1.一種合成羅拉吡坦中間體的方法,包括以下步驟:
(1)制備式VIII的鹽化合物:
(2)將步驟(1)中的式VIII的鹽化合物重結(jié)晶得到式Ia的鹽化合物:
其特征在于,所述步驟(2)中VIII的鹽化合物的重結(jié)晶方法為:
S1、將式VIII的鹽化合物懸浮于EtOH-異丙醇-水-HCl儲(chǔ)備溶液中并加熱回流至78-79℃,直至得到澄清溶液;
S2、將步驟S1中的澄清溶液緩慢冷卻至72-73℃;
S3、當(dāng)步驟S2中的澄清溶液開始變渾濁后,任選用懸浮于EtOH-異丙醇-水-HCl儲(chǔ)備溶液的微粉化式Ia的鹽化合物接種,并攪拌養(yǎng)晶30min;
S4、將S3所述攪拌養(yǎng)晶30min后的體系繼續(xù)降溫至0℃,然后真空抽濾,并用儲(chǔ)備溶液洗滌;
S5、將步驟S4中所得的抽濾洗滌后的產(chǎn)物在40℃溫度在真空下干燥至少18小時(shí),到白色固體,所述白色固體為最終產(chǎn)物式Ia的鹽化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種合成羅拉吡坦中間體的方法,其特征在于,包括VIII的鹽化合物的制備方法,所述VIII的鹽化合物的制備包括以下步驟:
(3)制備式為VII的鹽化合物:
其中式的“鹽3”表示至少一個(gè)質(zhì)子結(jié)合到式VII化合物中的堿官能團(tuán),并與配位陰離子部分締合;
(4)以步驟(3)中的式VII的化合物制備式VIII的鹽化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種合成羅拉吡坦中間體的方法,其特征在于,包括VII的鹽化合物的制備方法,所述VII的鹽化合物的制備方法包括以下步驟:
a、使式VIa的鹽化合物,
在閉環(huán)易位催化劑存在下,并任選在加酸存在下環(huán)化,從而生成式VIIb的化合物,
b、使得步驟a中的式VIIb的化合物鹽化為VII的鹽化合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的一種合成羅拉吡坦中間體的方法,其特征在于,還包括式VIa的鹽化合物的合成方法,所述方法包括以下步驟:
A、合成式為V的化合物,包括以下小步驟:
c、合成式III的吡唑烷-5-酮,
d、合成式IV的游離堿化合物,
e、將步驟c中的式III的化合物溶液加入到步驟d中的式IV的化合物溶液中得到混合溶液,將所得混合物加熱回流分水,反應(yīng)完全后生成式V的化合物,
B、還原步驟A中的式V化合物并使其成鹽轉(zhuǎn)化成式VIa的鹽化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種合成羅拉吡坦中間體的方法,其特征在于,所述步驟A中合成式為V的化合物中小步驟e中在加熱回流分水時(shí),待分水效果不明顯時(shí),向反應(yīng)體系加一定量的分子篩。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種合成羅拉吡坦中間體的方法,其特征在于,所述步驟B中成鹽轉(zhuǎn)換時(shí),選擇成鹽試劑為:樟腦磺酸。