shí)施例30：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用酮酸酯為3-氧代-2,3-二氫萘并[2,3-b]呋喃-2-羧酸甲酯，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率82％)。[α]²⁵d170.0(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝8.32(s,1h),7.95(d,j＝8.3hz,1h),7.83(d,j＝8.4hz,1h),7.61(t,j＝7.3hz,1h),7.50(s,1h),7.44(t,j＝7.4hz,1h),3.78(s,3h),2.70-2.64(m,1h),2.56-2.52(m,2h),2.48-2.38(m,3h),1.04(t,j＝7.3hz,3h)ppm.¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ＝208.96,196.09,166.50,164.71,139.62,130.76,130.06,129.43,127.46,125.98,125.07,119.92,107.76,90.25,53.40,35.84,35.74,27.94,7.69ppm；通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakoj-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝45.3min(主),52.8min(次).99％ee.ms(es⁺):m/z＝326.94[m+h]⁺

實(shí)施例31：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用α,β-不飽和烯酮為1-己烯酮，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率73％)。[α]²⁵d+56.8°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.69-7.66(m,2h),7.20(d,j＝8.7hz,1h),7.15(t,j＝7.5hz,1h),3.77(s,3h),2.63-2.57(m,1h),2.51-2.48(m,2h),2.40-2.34(m,3h),1.61-1.54(m,2h),0.89(t,j＝7.4hz,3h)ppm.¹³cnmr(126mhz,chloroform-d)δ208.48,195.59,172.09,166.11,138.69,125.07,122.86,119.46,113.55,90.32,53.40,44.66,36.15,27.87,17.17,13.66ppm.通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝11.2min(次),12.1min(主).99％ee.ms(es⁺):m/z＝290.93[m+h]⁺

實(shí)施例32：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用α,β-不飽和烯酮為1-辛烯酮，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率76％)。[α]²⁵d+58.4°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.69-7.66(m,2h),7.20(d,j＝8.8hz,1h),7.16-7.13(m,1h),3.76(s,3h),2.62-2.58(m,1h),2.50-2.48(m,2h),2.39-2.33(m,3h),1.56-1.50(m,2h),1.32-1.19(m,4h),0.87(t,j＝7.1hz,3h)ppm.¹³cnmr(126mhz,chloroform-d)δ208.60,172.08,166.09,138.68,125.05,122.84,119.45,113.53,90.31,53.38,42.73,36.11,31.30,27.87,23.38,22.36,13.84ppm.通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝10.6min(次),12.0min(主).99％ee.ms(es⁺):m/z＝318.97[m+h]⁺

實(shí)施例33：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用α,β-不飽和烯酮為1-苯基-2-丙烯基-1-酮，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率89％)。[α]²⁵d+7.3°(c＝0.1,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.90(d,j＝7.5hz,2h),7.72-7.66(m,2h),7.55(t,j＝7.4hz,1h),7.44(t,j＝7.6hz,2h),7.20(d,j＝8.4hz,1h),7.16(t,j＝7.4hz,1h),3.79(s,3h),3.11(t,j＝7.8hz,2h),2.83-2.77(m,1h),2.55-2.49(m,1h)ppm.¹³cnmr(126mhz,chloroform-d)δ197.89,195.58,172.10,166.12,138.70,136.44,133.16,128.56,127.97,125.08,122.86,119.38,113.57,90.39,53.43,32.32,28.43ppm.通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakad-h,2-propanol:hexane＝5:95,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝30.6min(主),32.2min(次).93％ee.ms(es⁺):m/z＝325.05[m+h]⁺

實(shí)施例34：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用α,β-不飽和烯酮為3-戊烯-2-酮，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到白色固體產(chǎn)物(收率90％)。[α]²⁵d+26.3°(c＝0.19,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.72-7.66(m,2h),7.27(d,j＝8.5hz,1h),7.16(t,j＝7.0hz,1h),3.79(s,3h),3.30-3.24(m,1h),2.30(t,j＝5.0hz,2h),2.08(s,3h),1.11(d,j＝6.8hz,3h).¹³cnmr(125mhz,chloroform-d)δ205.65,195.16,172.31,165.61,138.73,124.71,122.73,120.03,113.43,94.11,53.33,43.61,34.21,30.07,14.62ppm.通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝9.7min(主),12.5min(次).99％ee.94:6dr.ms(es⁺):m/z＝277.03[m+h]⁺

實(shí)施例35：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用α,β-不飽和烯酮為2-辛-4-酮，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率95％)。[α]²⁵d-66.7°(c＝0.12,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ7.69-7.64(m,2h),7.25(d,j＝8.4hz,1h),7.14(t,j＝7.3hz,1h),3.77(s,3h),3.29-3.21(m,1h),2.32-2.24(m,4h),1.50-1.44(m,2h),1.26-1.22(m,2h),1.08(d,j＝6.8hz,3h),0.85(t,j＝7.3hz,3h).¹³cnmr(126mhz,chloroform-d)δ208.09,195.23,172.36,165.71,138.73,124.74,122.75,120.12,113.47,94.24,53.33,42.71,34.29,25.66,22.16,14.68,13.72ppm.通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝2:98,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝17.6min(主),25.0min(次).>99％ee,92:8dr.ms(es⁺):m/z＝341.13[m+na]⁺

實(shí)施例36：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用α,β-不飽和烯酮為環(huán)戊烯酮，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率90％)。[α]²⁵d+9.1°(c＝0.22,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.68-7.64(m,2h),7.24-7.21(m,1h),7.14(t,j＝7.3,1h),3.78(s,3h),3.41-3.33(m,1h),2.53-1.70(m,6h)ppm.¹³cnmr(126mhz,chloroform-d)δ＝215.79,194.50,172.38,165.34,138.91,124.95,123.06,119.40,113.30,91.77,53.37,40.54,37.51,37.46,24.03ppm.通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakod-h,2-propanol:hexane＝5:95,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝32.8min,35.2min(主),42.9min,49.4min,>99％ee,77:23dr.ms(es⁺):m/z＝297.07[m+na]⁺

實(shí)施例37：

與實(shí)施例1不同之處在于：所用α,β-不飽和烯酮為環(huán)己烯酮，其他反應(yīng)條件及步驟與反應(yīng)實(shí)施例1相同，得到黃色液體產(chǎn)物(收率93％)。[α]²⁵d+25.8°(c＝0.31,ch2cl2).¹hnmr(500mhz,chloroform-d)δ＝7.67-7.61(m,2h),7.28-7.21(m,1h),7.11(t,j＝7.3,1h),3.76(s,3h),3.04-2.96(m,1h),2.45-1.55(m,8h)ppm.¹³cnmr(126mhz,chloroform-d)δ＝208.36,194.19,172.25,165.14,138.76,124.67,122.91,119.55,113.25,93.20,53.33,42.60,40.51,40.30,25.48,23.90ppm.通過(guò)手性hplc分析，具體分析條件為daicelchiralpakas-h,2-propanol:hexane＝10:90,flowrate1.0ml/min,254nm；tr＝45.5min(次),52.9min,57.7min(主),72.8min.>99％ee,80:20dr.ms(es⁺):m/z＝311.07[m+na]⁺。